Metabotroper Glutamatrezeptor - Metabotropic glutamate receptor

Fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen von Zellen, die mGluR1 exprimieren, markiert mit grün fluoreszierendem Protein
Glutaminsäure

Die metabotropen Glutamatrezeptoren oder mGluRs sind eine Art von Glutamatrezeptoren , die durch einen indirekten metabotropen Prozess aktiv sind. Sie sind Mitglieder der Gruppe C-Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren oder GPCRs. Wie alle Glutamatrezeptoren binden mGluRs an Glutamat , eine Aminosäure, die als erregender Neurotransmitter fungiert .

Funktion und Struktur

Die mGluRs erfüllen eine Vielzahl von Funktionen im zentralen und peripheren Nervensystem: Sie sind zum Beispiel am Lernen , Gedächtnis , Angst und Schmerzempfinden beteiligt . Sie finden sich in prä- und postsynaptischen Neuronen in Synapsen des Hippocampus , des Kleinhirns und der Großhirnrinde sowie in anderen Teilen des Gehirns und in peripheren Geweben.

Wie andere metabotrope Rezeptoren haben mGluRs sieben Transmembrandomänen , die die Zellmembran durchspannen. Im Gegensatz zu ionotropen Rezeptoren sind metabotrope Glutamatrezeptoren keine Ionenkanäle . Stattdessen aktivieren sie biochemische Kaskaden , die zur Modifikation anderer Proteine ​​wie Ionenkanäle führen . Dies kann zu Veränderungen der Erregbarkeit der Synapse führen , beispielsweise durch präsynaptische Hemmung der Neurotransmission oder Modulation und sogar Induktion postsynaptischer Reaktionen.

Für die durch Agonisten induzierte Signalübertragung ist eine dimere Organisation von mGluRs erforderlich .

Einstufung

Acht verschiedene Arten von mGluRs, bezeichnet mit mGluR 1 bis mGluR 8 ( GRM1 bis GRM8 ), werden in die Gruppen I, II und III unterteilt. Rezeptortypen werden nach Rezeptorstruktur und physiologischer Aktivität gruppiert. Die mGluRs werden weiter in Subtypen unterteilt, wie z. B. mGluR 7a und mGluR 7b .

Überblick

Übersicht über Glutamatrezeptoren
Familie Rezeptoren Gen Mechanismus Funktion Agonisten & Aktivatoren Antagonisten Synapse-Site
Gruppe I mGluR 1 GRM1 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ Glutamat vor allem Post synaptic
mGluR 5 GRM5 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ Glutamat
Gruppe II mGluR 2 GRM2 G i /G 0 hauptsächlich pre synaptischen
mGluR 3 GRM3 G i /G 0
Gruppe III mGluR 4 GRM4 G i /G 0 hauptsächlich pre synaptischen
mGluR 6 GRM6 G i /G 0
mGluR 7 GRM7 G i /G 0
mGluR 8 GRM8 G i /G 0

Gruppe I

Quisqualinsäure

Die mGluRs der Gruppe I, einschließlich mGluR 1 und mGluR 5 , am stärksten durch die exzitatorischen stimuliert Aminosäure analog L-Quisqualinsäure . Die Stimulation der Rezeptoren bewirkt, dass das assoziierte Enzym Phospholipase C Phosphoinositid- Phospholipide in der Plasmamembran der Zelle hydrolysiert . Dies führt zur Bildung von Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) und Diacylglycerin . Aufgrund seines hydrophilen Charakters kann IP3 zum endoplasmatischen Retikulum wandern , wo es durch Fixierung an seinem Rezeptor die Öffnung von Calciumkanälen induziert und auf diese Weise die zytosolischen Calciumkonzentrationen erhöht . Die lipophile Diacylglycerin bleibt in der Membran, die als ein Cofaktor für die Aktivierung von Protein C - Kinase .

Diese Rezeptoren sind auch mit Na +- und K + -Kanälen verbunden . Ihre Wirkung kann erregend sein, die Leitfähigkeit erhöhen und dazu führen, dass mehr Glutamat aus der präsynaptischen Zelle freigesetzt wird, aber sie erhöhen auch hemmende postsynaptische Potenziale oder IPSPs. Sie können auch die Glutamatfreisetzung hemmen und spannungsabhängige Calciumkanäle modulieren .

mGluRs der Gruppe I, aber keine anderen Gruppen, werden durch 3,5-Dihydroxyphenylglycin (DHPG) aktiviert , eine Tatsache, die für Experimentatoren nützlich ist, da sie es ihnen ermöglicht, sie zu isolieren und zu identifizieren.

