Kalziumkanal vom N-Typ - N-type calcium channel
Calciumkanäle vom N-Typ, auch Ca v 2.2-Kanäle genannt, sind spannungsgesteuerte Calciumkanäle , die hauptsächlich an den Nervenenden und Dendriten sowie an neuroendokrinen Zellen lokalisiert sind. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Voltage-gated calciumchannels (version 2019.4) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019(4). Verfügbar aus: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) Der Calcium-N-Kanal besteht aus mehreren Untereinheiten: der primären Untereinheit α1B und den Hilfsuntereinheiten α2δ und β. Die α1B-Untereinheit bildet die Pore, durch die das Kalzium eintritt, und hilft, die meisten Eigenschaften des Kanals zu bestimmen. Diese Kanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Neurotransmission während der Entwicklung. Im erwachsenen Nervensystem sind Calciumkanäle vom N-Typ entscheidend an der Freisetzung von Neurotransmittern und an Schmerzwegen beteiligt. Kalziumkanäle vom N-Typ sind das Ziel von Ziconotid , dem Medikament, das zur Linderung hartnäckiger Krebsschmerzen verschrieben wird. Es gibt viele bekannte N-Typ-Calciumkanalblocker, die die Kanalaktivität hemmen, obwohl die bemerkenswertesten Blocker -Conotoxine sind .
Struktur
Calciumkanäle vom N-Typ werden als hochschwellenaktivierte Kanäle kategorisiert und in der Cav2-Genfamilie gesehen. Die Struktur des N-Typ-Calciumkanals ist anderen spannungsabhängigen Kanälen sehr ähnlich . Der wichtigste Teil des Kanals ist die eigentliche Pore, die von der α1B-Untereinheit gebildet wird. Diese Pore ist der Ort des Imports der extrazellulären Ionen. Die α1B-Untereinheit hat bis zu 2000 Aminosäurereste innerhalb einer Aminosäuresequenz mit der Transmembranstruktur mit einer Pore. Dies ist in 6 sechs Segmente (S1-S6) organisiert. S1, S2, S3, S5 und S6 sind hydrophob, während S4 als Spannungssensor dient. Außerdem befindet sich zwischen S5 und S6 eine membranassoziierte Schleife. Die Aktivität der Pore wird durch 4 Untereinheiten moduliert: eine intrazelluläre β-Untereinheit, eine transmembrane Gamma-Untereinheit und ein Komplex aus Alpha-2- und Delta-Untereinheiten.
Zusätzlich zu der vom CACNA1B- Gen kodierten α1B- Untereinheit sind die folgenden Hilfsuntereinheiten im N-Typ-Calciumkanal vorhanden:
- α2δ – kodiert von einem der beiden Gene CACNA2D1 , CACNA2D2
- β – kodiert von einem der vier Gene CACNB1 , CACNB2 , CACNB3 , CACNB4
Funktion
Calciumkanäle vom N-Typ sind für die Freisetzung von Neurotransmittern wichtig, da sie an den synaptischen Enden lokalisiert sind . Im peripheren Nervensystem ist bekannt , dass N-Typ-Kanäle an der Freisetzung vieler Neurotransmitter wie Glutamat, GABA, Acetylcholin, Dopamin und Noradrenalin beteiligt sind. Wenn extrazelluläres Calcium aufgrund eines Aktionspotentials in N-Typ-Calciumkanäle fließt, löst es die Fusion der sekretorischen Vesikel aus. Studien zum kardiovaskulären System zeigen, dass ω-Conotoxin, wenn es eingeführt wird, die Hemmung von Noradrenalin bewirkt , und dies zeigt, dass nur der N-Typ-Kalziumkanal, nicht der P/Q/L-Typ-Kalziumkanal, an der Freisetzung von Noradrenalin beteiligt ist . In den Nieren senkt die Blockade der N-Typ-Calciumkanäle den glomerulären Druck durch Dilatation der Arteriolen. Es wurde gezeigt, dass Calciumkanäle vom N-Typ eine Rolle bei der Lokalisation des Neuritenwachstums im sympathischen Nervensystem und in der Haut und im Rückenmark spielen. Es wurde gezeigt, dass das Neuritenwachstum durch eine Interaktion zwischen Laminin und der 11. Schleife der n-Typ-Kalziumkanalstruktur gehemmt wird. Es wurde vermutet, dass das Auswachsen von Neuriten durch den Einstrom von Kalzium durch den Wachstumskegel gehemmt wird, und dies geschieht, wenn der Cav2.2-Kanal mit Laminin 2 in Kontakt kommt und als Reaktion darauf eine Dehnungsaktivierung des N-Typ-Kalziumkanals induzieren kann .
Blocker
Im Schmerzweg dienen Calciumkanäle vom N-Typ zur Regulierung von Schmerzsignalen, die vom peripheren Nervensystem an das zentrale Nervensystem gesendet werden . Obwohl viele Kalziumkanalblocker vom N-Typ bekannt sind, gehören die wirksamsten und selektivsten zur Familie der Conotoxine .
Liste der Kalziumkanalblocker vom N-Typ:
- ω-Conotoxine
- Cadmium
- Caroverin
- Cilnidipin
- Gabapentin hemmt nicht selektiv Calciumkanäle vom N-Typ, indem es an die Hilfs-α2δ-Untereinheit bindet
- Levetiracetam
- Lamotrigin
- Nicardipin
- NP078585
- Pregabalin hemmt nicht selektiv Calciumkanäle vom N-Typ, indem es an die Hilfs-α2δ-Untereinheit bindet
- TROX-1
- Ziconotid , eine synthetische Version eines der Conotoxine
Mutationen
Eine seltene Gain-of-Function-Mutation im CACNA1B- Gen, das für die α1B-Untereinheit des N-Typ-Calciumkanals kodiert, wurde als Ursache für mehrere Fälle eines Myoklonus-Dystonie-Syndroms vorgeschlagen, obwohl diese Vermutung umstritten ist. CACNA1B-Mutationen mit Funktionsverlust wurden bei progressiver Epilepsie-Dyskinesie gefunden.
Klinische Bedeutung
Die Veränderung von Calciumkanälen vom N-Typ in therapeutischen Prozessen erfolgt auf vier Hauptarten; durch die Blockierung des Calciumkanal vom N-Typ - Peptiden , Störungen der Strömung der Ionen durch den Kanal selbst, die Aktivierung von G-Protein - gekoppelten - Signalisierung, und Interferenz der G-Protein - Bahnen. Studien haben gezeigt, dass die intrathekale Injektion des Calciumkanal-Inhibitors Ziconotid zur Blockierung der N-Typ-Calciumkanäle zu einer Linderung hartnäckiger Schmerzen geführt hat. Die Blockade des N-Typ-Calciumkanals ist eine potenzielle therapeutische Strategie zur Behandlung von Alkoholismus . Da bekannt ist, dass eine längere Alkoholexposition im Laufe der Zeit die N-Typ-Kanalfunktion erhöht, haben Experimente gezeigt, dass die Verwendung von N-Typ-Antagonisten zur Verringerung der Kanalaktivität zu einem reduzierten freiwilligen Alkoholkonsum bei Mäusen führte.
Verweise
Weiterlesen
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