Nivolumab - Nivolumab

Nivolumab

Fab-Fragment von Nivolumab (blau), das die extrazelluläre Domäne von PD-1 (violett) bindet . Aus PDB- Eintrag 5ggr .
Monoklonaler Antikörper
Typ	Ganzer Antikörper
Quelle	Menschlich
Ziel	PD-1
Klinische Daten
Namen austauschen	Opdivo
Andere Namen	ONO-4538, BMS-936558, MDX1106
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a614056
Lizenzdaten
Schwangerschaft Kategorie
Wege Verwaltung	Intravenös (IV)
Wirkstoffklasse	Immuntherapie
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Bezeichner
CAS-Nummer
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
Formel	C 6362 H 9862 N 1712 O 1995 S 42
Molmasse	143 599 0,39  g · mol -1

Nivolumab , das unter dem Markennamen Opdivo vertrieben wird , ist ein Medikament zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten . Dazu gehören Melanom , Lungenkrebs , malignes Pleuramesotheliom , Nierenzellkarzinom , Hodgkin-Lymphom , Kopf-Hals-Karzinom , Urothelkarzinom , Dickdarmkrebs , Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre , Leberkrebs , Magenkrebs und Speiseröhrenkrebs oder gastroösophagealer Übergang. Es wird durch langsame Injektion in eine Vene angewendet .

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparates, Pruritus, Durchfall, Übelkeit, Asthenie, Husten, Atemnot, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Fieber, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Erbrechen. Die Anwendung während der Schwangerschaft kann dem Baby schaden und die Anwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Nivolumab ist ein humaner monoklonaler IgG4- Antikörper , der PD-1 blockiert . Es ist eine Art Immuntherapie und wirkt als Checkpoint-Inhibitor , der ein Signal blockiert, das die Aktivierung von T-Zellen daran hindert , den Krebs anzugreifen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei Anwendung in Kombination mit einer Chemotherapie gehören periphere Neuropathie (Schädigung der Nerven außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks), Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung und Schmerzen des Bewegungsapparates.

Nivolumab wurde 2014 in den USA für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Es wird aus Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt .

Nivolumab ist die zweite von der FDA zugelassene systemische Therapie für Mesotheliom und die erste von der FDA zugelassene Immuntherapie für die Erstlinienbehandlung von Magenkrebs.

Medizinische Anwendungen

In den USA ist Nivolumab angezeigt zur Behandlung von:

Nivolumab wird als Erstlinientherapie bei inoperablem oder metastasiertem Melanom in Kombination mit Ipilimumab angewendet, wenn der Krebs keine Mutation in BRAF aufweist , und als Zweitlinientherapie bei inoperablem oder metastasiertem Melanom nach einer Behandlung mit Ipilimumab und, wenn der Krebs hat eine BRAF-Mutation, einen BRAF-Inhibitor . Es wird auch zur Behandlung von metastasiertem Plattenepithelkarzinom verwendet nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Progression mit oder nach dem Platin-basierten Medikamenten und für die Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs es auch verwendet als Second-Line - Behandlung von Nierenzellkarzinom nach anti-angiogene Therapie hat gescheitert.

Nivolumab wird bei primärem oder metastasiertem Urothelkarzinom , der häufigsten Form von Blasenkrebs, angewendet . Es kann bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Form der Erkrankung verschrieben werden, die während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie eine Krankheitsprogression oder innerhalb von 12 Monaten nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie eine Progression aufweist.

Nivolumab ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanomen mit Lymphknotenbefall oder Patienten mit metastasierten Erkrankungen, die sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.

Die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab wird zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit malignem Pleuramesotheliom (MPM), das nicht operativ entfernt werden kann, angewendet.

Im April 2021 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Nivolumab in Kombination mit bestimmten Arten der Chemotherapie zur Erstbehandlung von Menschen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs, gastroösophagealem Übergang und Adenokarzinom der Speiseröhre zugelassen.

