Antimineralkortikoid - Antimineralocorticoid

Antimineralkortikoid
Wirkstoffklasse
Spironolacton.svg
Spironolacton , das am häufigsten verwendete Antimineralocorticoide.
Klassenkennungen
Synonyme Aldosteron-Antagonist; Mineralocorticoid-Antagonist
Verwenden Diuretikum ; Chronische Herzinsuffizienz ; Bluthochdruck ; Hyperaldosteronismus ; Conn-Syndrom
Biologisches Ziel Mineralocorticoid-Rezeptor
Chemische Klasse Steroidal ; Nichtsteroidal
In Wikidata

Ein antimineralcorticoiden , auch als bekannt Mineralocorticoid - Rezeptor - Antagonisten ( MCRA ) oder Aldosteron - Antagonist , ein Diuretikum Medikament der antagonisiert die Wirkung von Aldosteron an Mineralocorticoid - Rezeptoren . Diese Arzneimittelgruppe wird häufig als Zusatztherapie in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt . Spironolacton , das erste Mitglied der Klasse, wird auch bei der Behandlung von Hyperaldosteronismus (einschließlich Conn-Syndrom ) und weiblichem Hirsutismus (aufgrund zusätzlicher antiandrogener Wirkungen) eingesetzt. Die meisten Antimineralocorticoide, einschließlich Spironolacton, sind steroidale Spirolactone . Finerenon ist ein nichtsteroidales Antimineralokortikoid.

Medizinische Anwendungen

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sind Diuretika , die hauptsächlich auf die Nieren wirken . Sie vermindern Natrium Reabsorption was zu erhöhten Wasserausscheidung durch die Nieren . Durch die Regulierung der Wasserausscheidung senken Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten den Blutdruck und reduzieren die Flüssigkeit um das Herz herum, was bei einigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen sehr vorteilhaft sein kann . Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten wurden bei vielen klinischen Erkrankungen des kardiovaskulären Systems eingesetzt . Es hat sich bei Krankheiten wie primärem Aldosteronismus , primärer und resistenter Hypertonie , Herzinsuffizienz und chronischen Nierenerkrankungen als vorteilhaft erwiesen . Sie werden oft zusammen mit anderen Medikamenten wie ACE-Hemmern oder Betablockern verwendet .

Nebenwirkungen

Erhöhtes Wasserlassen ist eine häufig berichtete Nebenwirkung, insbesondere in der Anfangsphase nach Behandlungsbeginn, die meistens vorübergehend ist und bei anhaltender Behandlung tendenziell abnimmt. Häufige Nebenwirkungen von Antimineralokortikoiden sind Übelkeit und Erbrechen, Magenkrämpfe und Durchfall. Eine klinisch signifikante Hyperkaliämie ist möglich und erfordert eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums. Die Pathophysiologie der Hyperkaliämie besteht darin, dass antimineralokortikoide Medikamente die Ausscheidung von Kalium (K) reduzieren .

Wirkmechanismus

Antimineralocorticoid-Wirkmechanismus

Aldosteron ist ein Mineralocorticoid, das in den Nebennieren synthetisiert wird . Wenn Aldosteron von den Nebennieren sezerniert wird , bindet es an den Mineralocorticoid-Rezeptor in der Nierentubuluszelle und bildet einen Komplex. Dieser Komplex verbessert die Transkription spezifischer DNA- Segmente im Zellkern , was zur Bildung von zwei Proteintransportern führt , der Na+/K+ ATPase- Pumpe an der basolateralen Membran und dem Na+-Kanal namens ENaC, der sich an der apikalen Membran der Nierentubuluszelle befindet . Diese Proteintransporter erhöhen die Natriumrückresorption und die Kaliumausscheidung im distalen Tubulus und im Sammelrohr der Niere . Dies hilft dem Körper, den normalen Volumenstatus und das Elektrolytgleichgewicht aufrechtzuerhalten und den Blutdruck zu erhöhen .

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten verringern die Aldosteron- Wirkung, indem sie an den Mineralocorticoid-Rezeptor binden, der Aldosteron hemmt . Dies führt zu einem höheren Kaliumspiegel im Serum und einer erhöhten Natriumausscheidung, was zu einer verminderten Körperflüssigkeit und einem niedrigeren Blutdruck führt .

Liste der Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten

Antimineralkortikoid Struktur Formel Verwenden Markenname
Spironolacton C 24 H 32 O 4 S Herzinsuffizienz, Hypertonie, nephrotisches Syndrom, Aszites, antiandrogen Aldacton, Spirix, Spiron
Eplerenon C 24 H 30 O 6 Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, zentrale seröse Retinopathie Inspra
Canrenon C 22 H 28 O 3 Harntreibend Contaren, Luvion, Phanurane, Spiroletan
Finerenon C 21 H 22 N 4 O 3 Kaliumsparendes Diuretikum.
Mexrenon C 24 H 32 O 5

Pharmakokinetik

Beim Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Spironolacton und Eplerenon wird deutlich, dass sich die beiden Medikamente unterscheiden. Spironolacton hat eine kürzere Halbwertszeit (t1/2 = 1,3-1,4 Stunden) als Eplerenon (t1/2 = 4-6 Stunden). Eplerenon geht durch schnellen Metabolismus durch die Leber zu inaktiven Metaboliten (t1 / 2 = 4-6 Stunden). Allerdings Spironolacton auf drei aktive metabolisiert Metaboliten , die geben ihm verlängert Aktivität (13,8 - 16 5 Stunden). Spironolacton hat eine lange Halbwertszeit und wird ausgeschieden 47-51% über die Nieren . Patienten mit chronischer Nierenerkrankung müssen daher bei der Einnahme des Arzneimittels engmaschig überwacht werden. Spironolacton wird auch über den Stuhl ausgeschieden (35-41%). Die Ausscheidung von Eplerenon erfolgt zu 67 % über die Nieren und zu 32 % über den Stuhl. Die Information über die Ausscheidung spielt eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der geeigneten Dosis für Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen. Es ist sehr wichtig, die Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung anzupassen, da das Arzneimittel sich im Körper anreichern und eine hohe Kaliumkonzentration im Blut verursachen kann, wenn es ihnen nicht gelingt, das Arzneimittel über die Nieren auszuscheiden.

