Markschilddrüsenkrebs - Medullary thyroid cancer

Markschilddrüsenkrebs
Andere Namen MTC
Medulläres Schilddrüsenkarzinom - hoch mag.jpg
Mikroskopische Aufnahme eines medullären Schilddrüsenkarzinoms mit Amyloidablagerung (links im Bild). Nahezu normale Schilddrüsenfollikel sind ebenfalls zu sehen (rechts im Bild). H & E-Fleck .
Spezialität HNO-Chirurgie

Medullärer Schilddrüsenkrebs ist eine Form des Schilddrüsenkarzinoms, die aus den parafollikulären Zellen (C-Zellen) stammt, die das Hormon Calcitonin produzieren . Marktumoren sind die dritthäufigste aller Schilddrüsenkrebserkrankungen und machen zusammen etwa 3% aller Fälle von Schilddrüsenkrebs aus. MTC wurde erstmals 1959 charakterisiert.

Ungefähr 25% der Fälle von medullärem Schilddrüsenkrebs sind genetischer Natur und werden durch eine Mutation im RET-Protoonkogen verursacht . Wenn MTC von selbst auftritt, wird es als sporadischer medullärer Schilddrüsenkrebs (SMTC) bezeichnet. Medullärer Schilddrüsenkrebs tritt bei Menschen mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2A und 2B auf . Wenn medullärer Schilddrüsenkrebs ohne andere endokrine Tumoren auftritt, wird er als familiärer medullärer Schilddrüsenkrebs (FMTC) bezeichnet.

Anzeichen und Symptome

Das hauptsächliche klinische Symptom eines metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms ist Durchfall ; gelegentlich hat ein Patient Spülungsepisoden . Beide treten insbesondere mit Lebermetastasen und entweder Symptom kann die erste Manifestation der Krankheit sein. Die Spülung, die beim medullären Schilddrüsenkarzinom auftritt, ist von der mit dem Karzinoid- Syndrom verbundenen nicht zu unterscheiden. Bei MTC werden Spülung, Durchfall und Juckreiz (Juckreiz) alle durch erhöhte Spiegel an Calcitonin- Genprodukten (Calcitonin oder Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid ) verursacht. Im Vergleich dazu wird das beim Karzinoid-Syndrom beobachtete Erröten und Durchfall durch erhöhte Spiegel an zirkulierendem Serotonin verursacht.

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom kann auch einen Schilddrüsenknoten und vergrößerte zervikale Lymphknoten produzieren.

Zu den Ausbreitungsstellen des medullären Schilddrüsenkarzinoms gehören lokale Lymphknoten im Nacken, Lymphknoten im zentralen Teil der Brust ( Mediastinum ), Leber, Lunge und Knochen. Eine Ausbreitung auf andere Stellen wie Haut oder Gehirn tritt auf, ist jedoch ungewöhnlich.

Genetik

Mutationen (DNA-Veränderungen) im RET-Protoonkogen auf Chromosom 10 führen zur Expression eines mutierten Rezeptor-Tyrosinkinase- Proteins, das als RET (REarranged während der Transfektion) bezeichnet wird. RET ist an der Regulation des Zellwachstums und der Zellentwicklung beteiligt und seine Keimbahnmutation ist für fast alle Fälle von erblichem oder familiärem medullärem Schilddrüsenkarzinom verantwortlich. Seine Keimbahnmutation kann auch für die Entwicklung von Hyperparathyreoidismus und Phäochromozytom verantwortlich sein . Hereditärer medullärer Schilddrüsenkrebs wird als autosomal dominantes Merkmal vererbt, was bedeutet, dass jedes Kind eines betroffenen Elternteils eine 50% ige Wahrscheinlichkeit hat, das mutierte RET-Protoonkogen vom betroffenen Elternteil zu erben. Die DNA-Analyse ermöglicht es, Kinder zu identifizieren, die das mutierte Gen tragen. Die chirurgische Entfernung der Schilddrüse bei Kindern, die das mutierte Gen tragen, ist kurativ, wenn die gesamte Schilddrüse in einem frühen Alter entfernt wird, bevor sich der Tumor ausbreitet. Die Nebenschilddrüsentumoren und Phäochromozytome werden entfernt, wenn sie klinische Symptome verursachen. Das hereditäre medulläre Schilddrüsenkarzinom oder die multiple endokrine Neoplasie ( MEN2 ) machen etwa 25% aller medullären Schilddrüsenkarzinome aus.