Im Mai 2021 hat die US-amerikanische FDA Nivolumab für Patienten mit vollständig reseziertem Ösophagus- oder gastroösophagealem Übergang (GEJ) mit restlicher pathologischer Erkrankung, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten haben, zugelassen.

Im August 2021 hat die US-amerikanische FDA Nivolumab zur adjuvanten Behandlung von Menschen mit Urothelkarzinom (UC) zugelassen, bei denen nach einer radikalen Resektion ein hohes Rezidivrisiko besteht.

Nebenwirkungen

Das Arzneimitteletikett enthält Warnungen vor einem erhöhten Risiko einer schweren immunvermittelten Entzündung der Lunge , des Dickdarms , der Leber , der Nieren (mit begleitender Nierenfunktionsstörung) sowie der immunvermittelten Hypo- und Hyperthyreose . Eine Hypothyreose kann 8,5% und eine Hyperthyreose 3,7% betreffen. Ein Autoimmundiabetes ähnlich dem Diabetes mellitus Typ 1 kann bei etwa 2 % der mit Nivolumab behandelten Personen auftreten. Eine Kolitis kann aufgrund von Nivolimumab auftreten .

In Studien zum Melanom traten bei mehr als 10 % der Probanden und häufiger als bei alleiniger Chemotherapie die folgenden Nebenwirkungen auf: Hautausschlag und juckende Haut, Husten, Infektionen der oberen Atemwege und periphere Ödeme. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 10 % waren ventrikuläre Arrhythmien, Entzündungen von Teilen des Auges ( Iridozyklitis ), infusionsbedingte Reaktionen, Schwindel, periphere und sensorische Neuropathie, Hautschuppung, Erythema multiforme , Vitiligo und Psoriasis.

In Studien zu Lungenkrebs traten bei mehr als 10 % der Probanden und häufiger als bei alleiniger Chemotherapie folgende Nebenwirkungen auf: Müdigkeit, Schwäche, Ödeme, Fieber, Brustschmerzen, generalisierte Schmerzen, Kurzatmigkeit, Husten, Muskel- und Gelenkschmerzen , verminderter Appetit, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, Gewichtsverlust, Hautausschlag und juckende Haut.

Der Elektrolytspiegel und die Anzahl der Blutkörperchen waren ebenfalls gestört.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung während der Schwangerschaft kann dem Baby schaden; Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht, die Anwendung während der Stillzeit wird jedoch nicht empfohlen.

Pharmakokinetik

Basierend auf Daten von 909 Patienten beträgt die terminale Halbwertszeit von Nivolumab 26,7 Tage und die Steady-State-Konzentrationen wurden nach 12 Wochen erreicht, wenn 3 mg/kg alle 2 Wochen verabreicht wurden. Alter, Geschlecht, Rasse, LDH-Ausgangswert, PD-L1-Expression, Tumortyp, Tumorgröße, Nierenfunktionsstörung und leichte Leberfunktionsstörung haben keinen Einfluss auf die Clearance des Arzneimittels.

Wirkmechanismus

T-Zellen schützen den Körper vor Krebs, indem sie bestimmte Krebszellen abtöten. Aber Krebszellen entwickeln Proteine, um sich vor T-Zellen zu schützen. Nivolumab blockiert diese schützenden Proteine. Somit können die T-Zellen die Krebszellen abtöten. Dies ist ein Beispiel für eine Immun-Checkpoint-Blockade .

PD-1 ist ein Protein auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen. Wenn ein anderes Molekül, das als programmierter Zelltod 1 Ligand 1 oder programmierter Zelltod 1 Ligand 2 (PD-L1 oder PD-L2) bezeichnet wird, an PD-1 bindet, wird die T-Zelle inaktiv. Auf diese Weise reguliert der Körper das Immunsystem, um eine Überreaktion zu vermeiden. Viele Krebszellen produzieren PD-L1, das die T-Zellen daran hindert, den Tumor anzugreifen. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-L1 an PD-1, sodass die T-Zelle funktionieren kann. PD-L1 wird auf 40–50% der Melanome exprimiert und wird ansonsten in den meisten viszeralen Organen mit Ausnahme des respiratorischen Epithels und des Plazentagewebes eingeschränkt exprimiert.

