Neuronale Zelladhäsionsmolekül - Neural cell adhesion molecule

NCAM1
Protein NCAM1 PDB 1epf.png
Verfügbare Strukturen
PDB Orthologsuche: PDBe RCSB
Identifikatoren
Aliase NCAM1 , CD56, MSK39, NCAM, neuronales Zelladhäsionsmolekül 1
Externe IDs OMIM : 116930 MGI : 97281 Homologene : 40754 Genecards : NCAM1
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001081445
NM_001113204
NM_010875
NM_001311065

RefSeq (Protein)

NP_000606
NP_001070150
NP_001229536
NP_001229537
NP_851996

NP_001074914
NP_001106675
NP_001297994
NP_035005

Standort (UCSC) Chr. 11: 112,96 – 113,28 Mb Chr. 9: 49,5 – 49,8 Mb
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Wikidata
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Das neurale Zelladhäsionsmolekül ( NCAM ), auch CD56 genannt , ist ein homophiles bindendes Glykoprotein, das auf der Oberfläche von Neuronen , Glia und Skelettmuskulatur exprimiert wird . Obwohl CD56 aufgrund seiner Entdeckungsstelle oft als Marker für die Bindung einer neuralen Linie angesehen wird, wird die Expression von CD56 unter anderem auch im hämatopoetischen System gefunden. Hier wird die Expression von CD56 hauptsächlich mit natürlichen Killerzellen in Verbindung gebracht, ist aber nicht darauf beschränkt . CD56 wurde auf anderen lymphoiden Zellen, einschließlich Gamma-Delta-(γδ)--Zellen und aktivierten CD8+-T-Zellen , sowie auf dendritischen Zellen nachgewiesen. NCAM wird eine Rolle bei der Zell-Zell-Adhäsion, dem Neuritenwachstum, der synaptischen Plastizität sowie dem Lernen und Gedächtnis zugeschrieben.

Formen, Domänen und homophile Bindung

NCAM ist ein Glykoprotein der Immunglobulin (Ig)-Superfamilie. Mindestens 27 alternativ gespleißte NCAM-mRNAs werden produziert, was eine große Vielfalt an NCAM-Isoformen ergibt. Die drei Hauptisoformen von NCAM unterscheiden sich nur in ihrer zytoplasmatischen Domäne:

  • NCAM-120kDa (GPI verankert)
  • NCAM-140kDa (kurze zytoplasmatische Domäne)
  • NCAM-180kDa (lange zytoplasmatische Domäne)

Die extrazelluläre Domäne von NCAM besteht aus fünf Immunglobulin- ähnlichen (Ig) Domänen, gefolgt von zwei Fibronektin Typ III (FNIII) Domänen. Es wurde gezeigt, dass die verschiedenen Domänen von NCAM unterschiedliche Rollen haben, wobei die Ig-Domänen an der homophilen Bindung an NCAM beteiligt sind und die FNIII-Domänen an der Signalübertragung beteiligt sind, die zum Neuritenwachstum führt.

Homophile Bindung tritt zwischen NCAM-Molekülen auf gegenüberliegenden Oberflächen ( trans- ) und NCAM-Molekülen auf derselben Oberfläche ( cis- ) auf1 . Es gibt viele Kontroversen darüber, wie genau die homophile NCAM-Bindung sowohl in trans- als auch in cis- angeordnet ist . Aktuelle Modelle legen nahe, dass eine transhomophile Bindung zwischen zwei NCAM-Molekülen stattfindet, die antiparallel zwischen allen fünf Ig-Domänen oder nur IgI und IgII binden. Es wird angenommen, dass die cis- homophile Bindung durch Wechselwirkungen zwischen sowohl IgI und IgII als auch IgI und IgIII erfolgt, wodurch ein NCAM-Multimer höherer Ordnung gebildet wird. Sowohl die cis- als auch die trans- NCAM-homophile Bindung hat sich als wichtig für die NCAM-„Aktivierung“ erwiesen, die zum Neuritenwachstum führt.

Kleinere Exons

Eine weitere Komplexitätsebene entsteht durch die Einfügung anderer "kleinerer" Exons in das NCAM-Transkript. Die beiden bemerkenswertesten sind:

  • Die Vase ( VA riablen Domäne S pliced E XON) Exon , das mit einer Hemmung der Neuriten - Auswuchs fördernden Eigenschaften von NCAM zum Korrelieren gedacht wird.
  • die MSD ( M uscle S pecific D omain), von der angenommen wird, dass sie eine positive Rolle bei der Myoblastenfusion spielt. Im Skelettmuskel wird es in allen drei NCAM-Isoformen gefunden, wobei ihr MW erhöht wird , was zu NCAM-125-, NCAM-145- und NCAM-185-Isoformen führt, wird jedoch am häufigsten in der NCAM-125-Isoform gefunden.

