Minoxidil - Minoxidil

Minoxidil
Ein raumfüllendes Modell des Moleküls.
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Klinische Daten
Namen austauschen Rogaine, Loniten, andere
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a682608
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Durch den Mund , aktuell
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Stoffwechsel Hauptsächlich Leber
Beseitigung Halbwertszeit 4,2 Stunden
Ausscheidung Niere
Identifikatoren
  • 3-Hydroxy-2-imino-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-amin
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB-Ligand
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte 100.048.959 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 9 H 15 N 5 O
Molmasse 209.253  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
Schmelzpunkt 248 °C (478 °F)
Löslichkeit in Wasser <1
  • Nc1cc(nc(N)[n+]1[O-])N2CCCCC2
  • InChI=1S/C9H15N5O/c10-7-6-8(12-9(11)14(7)15)13-4-2-1-3-5-13/h6H,1-5,10H2,(H2 ,11,12) ☒n
  • Schlüssel:ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N ☒n
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Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid), das unter anderem unter dem Markennamen Rogaine vertrieben wird , ist ein Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck und Haarausfall bei Männern und Frauen. Es ist ein blutdrucksenkender Vasodilatator . Es ist als verschreibungspflichtiges Generikum in Tablettenform und rezeptfrei als topische Flüssigkeit oder Schaum erhältlich.

Medizinische Anwendungen

Minoxidil, topisch angewendet, wird häufig zur Behandlung von Haarausfall verwendet. Es ist wirksam bei der Förderung des Haarwachstums bei Menschen mit androgener Alopezie, unabhängig vom Geschlecht. Minoxidil muss auf unbestimmte Zeit verwendet werden, um bestehende Haarfollikel zu unterstützen und das Nachwachsen der Haare zu erhalten.

Seine Wirkung bei Menschen mit Alopecia areata ist unklar.

Wirkmechanismus

Der Mechanismus, durch den Minoxidil das Haarwachstum fördert, ist nicht vollständig verstanden. Minoxidil ist ein Adenosin-5'-triphosphat- sensitiver Kaliumkanalöffner , der eine Hyperpolarisation der Zellmembranen verursacht. Theoretisch führt es durch die Erweiterung der Blutgefäße und das Öffnen von Kaliumkanälen zu mehr Sauerstoff, Blut und Nährstoffen zu den Follikeln . Darüber hinaus enthält Minoxidil eine Stickoxid- Einheit und kann als Stickoxid-Agonist wirken. Dies kann dazu führen, dass Follikel in der Telogenphase abfallen , die dann in einer neuen Anagenphase durch dickere Haare ersetzt werden . Minoxidil ist ein Prodrug , das durch Sulfatierung über das Sulfotransferase- Enzym SULT1A1 in seine aktive Form Minoxidilsulfat umgewandelt wird. Die Wirkung von Minoxidil durch vermittelt Adenosin , die Transduktion sowohl über intrazelluläres Signal triggert Adenosin A1 - Rezeptoren und zwei Untertypen von Adenosin - A2 - Rezeptoren ( A 2A und A 2B -Rezeptoren). Minoxidil wirkt bei selektiver Bindung an SUR2 als Aktivator des Kir6 / SUR2- Kanals. Die Expression von SUR2B in dermalen Papillenzellen könnte eine Rolle bei der Produktion von Adenosin spielen. Minoxidil induziert Zellwachstumsfaktoren wie VEGF, HGF, IGF-1 und potenziert die HGF- und IGF-1-Wirkungen durch die Aktivierung des nicht gekoppelten Sulfonylharnstoff-Rezeptors auf der Plasmamembran von dermalen Papillenzellen.

Eine Reihe von In-vitro- Wirkungen von Minoxidil wurden in Monokulturen verschiedener Haut- und Haarfollikelzelltypen beschrieben, einschließlich der Stimulation der Zellproliferation , der Hemmung der Kollagensynthese und der Stimulation des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors , der Prostaglandinsynthese und der Leukotrien-B4- Expression.