Physikalische Eigenschaften

Nivolumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Immunglobulin- G4- Antikörper gegen PD-1 . Die schwere Gamma-1-Kette besteht zu 91,8 % aus unmodifiziertem menschlichem Design, während die leichte Kappa-Kette zu 98,9 % besteht.<

Geschichte

Nivolumab wurde unter geistigem Eigentum von Ono Pharmaceutical in Bezug auf PD-1 und im Rahmen einer 2005 zwischen Ono und Medarex eingegangenen Forschungskooperation hergestellt .

Durch die Forschungszusammenarbeit mit Ono wurde es von Dr. Changyu Wang und seinem Wissenschaftlerteam bei Medarex unter Verwendung seiner transgenen Mäuse mit einem humanisierten Immunsystem erfunden ; die Entdeckung und In-vitro- Charakterisierung des ursprünglich als MDX-1106/ONO-4538 bezeichneten Antikörpers wurde (viel später) im Jahr 2014 veröffentlicht. Gemäß der Vereinbarung zwischen den Unternehmen aus dem Jahr 2005 hielt Medarex das Exklusivrecht für Nivolumab in Nordamerika, und Ono behält sich das Recht in allen anderen Ländern außer Nordamerika vor. Bristol-Myers Squibb erwarb Medarex 2009 für 2,4 Milliarden US-Dollar, hauptsächlich aufgrund seines Checkpoint-Inhibitor-Programms.

Vielversprechende Ergebnisse klinischer Studien, die 2012 veröffentlicht wurden, sorgten bei Branchenanalysten und in den Mainstream-Medien für Aufregung; PD-1 wurde zu dieser Zeit eifrig als biologisches Ziel verfolgt , mit Unternehmen wie Merck mit Pembrolizumab (Keytruda), Roche (über seine Tochtergesellschaft Genentech ) mit Atezolizumab , GlaxoSmithKline in Zusammenarbeit mit dem Maryland Biotech-Unternehmen Amplimmune ; und Teva in Zusammenarbeit mit dem im Wettbewerb stehenden israelischen Biotech-Unternehmen CureTech .

Ono erhielt im Juli 2014 von den japanischen Zulassungsbehörden die Genehmigung zur Verwendung von Nivolumab zur Behandlung von nicht resezierbarem Melanom, was die weltweit erste behördliche Zulassung eines PD-1-Inhibitors war.

Merck erhielt im September 2014 die erste FDA-Zulassung für seinen PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda).

Nivolumab erhielt im Dezember 2014 die FDA-Zulassung zur Behandlung des Melanoms. Im April 2015 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur die Zulassung von Nivolumab zur Behandlung des metastasierten Melanoms als Monotherapie .

Im März 2015 wurde es von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen der Lunge zugelassen .

Am 19. Juni 2015 hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt, die in der gesamten Europäischen Union gültig ist.

Im November 2015 genehmigte die FDA Nivolumab als Zweitlinientherapie für Nierenzellkarzinome, nachdem sie den Zulassungsstatus für bahnbrechende Therapie , Fast-Track- Status und Prioritätsprüfungsstatus erteilt hatte.

Im Mai 2016 hat die FDA Nivolumab zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) zugelassen, bei denen nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (auto-HSCT) und Brentuximab Vedotin nach Transplantation ein Rezidiv oder eine Progression aufgetreten ist .

Am 20. Dezember 2017 erteilte die FDA Nivolumab die Zulassung zur adjuvanten Behandlung von Melanomen mit Lymphknotenbefall oder bei Metastasen mit kompletter Resektion.

Am 16. April 2018 erteilte die FDA Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab die Zulassung zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit mittlerem und geringem Risiko .

Am 15. Juni 2018 hat die chinesische Arzneimittelbehörde Nivolumab, die erste Immunonkologie des Landes und die erste PD-1-Therapie, zugelassen.

Im Oktober 2020 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit malignem Pleuramesotheliom (MPM), das nicht operativ entfernt werden kann, zugelassen.