75 Prozent des medullären Schilddrüsenkarzinoms treten bei Personen ohne identifizierbare Familienanamnese auf und werden mit dem Begriff "sporadisch" bezeichnet. Personen, die ein sporadisches medulläres Schilddrüsenkarzinom entwickeln, sind zum Zeitpunkt der Erstvorstellung tendenziell älter und haben eine umfassendere Erkrankung als Personen mit Familienanamnese (das Screening wird wahrscheinlich in erblicher Form in einem frühen Alter eingeleitet). Ungefähr 25-60% der sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinome weisen eine somatische Mutation (eine, die innerhalb einer einzelnen "parafollikulären" Zelle auftritt) des RET-Protoonkogens auf. Es wird angenommen, dass diese Mutation das auslösende Ereignis ist, obwohl es andere, noch nicht identifizierte Ursachen geben könnte.

Marker

Während die erhöhte Serumkonzentration von Calcitonin nicht schädlich ist, ist es als Marker nützlich, der im Blut getestet werden kann .

Ein zweiter Marker, das karzinoembryonale Antigen (CEA), das ebenfalls vom medullären Schilddrüsenkarzinom produziert wird, wird ins Blut freigesetzt und ist als Serum- oder Bluttumor-Marker nützlich . Im Allgemeinen ist die Messung von Serum-CEA weniger empfindlich als Serum-Calcitonin zum Nachweis des Vorhandenseins eines Tumors, weist jedoch eine geringere Variabilität von Minute zu Minute auf und ist daher als Indikator für die Tumormasse nützlich.

Diagnose

Medulläres Schilddrüsenkarzinom im Ultraschall mit typischen kleinen Verkalkungen (Pfeile)

Die Diagnose wird hauptsächlich durch Feinnadelaspiration der Schilddrüsenläsion gestellt, um sie von anderen Arten von Schilddrüsenläsionen zu unterscheiden. Die mikroskopische Untersuchung zeigt ein Amyloid-Stroma mit Hyperplasie parafollikulärer Zellen.

Behandlung

Chirurgie und Strahlentherapie waren die Hauptbehandlungen für medulläres Schilddrüsenkarzinom. Ein Plasmaspiegel von Metanephrinen sollte vor der chirurgischen Thyreoidektomie überprüft werden, um das Vorhandensein eines Phäochromozytoms festzustellen, da 25% der Personen mit medullärem Schilddrüsenkrebs die vom MEN2A- Syndrom geerbte Form haben . Ein nicht diagnostiziertes Phäochromozytom führt zu einem sehr hohen intraoperativen Risiko einer hypertensiven Krise und möglicherweise zum Tod.

Operation

Eine Operation für MTC, bei der die zentralen Lymphknoten und die Schilddrüse entfernt wurden

Eine totale Thyreoidektomie mit bilateraler Nackendissektion ist der Goldstandard für die Behandlung von medullärem Schilddrüsenkrebs und das definitivste Mittel, um bei Patienten ohne Fernmetastasen oder ausgedehnte Knotenbeteiligung eine Heilung zu erreichen. Zu den Risiken einer Operation zählen der Verlust der Stimmkontrolle, irreparable Nervenschäden, der Tod oder die Notwendigkeit einer zweiten Operation, um verbleibende erkrankte Lymphknoten zu entfernen, wenn die Sentinel-Knoten-Biopsie positiv auf die Ausbreitung von Krebs war. Eine umfassende Operation kann wirksam sein, wenn die Erkrankung frühzeitig erkannt wird, es besteht jedoch weiterhin ein Risiko für ein Wiederauftreten, insbesondere bei Patienten mit mehreren positiven Lymphknoten oder einer extrakapsulären Invasion. Etwa die Hälfte der Patienten hat zum Zeitpunkt der Diagnose eine Metastasierung der regionalen Lymphknoten.

Die Europäische Gesellschaft für endokrine Chirurgen hat Empfehlungen zur Behandlung dieser Erkrankung bei Genträgern veröffentlicht. Der Zeitpunkt der Operation hängt von der Art der vorhandenen Mutation ab. Für diejenigen in der Gruppe mit dem höchsten Risiko wird eine Operation im ersten Lebensjahr empfohlen. In Fällen mit geringerem Risiko kann sich die Operation bis zum Alter von zehn Jahren verzögern, wobei der genaue Zeitpunkt von der Mutation und anderen Faktoren abhängt.

Strahlung

Eine externe Strahlentherapie wird empfohlen, wenn das Risiko eines regionalen Wiederauftretens auch nach einer optimalen chirurgischen Behandlung hoch ist. In dieser Studie wurden Patienten, die mit externer Strahlung behandelt wurden, mit einer Kontrollgruppe verglichen. Die Krankheitskontrolle mit Strahlung war in der Gruppe, die Strahlung erhielt, weit überlegen. Die Autoren der Studie [14] schrieben: "Bei 40 Hochrisikopatienten (mikroskopische Resterkrankung, extraglanduläre Invasion oder Lymphknotenbeteiligung) betrug die lokale / regionale rezidivfreie Rate nach 10 Jahren mit postoperativer externer Strahlbestrahlung 86% (25) Patienten) und 52% für Patienten ohne postoperative externe Bestrahlung (p = 0,049). Um die lokale / regionale Tumorkontrolle zu optimieren, empfehlen wir daher weiterhin die externe Bestrahlung bei Patienten mit hohem Risiko für einen lokalen / regionalen Rückfall. "

Im Gegensatz zu anderen differenzierten Schilddrüsenkarzinomen spielt die Behandlung mit Radiojod bei Erkrankungen vom Typ Mark keine Rolle .