Posttranslationale Modifikation

NCAM weist Glykoformen auf, da sie durch die Zugabe von Polysialinsäure (PSA) zur fünften Ig-Domäne posttranslational modifiziert werden kann, von der angenommen wird , dass sie ihre homophilen Bindungseigenschaften aufhebt und zu einer verringerten Zelladhäsion führen kann, die für die Zellmigration und -invasion wichtig ist. PSA hat sich als entscheidend für das Lernen und das Gedächtnis erwiesen. Es wurde gezeigt, dass die Entfernung von PSA aus NCAM durch das Enzym Endoneuraminidase (EndoN) die Langzeitpotenzierung (LTP) und die Langzeitdepression (LTD) aufhebt .

Expression in normalen Zellen

Das neuronale Zelladhäsionsmolekül NCAM1 erscheint auf frühen embryonalen Zellen und ist wichtig für die Bildung von Zellkollektiven und deren Grenzen an Orten der Morphogenese .

Später in der Entwicklung wird die NCAM1 (CD56)-Expression auf verschiedenen differenzierten Geweben gefunden und ist ein wichtiger CAM, der die Adhäsion zwischen Neuronen und zwischen Neuronen und Muskel vermittelt.

Funktion

Es wird angenommen, dass NCAM über den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor ( FGFR ) signalisiert, das Neuritenwachstum zu induzieren, und auf den p59Fyn-Signalweg einwirkt.

In Nerven reguliert NCAM1 homophile (ähnliche) Interaktionen zwischen Neuronen und zwischen Neuronen und Muskel; es assoziiert mit dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor ( FGFR ) und stimuliert die Tyrosinkinase- Aktivität des Rezeptors, um das Neuritenwachstum zu induzieren . Wenn Neuralleistenzellen aufhören, N-CAM und N-Cadherin zu produzieren , und beginnen, Integrinrezeptoren zu zeigen , trennen sich die Zellen und wandern.

Während der Hämatopoese ist CD56 der prototypische Marker von NK-Zellen , der auch auf einer Untergruppe von CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen vorhanden ist .

Bei der Zelladhäsion trägt CD56 während der Embryonalentwicklung zur Zell-Zell-Adhäsion oder Zell-Matrix-Adhäsion bei .

Pathologie

In der anatomischen Pathologie verwenden Pathologen die CD56- Immunhistochemie , um bestimmte Tumore zu erkennen.

Krebs

Ein Mitglied der NCAM-Superfamilie, das NCAM2-Gen, wurde in humanen Papillomavirus- positiven neoplastischen Keratinozyten, die aus präneoplastischen Läsionen des Gebärmutterhalses mit verschiedenen Malignitätsniveaus stammen , progressiv herunterreguliert beobachtet . Aus diesem Grund ist NCAM2 wahrscheinlich mit der Tumorentstehung assoziiert und kann ein potenzieller prognostischer Marker für das Fortschreiten von präneoplastischen Läsionen des Gebärmutterhalses sein .

Alzheimer-Krankheit

NCAM2 kommt in niedrigeren Konzentrationen in Hippocampus-Synapsen von Alzheimer-Patienten vor und wird durch Beta-Amyloid abgebaut.

Tollwut

NCAM wurde als eines der Zielproteine ​​für das Tollwutvirus identifiziert, das den Eintritt in die Zelle ermöglicht.

Anti-NCAM-Therapie

NCAM wurde als Zielmolekül für die experimentelle Antikörper-basierte Immuntherapie verwendet. Eine erfolgreiche Radioimmunlokalisierung von Metastasen wurde nach Injektion von NCAM-bindenden 123J-UJ13a- oder 131J-UJ13a-Radioimmunkonjugaten an Kinder mit Neuroblastom nachgewiesen. Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs wurden in zwei verschiedenen klinischen Studien mit dem Anti-NCAM-Immunotoxin huN901-DM1 behandelt, wobei eine akzeptable Toxizität und Anzeichen eines klinischen Ansprechens festgestellt wurden.

Verweise

Externe Links