Minoxidil bewirkt durch seine scheinbare Fähigkeit, dieses Metallion zu binden, eine Umverteilung des zellulären Eisens. Durch die Bindung von Eisen in einer Fenton-reaktiven Form würde eine intrazelluläre Produktion von Hydroxylradikalen erfolgen, aber Hydroxyl würde sofort vom Minoxidil abgefangen und abgefangen, um ein Nitroxylradikal zu erzeugen. Es wird angenommen, dass dieses Nitroxylradikal durch Glutathion reduziert werden kann, um Minoxidil zu bilden. Ein solcher Prozess würde zyklisch durchlaufen, bis das Minoxidil anderweitig metabolisiert wird, und würde zu einer schnellen Glutathion- Erschöpfung mit Glutathiondisulfid- Bildung und daher mit gleichzeitiger Einnahme von NADPH / NADH und anderen reduzierenden Äquivalenten führen. Minoxidil hemmte PHD, indem es die normale Funktion von Ascorbat , einem Cofaktor des Enzyms, störte , was zu einer Stabilisierung des HIF-1α-Proteins und einer nachfolgenden Aktivierung von HIF-1 führte . In einem In-vivo-Angiogenese-Assay erhöhte millimolares Minoxidil die Blutgefäßbildung in einer VEGF-abhängigen Weise. Die Hemmung der PHD durch Minoxidil erfolgt durch die Unterbrechung der Ascorbatbindung an Eisen. Das strukturelle Merkmal der Positionierung von Aminen neben Stickoxid kann die Fähigkeit von millimolarem Minoxidil verleihen, Eisen zu chelatisieren, wodurch PHD gehemmt wird. Minoxidil ist in der Lage, Tetrahydrobiopterin als Cofaktor der Stickoxidsynthase zu hemmen.

Minoxidil stimuliert die Prostaglandin E 2 -Produktion durch die Aktivierung von COX-1 und Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase-1, hemmt jedoch die Prostacyclin- Produktion. Darüber hinaus wurde die Expression des Prostaglandin E 2 -Rezeptors, des am stärksten hochregulierten Zielgens im β-Catenin- Weg von DP-Zellen, durch Minoxidil verstärkt, was ein kontinuierliches Wachstum der Haarfollikel und die Aufrechterhaltung der Anagenphase ermöglichen könnte.

Aufgrund der antifibrotischen Aktivität von Minoxidil kann die Hemmung des Enzyms Lysylhydroxylase , das in Fibroblasten vorhanden ist, zur Synthese eines Hydroxylysin- defizienten Kollagens führen. Minoxidil kann auch die Elastogenese in glatten Muskelzellen der Aorta und in Hautfibroblasten dosisabhängig stimulieren. Bei Ratten mit Bluthochdruck erhöht Minoxidil den Elastinspiegel in den Mesenterial-, Bauch- und Nierenarterien durch eine Abnahme der " Elastase "-Enzymaktivität in diesen Geweben. Bei Ratten verringern Kaliumkanalöffner den Calciumeinstrom, der die Elastin-Gen-Transkription über den extrazellulären Signal-regulierten Kinase ½ ( ERK 1/2 )-Aktivatorprotein 1-Signalweg hemmt. ERK 1/2 erhöht durch Elastin-Gen-Transkription den Gehalt an adäquat vernetzten elastischen Fasern, die von glatten Muskelzellen synthetisiert werden, und verringert die Anzahl der Zellen in der Aorta.

Minoxidil besitzt eine Alpha-2-Adrenozeptor- Agonist- Aktivität, stimuliert das periphere sympathische Nervensystem (SNS) über Karotis- und Aorten- Barorezeptorreflexe . Die Verabreichung von Minoxidil führt auch zu einer Erhöhung der Plasma- Renin- Aktivität, hauptsächlich aufgrund der oben erwähnten Aktivierung des SNS . Diese Aktivierung der Renin-Angiotensin- Achse führt weiter zu einer erhöhten Biosynthese von Aldosteron ; während die Aldosteronspiegel im Plasma und im Urin zu Beginn der Behandlung mit Minoxidil erhöht sind, neigen diese Werte im Laufe der Zeit dazu, sich vermutlich aufgrund der beschleunigten metabolischen Clearance von Aldosteron in Verbindung mit einer hepatischen Vasodilatation zu normalisieren.

Minoxidil kann an der Hemmung von serotonergen ( 5-HT2 ) Rezeptoren beteiligt sein.

Minoxidil könnte die Permeabilität der Blut-Tumor-Schranke zeitabhängig erhöhen, indem es die Tight-Junction-Proteinexpression herunterreguliert, und dieser Effekt könnte mit dem ROS / RhoA / PI3K / PKB- Signalweg in Verbindung gebracht werden. Minoxidil erhöht die ROS- Konzentration im Vergleich zu unbehandelten Zellen signifikant .

Die In-vitro-Behandlung mit Minoxidil führte zu einer 0,22-fachen Veränderung für 5α-R2 (p < 0,0001). Diese antiandrogene Wirkung von Minoxidil, die durch eine signifikante Herunterregulierung der 5α-R2-Genexpression in HaCaT-Zellen gezeigt wird, könnte einer seiner Wirkmechanismen bei Alopezie sein.

Minoxidil ist weniger wirksam, wenn der Bereich des Haarausfalls groß ist. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit weitgehend bei jüngeren Männern nachgewiesen, die seit weniger als 5 Jahren unter Haarausfall leiden. Die Anwendung von Minoxidil ist nur bei zentralem Haarausfall ( Vertex ) indiziert . In den USA werden zwei klinische Studien für ein Medizinprodukt durchgeführt, die es Patienten ermöglichen könnten, festzustellen, ob sie wahrscheinlich von einer Minoxidil-Therapie profitieren.