Gruppe II und Gruppe III

Die Rezeptoren in Gruppe II, einschließlich mGluRs 2 und 3, und Gruppe III, einschließlich mGluRs 4, 6, 7 und 8 (mit einigen Ausnahmen) verhindern die Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat oder cAMP, indem sie ein G-Protein aktivieren , das das Enzym Adenylylcyclase , das aus ATP cAMP bildet . Diese Rezeptoren sind an der präsynaptischen Hemmung beteiligt und scheinen das postsynaptische Membranpotential selbst nicht zu beeinflussen. Rezeptoren der Gruppen II und III reduzieren die Aktivität postsynaptischer Potentiale, sowohl erregend als auch hemmend, im Kortex.

Die Chemikalien 2-(2,3-Dicarboxycyclopropyl) glycin (DCG-IV) und eglumegad aktivieren nur mGluRs der Gruppe II, während 2-Amino-4-phosphonobutyrat (L-AP4) nur mGluRs der Gruppe III aktiviert. Inzwischen wurden auch mehrere subtypselektive positive allosterische Modulatoren entwickelt, die nur den mGlu2-Subtyp aktivieren, wie beispielsweise Biphenylindanon A .

LY-341,495 und MGS-0039 sind Arzneimittel, die als selektiver Antagonist wirken, der beide metabotropen Glutamatrezeptoren der Gruppe II, mGluR 2 und mGluR 3 blockiert . RO4491533 wirkt als negativer allosterischer Modulator von mGluR 2 und mGluR 3 .

Lokalisierung

Verschiedene Arten von mGluRs sind in Zellen unterschiedlich verteilt. Eine Studie ergab beispielsweise, dass mGluRs der Gruppe I hauptsächlich auf postsynaptischen Teilen von Zellen lokalisiert sind, während die Gruppen II und III hauptsächlich auf präsynaptischen Elementen lokalisiert sind, obwohl sie sowohl auf prä- als auch auf postsynaptischen Membranen gefunden wurden.

Außerdem werden verschiedene mGluR-Subtypen überwiegend in verschiedenen Körperteilen gefunden. mGluR 4 befindet sich beispielsweise nur im Gehirn, an Stellen wie Thalamus , Hypothalamus und Nucleus caudatus . Es wird angenommen , dass alle mGluRs außer mGluR 6 im Hippocampus und im entorhinalen Kortex vorhanden sind .

Rollen

Es wird vermutet, dass mGluRs in einer Vielzahl von unterschiedlichen Funktionen eine Rolle spielen.

Modulation anderer Rezeptoren

Es ist bekannt, dass metabotrope Glutamatrezeptoren als Modulatoren anderer Rezeptoren wirken (deren Aktivität beeinflussen). Zum Beispiel ist bekannt, dass mGluRs der Gruppe I die Aktivität von N- Methyl- D- Aspartat-Rezeptoren (NMDARs) erhöhen, einer Art von Ionenkanal-verknüpften Rezeptoren, die in einem neurotoxischen Prozess namens Exzitotoxizität von zentraler Bedeutung sind . Proteine, die als PDZ-Proteine ​​bezeichnet werden, verankern mGluRs häufig nahe genug an NMDARs, um ihre Aktivität zu modulieren.

Es wurde vorgeschlagen, dass mGluRs als Regulatoren der Anfälligkeit von Neuronen gegenüber Exzitotoxizität (ein tödlicher neurochemischer Prozess mit einer Überaktivierung des Glutamatrezeptors) durch ihre Modulation von NMDARs, dem Rezeptor, der am meisten an diesem Prozess beteiligt ist, wirken können. Es wurde festgestellt, dass übermäßige Mengen an N- Methyl- D- Aspartat (NMDA), dem selektiven spezifischen Agonisten von NMDARs, in Gegenwart von Gruppe-I-mGluR-Agonisten mehr Schaden an Neuronen verursachen. Andererseits reduzieren Agonisten der Gruppe II und III mGluRs die NMDAR-Aktivität.

mGluRs der Gruppe II und III neigen dazu, Neuronen vor Exzitotoxizität zu schützen, möglicherweise durch Verringerung der Aktivität von NMDARs.