Proteinkinase-Inhibitoren

Klinische Studien mit Proteinkinase-Inhibitoren , die die anormalen Kinase-Proteine ​​blockieren, die an der Entwicklung und dem Wachstum von Markkrebszellen beteiligt sind, zeigten bei 10 bis 30% der Patienten eindeutige Hinweise auf ein Ansprechen. Bei der Mehrzahl der Responder war eine Verringerung der Tumormasse um weniger als 30% zu verzeichnen, die Reaktionen waren jedoch dauerhaft. Die Antworten waren über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren stabil. Die Hauptnebenwirkungen dieser Wirkstoffklasse sind Bluthochdruck, Übelkeit, Durchfall, einige kardiale elektrische Anomalien sowie thrombotische oder blutende Episoden.

Vandetanib , Handelsname Caprelsa, war das erste Medikament (April 2011), das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von (metastasiertem) medullärem Schilddrüsenkrebs im Spätstadium bei erwachsenen Patienten zugelassen wurde, die nicht für eine Operation in Frage kommen.

Cabozantinib , Handelsname Cometriq, erhielt von der US-amerikanischen FDA die Marktzulassung (November 2012) für diese Indikation. Cabozantinib, ein starker Inhibitor von RET, MET und VEGF, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Es wurde gezeigt, dass sich das Gesamtüberleben für die behandelte Kohorte gegenüber Placebo um 5 Monate verbessert, was statistisch nicht signifikant war. Cabozantinib war jedoch besonders wirksam bei Patienten mit der RET M918T-Mutation. Es verlängerte das Gesamtüberleben um ungefähr 2 Jahre und verdoppelte das Überleben gegenüber unbehandelten Patienten (4 Jahre gegenüber 2 Jahren). Die Behandlung mit Cabozantinib erforderte viele Dosisreduktionen, um Nebenwirkungen zu mildern. Es wurde vermutet, dass die Studiendosis von 140 mg übermäßig hoch war, insbesondere bei Patienten mit geringerer Körpermasse. Laufende Versuche sind geplant, um optimalere Dosierungsschemata zu ermitteln. In der Praxis wurde eine Aktivität bei Dosen von 1,2 mg / kg beobachtet.

Prognose

Je nach Quelle beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate für medullären Schilddrüsenkrebs 80%, 83% oder 86% und die 10-Jahres-Überlebensrate 75%.

Durch die Gesamt Cancer Staging in den Stadien I bis IV, die 5-Jahres - Überlebensrate beträgt 100% auf Stufe I, 98% in Stufe II, 81% in Stufe III und 28% in der Stufe IV. Die Prognose von MTC ist schlechter als die von follikulärem und papillärem Schilddrüsenkrebs, wenn er über die Schilddrüse hinaus metastasiert (sich ausbreitet).

Der prognostische Wert der Messung der Calcitonin- und karzinoembryonalen Antigen (CEA) -Konzentrationen im Blut wurde bei 65 MTC-Patienten untersucht, die nach der Operation abnormale Calcitoninspiegel aufwiesen (totale Thyreoidektomie und Lymphknotendissektion). Die Prognose korrelierte mit der Rate, mit der sich die postoperative Calcitoninkonzentration verdoppelt, die als Calcitonin-Verdopplungszeit (CDT) bezeichnet wird, und nicht mit dem prä- oder postoperativen absoluten Calcitoninspiegel:

  • CDT weniger als 6 Monate: 3 von 12 Patienten (25%) überlebten 5 Jahre. 1 von 12 Patienten (8%) überlebte 10 Jahre. Alle starben innerhalb von 6 Monaten bis 13,3 Jahren.
  • CDT zwischen 6 Monaten und 2 Jahren: 11 von 12 Patienten (92%) überlebten 5 Jahre. 3 von 8 Patienten (37%) überlebten 10 Jahre. 4 von 12 Patienten (25%) überlebten bis zum Ende der Studie.
  • CDT länger als 2 Jahre: 41 von 41 Patienten (100%) lebten am Ende der Studie. Dazu gehörten 1 Patient, dessen Calcitonin stabil war, und 11 Patienten, deren Calcitoninspiegel abnahmen.

Die Calcitonin- Verdopplungszeit war ein besserer Prädiktor für das MTC-Überleben als CEA , es wird jedoch empfohlen, beide Tests zu befolgen.

Verweise

Externe Links

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