Geschichte

Initiative Bewerbung

Minoxidil wurde in den späten 1950er Jahren von der Upjohn Company (später ein Teil von Pfizer ) zur Behandlung von Geschwüren entwickelt . In Studien mit Hunden heilte die Verbindung keine Geschwüre, erwies sich jedoch als starker Vasodilatator. Upjohn synthetisierte über 200 Variationen der Verbindung, einschließlich der, die es 1963 entwickelte und Minoxidil nannte. Diese Studien führten dazu, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 1979 Minoxidil (mit dem Markennamen „Loniten“) in Form von Tabletten zum Einnehmen zur Behandlung von Bluthochdruck zuließ.

Haarwuchs

Als Upjohn von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Erlaubnis erhielt , das neue Medikament als Medikament gegen Bluthochdruck zu testen, wandten sie sich an Charles A. Chidsey MD, Associate Professor of Medicine an der University of Colorado School of Medicine . Er führte zwei Studien durch, wobei die zweite Studie unerwartetes Haarwachstum zeigte. Verwundert über diese Nebenwirkung konsultierte Chidsey Guinter Kahn (der als Dermatologe an der University of Miami der erste war, der die Haarentwicklung bei Patienten beobachtete und berichtete, die das Minoxidil-Pflaster verwendeten) und diskutierte die Möglichkeit der Verwendung von Minoxidil zur Behandlung von Haarausfall .

Kahn hatte zusammen mit seinem Kollegen Paul J. Grant MD eine bestimmte Menge des Medikaments beschafft und eigene Forschungen durchgeführt, da sie die ersten waren, die die Nebenwirkungen beobachteten. Weder Upjohn noch Chidsey waren sich damals der Nebenwirkung des Haarwuchses bewusst. Die beiden Ärzte hatten mit einer 1%igen Lösung von Minoxidil experimentiert, die mit mehreren Flüssigkeiten auf Alkoholbasis gemischt wurde. Beide Parteien meldeten Patente an, um das Medikament zur Vorbeugung von Haarausfall zu verwenden, was zu einer jahrzehntelangen Studie zwischen Kahn und Upjohn führte, die damit endete, dass Kahns Name in ein konsolidiertes Patent aufgenommen wurde (US #4,596,812 Charles A Chidsey, III und Guinter Kahn) in 1986 und Lizenzgebühren des Unternehmens an Kahn und Grant.

Inzwischen war die Wirkung von Minoxidil auf die Vorbeugung von Haarausfall so klar, dass Ärzte in den 1980er Jahren ihren kahlköpfigen Patienten Loniten off-label verschrieben .

Im August 1988 genehmigte die FDA das Medikament zur Behandlung von Haarausfall bei Männern unter dem Markennamen "Rogaine" (FDA lehnte Upjohns erste Wahl, Regain, als irreführend ab). Die Agentur kam zu dem Schluss, dass, obwohl "das Produkt nicht bei jedem funktioniert", 39% der untersuchten Männer "mäßigen bis dichten Haarwuchs auf dem Scheitel des Kopfes" hatten.

1991 stellte Upjohn das Produkt für Frauen zur Verfügung.

Am 12. Februar 1996 genehmigte die FDA sowohl den rezeptfreien Verkauf des Medikaments als auch die Herstellung von generischen Formulierungen von Minoxidil. Upjohn antwortete darauf, indem er die Preise auf die Hälfte des Preises des verschreibungspflichtigen Medikaments senkte und 1997 eine verschreibungspflichtige 5%-Formel von Rogaine herausbrachte. 1998 wurde eine 5%-Formel von Minoxidil von der FDA für den rezeptfreien Verkauf zugelassen. Die 5%ige Aerosolschaumformel wurde 2006 in den USA für den medizinischen Gebrauch zugelassen. Die generischen Versionen der 5%igen Aerosolschaumformel wurden 2017 zugelassen.

Im Jahr 2017 veröffentlichte JAMA eine Studie zu den Apothekenpreisen in vier Bundesstaaten für 41 rezeptfreie Minoxidil-Produkte, die „geschlechtsspezifisch“ waren. Die Autoren stellten fest, dass der Durchschnittspreis für Minoxidil-Lösungen für Frauen und Männer gleich war, obwohl die Formulierungen für Frauen 2 % und für Männer 5 % betrugen, während der Durchschnittspreis für Minoxidil-Schäume, die alle 5 % betrugen, 40 % höher war für Frauen. Die Autoren stellten fest, dass dies das erste Mal war, dass eine geschlechtsspezifische Preisgestaltung für ein Medikament gezeigt wurde.