Struktur-Wirkungs-Beziehung

Spironolacton und Eplerenon blockieren kompetitiv die Bindung von Aldosteron an den Mineralocorticoid-Rezeptor und verhindern die Rückresorption von Natrium- und Chloridionen. Die Aktivität von Mineralocorticoid-Antagonisten hängt von der Anwesenheit eines y-Lacton-Rings an der C-17-Position ab. Die C-7-Position ist auch für die Aktivität wichtig, da Substituenten dort die Wechselwirkung von C-7-unsubstituierten Agonisten wie Aldosteron sterisch behindern .

Antimineralocorticoide und hervorgehobene Gruppen, die für die Aktivität wichtig sind. Der y-Lactonring in Rot und der C-7-Substituent in Pink.

Eplerenon ist ein neueres Medikament, das als Spironolacton- Analogon mit reduzierten Nebenwirkungen entwickelt wurde. Zusätzlich zu dem y-Lactonring und den Substituenten an C-7, Eplerenon hat einen 9α, 11α- Epoxygruppe . Es wird angenommen, dass diese Gruppe der Grund dafür ist, dass Eplerenon eine 20-40-fach geringere Affinität für den Mineralocorticoid-Rezeptor hat als Spironolacton .

Trotz der nicht-steroidalen Natur von Finerenon, die ein anderes Lipophilie- und Polaritätsprofil für diese Verbindung ergibt , ist die Affinität von Finerenon gegenüber Mineralocorticoid-Rezeptoren gleich der von Spironolacton und 500-mal höher als die von Eplerenon , was darauf hindeutet, dass die steroidale Kernkomponente der meisten Antimineralocorticoide nicht essentiell für die Mineralocorticoid-Rezeptor-Affinität.

Geschichte

Das Hauptziel der Identifizierung der ersten Aldosteron-Antagonisten, die in den 1950er Jahren stattfand, war die Identifizierung von Inhibitoren der Aldosteron- Aktivität. Zu dieser Zeit wurde die Hauptanwendung von Aldosteron in der Kontrolle des renalen Natriums und der Ausscheidung von Kalium erkannt .

Hans Selye , ein ungarisch-kanadische Endokrinologe, die Auswirkungen der untersuchten Aldosteron - Antagonisten an Ratten und fand , dass die Verwendung einer der ersten , Aldosteron - Antagonisten, Spironolacton , schützte sie vor Aldosteron-induzierte kardiale Nekrose . Im selben Jahr, 1959, wurde Spironolacton als kaliumsparendes Diuretikum auf den Markt gebracht . Jahre später wurde klar, dass Aldosteron- Antagonisten ein bestimmtes Rezeptorprotein hemmen . Dieses Protein hat eine hohe Affinität zu Aldosteron, aber auch zu Cortisol beim Menschen und Corticosteron bei Mäusen und Ratten . Aus diesem Grund wurden Aldosteron-Antagonisten Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten genannt.

Bei der Erforschung und Entwicklung von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten gab es in der pharmazeutischen Industrie drei große Wellen : Die erste Welle fand innerhalb der Searle Laboratories statt . Das Unternehmen identifiziert, kurz nach der Reinigung von Aldosteron , Steroid - basierten Spironolacton als erste anti-mineralocorticoid. In der zweiten Welle ging es darum, viel spezifischere steroidale Antimineralokortikoide zu entdecken . Die wichtigsten aktiven Unternehmen waren Searle , Ciba-Geigy , Roussel Uclaf und Schering AG .

Rund 50 Jahre nach Selyes Arbeit begannen mehrere Pharmaunternehmen mit Programmen zur Wirkstoffforschung . Ihr Ziel war es, neue nicht-steroidale Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung als wirksame und sichere Medikamente mit gut definierter Pharmakodynamik und Pharmakokinetik zu entdecken . Ihr Ziel war es, diese Kandidaten für ein breites Spektrum von Krankheiten einzusetzen. Dies war im Wesentlichen die dritte Welle. Die ersten Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten wurden alle durch In-vivo- Experimente entdeckt und identifiziert, während die Identifizierung neuer nicht-steroidaler Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten mit einem Hochdurchsatz-Screening von Millionen chemischer Verbindungen in verschiedenen pharmazeutischen Unternehmen erfolgte.

Beispiele

Skelettformeln von Aldosteron-Antagonisten.

Mitglieder dieser Klasse im klinischen Einsatz sind:

  • Weit verbreitete Nutzung
    • Spironolacton – das erste und am häufigsten verwendete Mitglied dieser Klasse
    • Eplerenon – viel selektiver als Spironolacton im Hinblick auf das Ziel, aber etwas weniger stark und wirksam
  • Gelegentliche Anwendung (bisher)

Einige Medikamente haben neben ihrem Hauptwirkungsmechanismus auch antimineralokortikoide Wirkungen. Beispiele sind Progesteron , Drospirenon , Gestoden und Benidipin .

Siehe auch

Verweise

Externe Links