Im April 2021 hat die FDA Nivolumab in Kombination mit bestimmten Arten von Chemotherapien zur Erstbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs, Krebs des gastroösophagealen Übergangs und Adenokarzinom der Speiseröhre zugelassen.

Forschung

Nivolumab und andere PD-1-Hemmer scheinen bei Menschen mit Hirnmetastasen und bei Krebs bei Menschen mit Autoimmunerkrankungen wirksam zu sein.

Hodgkin-Lymphom

In Hodgkin-Lymphom , Reed-Sternberg - Zellen beherbergen Amplifikation von Chromosom 9p 24.1, die PD-L1 und PD-L2 und führt zu deren konstitutive Expression kodiert. In einer kleinen klinischen Studie, die 2015 veröffentlicht wurde, führte Nivolumab bei einer Kohorte von 20 Patienten zu einer objektiven Ansprechrate von 87 %.

Die Evidenz ist sehr unsicher bezüglich der Wirkung von Nivolumab bei Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom auf das Gesamtüberleben, die Lebensqualität, das Überleben ohne Progression, die Ansprechrate (=komplettes Verschwinden) und schwere Nebenwirkungen Grad 3 oder 4.

Biomarker

Die Amplifikation des Chromosoms 9p24 kann als prädiktiver Biomarker beim Hodgkin-Lymphom dienen.

Jedes Unternehmen, das mAbs gegen PD-1 als Arzneimittel verfolgt, hat Assays entwickelt, um den PD-L1-Spiegel als potentiellen Biomarker zu messen, wobei seine Arzneimittel als analytspezifisches Reagenz im Assay verwendet werden. BMS hat sich mit Dako bei einem Nivolumab-basierten Assay zusammengetan. Ab 2015 hatte die Komplexität der Immunantwort jedoch die Bemühungen behindert, Personen zu identifizieren, die wahrscheinlich gut auf PD-1-Hemmer ansprechen würden; Insbesondere die PD-L1-Spiegel scheinen dynamisch zu sein und durch mehrere Faktoren moduliert zu sein, und Bemühungen, die PD-L1-Spiegel vor oder während der Behandlung mit dem Ansprechen auf die Behandlung oder der Dauer des Ansprechens zu korrelieren, hatten bis 2015 keine brauchbaren Korrelationen ergeben.

Lungenkrebs

Im Jahr 2016 gab BMS die Ergebnisse einer klinischen Studie bekannt, in der Nivolumab seinen Endpunkt nicht erreichte und bei der Behandlung von neu diagnostiziertem Lungenkrebs nicht besser war als die traditionelle Chemotherapie. BMS versuchte daraufhin, die Zulassung für eine Kombinationstherapie gegen Lungenkrebs zu erhalten, die Nivolumab und das ältere Medikament von BMS Ipilimumab umfasste. Der Antrag wurde Anfang 2019 nach enttäuschenden klinischen Studiendaten zurückgezogen.

Infusionszeiten von 60 Minuten und 30 Minuten scheinen eine ähnliche Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination) der Behandlung zu haben.

Nivolumab ist für die Behandlung von Menschen mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom nicht - kleinzelligen angezeigt Lungenkrebs (NSCLC) mit Progression am oder nach dem Platin-basierten Chemotherapie. CHECKMATE-227 testete die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit Stadium IV oder rezidivierendem NSCLC ohne vorherige Behandlung. Patienten mit einem PD-L1-Expressionsspiegel von 1 % oder mehr wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab allein oder Chemotherapie. Die verwendete Chemotherapie war Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit Plattenepithel-NSCLC oder Pemetrexed bei Patienten mit nicht-plattenepithelialer Erkrankung. Das Gesamtüberleben betrug 17,1, 15,7 bzw. 14,9 Monate. Die Patienten, die einen PD-L1-Expressionsspiegel von weniger als 1 % aufwiesen, wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab plus Chemotherapie oder Chemotherapie. Das OS betrug 17,2, 15,2 bzw. 12,2 Monate

Melanom

PD-L1 wird in 40-50% der Melanome exprimiert. Klinische Studien der Phasen I und II haben Nivolumab als vielversprechende und dauerhafte Behandlungsoption beim Melanom als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Ipilimumab gezeigt. Phase-III-Studien laufen.