Nebenwirkungen

Topisch angewendetes Minoxidil wird im Allgemeinen gut vertragen, aber häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz am Auge, Juckreiz, Rötung oder Reizung an der behandelten Stelle und unerwünschter Haarwuchs an anderen Stellen des Körpers. Es wurde über eine Verschlimmerung von Haarausfall/Alopezie berichtet. Andere Nebenwirkungen können Hautausschlag, Juckreiz, Atembeschwerden, Schwellungen von Mund, Gesicht, Lippen oder Zunge, Brustschmerzen, Schwindel, Ohnmacht, Herzrasen , Kopfschmerzen, plötzliche und unerklärliche Gewichtszunahme oder Schwellungen der Hände und Füße sein. Vorübergehender Haarausfall ist eine häufige Nebenwirkung der Minoxidil-Behandlung, ein Vorgang, der als "Abwerfen" bezeichnet wird.

Alkohol und Propylenglykol, die in einigen topischen Präparaten enthalten sind, können die Kopfhaut austrocknen, was zu Schuppen und Kontaktdermatitis führt . Es wurden Fälle von allergischen Reaktionen auf Minoxidil oder den nicht wirksamen Bestandteil Propylenglycol, der in einigen topischen Minoxidil-Formulierungen gefunden wird, berichtet.

Nebenwirkungen von oralem Minoxidil können Schwellungen des Gesichts und der Extremitäten, schneller Herzschlag oder Benommenheit sein. Bei Labortieren, die mit Minoxidil behandelt wurden, wurden kardiale Läsionen wie fokale Nekrose des Papillarmuskels und subendokardialer Bereiche des linken Ventrikels beobachtet. Pseudoakromegalie ist eine äußerst seltene Nebenwirkung, die bei hohen Dosen von oralem Minoxidil berichtet wurde.

Im Jahr 2013 oder 2014 wurde ein siebenjähriges Mädchen in ein Kinderkrankenhaus in Toulouse in Frankreich eingeliefert, nachdem es versehentlich einen Teelöffel Alopexy (ein Markenname für Minoxidil in Frankreich) eingenommen hatte. Das Kind erbrach nach der Einnahme ständig und zeigte 40 Stunden lang Hypotonie und Tachykardie . Die Autoren des Berichts über den Vorfall betonten, dass das Produkt außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden sollte, und forderten die Hersteller auf, eine sicherere kindersichere Verpackung in Betracht zu ziehen.

Minoxidil kann Hirsutismus verursachen , obwohl es äußerst selten ist und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist.

Minoxidil steht im Verdacht, selbst in geringen Dosen für Katzen hochgiftig zu sein, da berichtet wurde, dass Katzen kurz nach dem Kontakt mit minimalen Mengen der Substanz starben.

Namen austauschen

Ab Juni 2017 wurde Minoxidil unter vielen Handelsnamen weltweit vermarktet: Alomax, Alopek, Alopexy, Alorexyl, Alostil, Aloxid, Aloxidil, Anagen, Apo-Gain, Axelan, Belohair, Boots Hair Loss Treatment, Botafex, Capillus, Carexidil, Coverit , Da Fei Xin, Dilaine, Dinaxcinco, Dinaxil, Ebersedin, Eminox, Folcare, Guayaten, Haarwuchs, Haarkur, Haarwuchs, Haarwuchs, Haarwuchs, Haarweg, Fortschritt, Inoxi, Ivix, Keranique, Lacovin, Locemix, Loniten, Lonnoten, Lonolox, Lonoten, Loxon, ME Medic, Maev-Medic, Mandi, Manoxidil, Mantai, Herren Rogaine, Minodil, Minodril, Minostyl, Minovital, Minox, Minoxi, Minoxidil, Minoxidilum, Minoximen, Minoxiten, Minscalp, Mintop, Modil, Morr, Moxidil, Neo-Pruristam, Neocapil, Neoxidil, Nherea, Noxidil, Oxofenil, Pilfud, Pilogro, Pilomin, Piloxidil, Recrea, Regain, Regaine, Regaxidil, Regro, Regroe, Regrou, Regrowth, Relive, Renobell Locion, Reten, Rexidil, Rogaine , Rogan, Si Bi Shen, Splendora, Superminox, Trefostil, Tricolocion, Tricoplus, Tricovivax, Tricoxan, Tr ugain, Tugain, Unipexil, Vaxdil, Vius, Womens Regaine, Xenogrow, Xue Rui, Ylox und Zeldilon. Es wurde auch als Kombinationspräparat mit Amifampridin unter den Markennamen Gainehair und Hair 4 U sowie als Kombination mit Tretinoin und Clobetasol unter dem Markennamen Sistema GB vermarktet.

Siehe auch

Verweise

Externe Links