Es wird auch angenommen, dass metabotrope Glutamatrezeptoren die dopaminerge und adrenerge Neurotransmission beeinflussen.

Rolle in der Plastizität

Wie andere Glutamatrezeptoren wurde gezeigt, dass mGluRs an der synaptischen Plastizität sowie an der Neurotoxizität und Neuroprotektion beteiligt sind.

Sie sind an der Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression beteiligt und werden als Reaktion auf die Agonistenbindung aus der synaptischen Membran entfernt .

Rollen bei Krankheiten

Da metabotrope Glutamatrezeptoren an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt sind, können Anomalien in ihrer Expression zur Krankheit beitragen. Zum Beispiel haben Studien mit mutierten Mäusen nahegelegt, dass Mutationen in der Expression von mGluR 1 an der Entwicklung bestimmter Krebsarten beteiligt sein können. Darüber hinaus kann die Manipulation von mGluRs bei der Behandlung einiger Zustände nützlich sein. Klinische Studien legten beispielsweise nahe, dass ein mGlu 2 / 3- Agonist, LY354740, bei der Behandlung einer generalisierten Angststörung wirksam ist . Einige Forscher haben auch vorgeschlagen, dass die Aktivierung von mGluR 4 zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden könnte . In jüngster Zeit wurden mGluRs der Gruppe I mit der Pathogenese von Fragile X , einer Form von Autismus , in Verbindung gebracht, und eine Reihe von Studien testet derzeit das therapeutische Potenzial von Medikamenten, die diese Rezeptoren modifizieren. Es gibt auch zunehmend Hinweise darauf, dass metabotrope Glutamatrezeptoragonisten der Gruppe II eine Rolle bei der Behandlung von Schizophrenie spielen könnten. Schizophrenie ist mit Defiziten in kortikalen inhibitorischen Interneuronen verbunden, die GABA freisetzen, und synaptischen Anomalien, die mit Defiziten in der NMDA-Rezeptorfunktion verbunden sind. Diese Hemmungsdefizite können die kortikale Funktion durch kortikale Enthemmung und Asynchronität beeinträchtigen. Das Medikament LY354740 (auch bekannt als Eglumegad , ein mGlu 2 / 3- Agonist ) schwächte physiologische und kognitive Anomalien in Tier- und Humanstudien zu NMDA-Rezeptor-Antagonisten und serotonergen Halluzinogen-Wirkungen ab, was den anschließenden klinischen Nachweis der Wirksamkeit eines mGluR 2/ 3- Agonisten bei der Behandlung von Schizophrenie. Es wurde gezeigt, dass das gleiche Medikament in die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse eingreift , wobei die chronische orale Verabreichung dieses Medikaments zu deutlich reduzierten Cortisol- Ausgangswerten bei Haubenmakaken ( Macaca radiata ) führt; Die akute Infusion von LY354740 führte bei diesen Tieren zu einer deutlichen Abnahme der durch Yohimbin induzierten Stressreaktion . LY354740 wird auch gezeigt, auf die wirken metabotropen Glutamatrezeptor 3 (GRM3) der humanen adrenokortikale Zellen , Herunterregulieren Aldosteron - Synthase , CYP11B1 , und die Produktion von adrenalen Steroide (zB Aldosteron und Cortisol ).

Geschichte

Der erste Nachweis, dass Glutamat die Bildung von Molekülen eines wichtigen Second-Messenger-Systems induzieren kann, erfolgte 1985, als gezeigt wurde, dass es die Bildung von Inositolphosphaten stimulieren kann . Dieser Befund ermöglichte 1987 eine Erklärung für oszillierende ionische Glutamat-Reaktionen und einen weiteren Beweis für die Existenz metabotroper Glutamat-Rezeptoren. 1991 wurde der erste metabotrope Glutamatrezeptor der Familie der sieben Transmembrandomänen kloniert. Neuere Berichte über ionotrope Glutamatrezeptoren, die in der Lage sind, an metabotrope Transduktionssysteme zu koppeln, legen nahe, dass metabotrope Reaktionen von Glutamat möglicherweise nicht auf sieben metabotrope Glutamatrezeptoren der Transmembrandomäne beschränkt sind.

Verweise

Weiterlesen

Externe Links