Mykolsäure - Mycolic acid

Mykolsäuren sind lange Fettsäuren, die in den Zellwänden des Mycolata- Taxons vorkommen , einer Gruppe von Bakterien , zu denen Mycobacterium tuberculosis gehört , der Erreger der Krankheit Tuberkulose . Sie bilden den Hauptbestandteil der Zellwand von Mycolata-Arten. Trotz ihres Namens haben Mykolsäuren keine biologische Verbindung zu Pilzen ; Der Name ergibt sich aus dem filamentösen Aussehen, dessen Anwesenheit Mycolata unter starker Vergrößerung ergibt. Das Vorhandensein von Mykolsäuren in der Zellwand verleiht Mykolata auch ein ausgeprägtes grobes morphologisches Merkmal, das als " Aufzeichnung " bekannt ist. Mykolsäuren wurden zuerst von Stodola et al. 1938 aus einem Extrakt von M. tuberculosis .

Mykolsäuren bestehen aus einer längeren Beta-Hydroxy- Kette mit einer kürzeren Alpha- Alkyl- Seitenkette . Jedes Molekül enthält zwischen 60 und 90 Kohlenstoffatome . Die genaue Anzahl der Kohlenstoffe variiert je nach Art und kann als Identifikationshilfe verwendet werden. Die meisten Mykolsäuren enthalten auch verschiedene funktionelle Gruppen .

Mykolsäuren von M. tuberculosis

Mykolsäuren bei Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis produziert drei Haupttypen von Mykolsäuren: Alpha-, Methoxy- und Keto-. Alpha-Mykolsäuren machen mindestens 70% der Mykolsäuren des Organismus aus und enthalten mehrere Cyclopropanringe . Methoxymykolsäuren, die mehrere Methoxygruppen enthalten, machen zwischen 10% und 15% der Mykolsäuren im Organismus aus. Die restlichen 10% bis 15% der Mykolsäuren sind Keto-Mykolsäuren, die mehrere Ketongruppen enthalten.

Mykolsäuren verleihen M. tuberculosis einzigartige Eigenschaften, die sich einer medizinischen Behandlung entziehen . Sie machen den Organismus widerstandsfähiger gegen chemische Schäden und Dehydration und begrenzen die Wirksamkeit von hydrophilen Antibiotika und Bioziden . Mykolsäuren lassen das Bakterium auch in Makrophagen wachsen und verbergen es so effektiv vor dem Immunsystem des Wirts . Die Mykolatbiosynthese ist entscheidend für das Überleben und die Pathogenese von M. tuberculosis . Der Weg und die Enzyme wurden aufgeklärt und detailliert beschrieben. Es sind fünf verschiedene Phasen beteiligt. Diese wurden wie folgt zusammengefasst:

  • Synthese der gesättigten geradkettigen C26-Fettsäuren durch das Enzym Fettsäuresynthase -I (FAS-I) zur Bereitstellung des α-Alkylzweigs der Mykolsäuren;
  • Synthese der C56-Fettsäuren durch FAS-II unter Bereitstellung des Meromycolat-Rückgrats;
  • Einführung funktioneller Gruppen in die Meromycolatkette durch zahlreiche Cyclopropansynthasen;
  • Durch die Polyketidsynthase Pks13 katalysierte Kondensationsreaktion zwischen dem α-Zweig und der Meromycolatkette vor einer endgültigen Reduktion durch das Enzym Corynebacterineae Mycolatreduktase A (CmrA) zur Erzeugung der Mykolsäure; und
  • Übertragung von Mykolsäuren auf Arabinogalactan und andere Akzeptoren wie Trehalose über den Antigen-85-Komplex

Die Fettsäuresynthase-I- und Fettsäuresynthase-II-Wege, die Mykolsäuren produzieren, sind durch das Beta-Ketoacyl- (Acyl-Trägerprotein) Synthase III- Enzym verbunden, das häufig als mtFabH bezeichnet wird. Neuartige Inhibitoren dieses Enzyms könnten möglicherweise als Therapeutika verwendet werden.

Die Mykolsäuren zeigen interessante entzündungshemmende Eigenschaften. Eine klare tolerogene Reaktion wurde durch natürliche Mykolsäuren bei experimentellem Asthma gefördert . Die natürlichen Extrakte sind jedoch chemisch heterogen und entzündlich. Durch organische Synthese konnten die verschiedenen Homologen aus der natürlichen Mischung in reiner Form erhalten und auf biologische Aktivität getestet werden. Eine Unterklasse erwies sich durch eine völlig neue Wirkungsweise als sehr guter Unterdrücker von Asthma. Diese Verbindungen werden derzeit weiter untersucht. Eine zweite Unterklasse löste eine zelluläre Immunantwort aus ( Th1 und Th17 ), daher laufen Studien, um diese Unterklasse als Adjuvans für die Impfung zu verwenden .

Die genaue Struktur von Mykolsäuren scheint eng mit der Virulenz des Organismus verbunden zu sein, da eine Modifikation der funktionellen Gruppen des Moleküls in vivo zu einer Abschwächung des Wachstums führen kann . Ferner zeigen Individuen mit Mutationen in Genen, die für die Mykolsäuresynthese verantwortlich sind, eine veränderte Aufzeichnung.

Klinische Relevanz

Eine internationale multizentrische Studie hat gezeigt , dass Delamanid (OPC-67683), ein neues Mittel , die von der nitro-dihydro-imidazooxazole Klasse von Verbindungen , die hemmen Mycolsäure Synthese, die Rate von Sputum erhöhen kann Kultur Umwandlung in multi-drug-resistenten Tuberkulose (MDRTB) nach 2 Monaten.

Mykolsäuren von Rhodococcus sp.

Die Mykolsäuren von Mitgliedern der Gattung Rhodococcus , einem weiteren Mitglied des Mycolata-Taxons, unterscheiden sich in mehrfacher Hinsicht von denen von M. tuberculosis . Sie enthalten keine funktionellen Gruppen, sondern können mehrere ungesättigte Bindungen aufweisen . Es gibt zwei verschiedene Profile von Rhodococcus- Mykolsäuren. Das erste hat zwischen 28 und 46 Kohlenstoffatome mit entweder 0 oder 1 ungesättigten Bindungen. Die zweite hat zwischen 34 und 54 Kohlenstoffatome mit zwischen 0 und 4 ungesättigten Bindungen. Sutcliffe (1998) hat vorgeschlagen, dass sie durch Arabinogalactan- Moleküle mit dem Rest der Zellwand verbunden sind.

Verweise

Weiterführende Literatur

Externe Links