Verweise

Externe Links

• "Nivolumab" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Nivolumab" . NCI-Drogenwörterbuch . Nationales Krebs Institut.
• "Nivolumab" . Nationales Krebsinstitut . 7. Januar 2015.
• Klinische Studiennummer NCT01721746 für "A Study to Compare BMS-936558 to the Physician's Choice of Entweder Dacarbazine or Carboplatin and Paclitaxel in Advanced Melanoma Patients That Have Progressed Following Anti-CTLA-4 Therapy (CheckMate 037)" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT01721772 für "Studie von Nivolumab (BMS-936558) im Vergleich zu Dacarbazin bei unbehandeltem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (CheckMate 066)" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT01844505 für „Phase-3-Studie von Nivolumab oder Nivolumab Plus Ipilimumab versus Ipilimumab Alone in bisher unbehandeltem fortgeschrittenem Melanom (CheckMate 067)“ auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02388906 für "Wirksamkeitsstudie von Nivolumab im Vergleich zu Ipilimumab in der Prävention des Wiederauftretens von Melanomen nach vollständiger Resektion von Stadium IIIb/c oder Stadium IV Melanom (CheckMate 238)" auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02477826 für "An Investigational Immuno-therapy Trial of Nivolumab, or Nivolumab Plus Ipilimumab, or Nivolumab Plus Platinum-doublet Chemotherapy, im Vergleich zur Platin-Doublet-Chemotherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium IV (CheckMate 227 .) )" auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT03215706 für „A Study of Nivolumab and Ipilimumab Combined With Chemotherapy Compare to Chemotherapy Alone in First Line NSCLC (CheckMate 9LA)“ bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT01642004 für "Studie von BMS-936558 (Nivolumab) im Vergleich zu Docetaxel bei zuvor behandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithel nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (CheckMate 017)" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT01673867 für "Studie von BMS-936558 (Nivolumab) im Vergleich zu Docetaxel bei zuvor behandeltem metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC (CheckMate057)" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02899299 für "Study of Nivolumab Combined With Ipilimumab Versus Pemetrexed and Cisplatin or Carboplatin as First Line Therapy in Inresectable Pleural Mesotheliom Patients (CheckMate743)" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02231749 für „Nivolumab Combined With Ipilimumab versus Sunitinib in bisher unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom (CheckMate 214)“ auf ClinicalTrials.gov
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• Klinische Studiennummer NCT01668784 für "Study of Nivolumab (BMS-936558) vs. Everolimus in Pre-Treated Advanced or Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma (CheckMate 025)" auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02181738 für "Study of Nivolumab in Patients With Classical Hodgkin's Lymphoma (Registrational) (CheckMate 205)" auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT01592370 für "An Investigational Immuno-Therapy Study to Confirm the Safety and Effectiveness of Nivolumab and Daratumumab in Patients With Multiple Myeloma" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02105636 für "Trial of Nivolumab vs Therapy of Investigator's Choice in Recurrent or Metastatic Head and Neck Carcinoma (CheckMate 141)" auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02387996 für "A Study of Nivolumab in Participants With Metastatic or Inresectable Bladder Cancer" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02060188 für "An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab, and Nivolumab in Combination With Other Anti-Cancer Drugs, in Colon Cancer That Has Come Back or Has Spread (CheckMate142)" auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT01658878 für „An Immuno-therapy Study to Evaluate the Effectiveness, Safety and Tolerability of Nivolumab or Nivolumab in Combination With Other Agents in Patients With Advanced Liver Cancer (CheckMate040)“ auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02743494 für "An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab or Placebo in Participants With Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer (CheckMate 577)" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02569242 für "Study of Nivolumab in Inresectable Advanced or Recurrent Esophageal Cancer" bei ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02872116 für "Efficacy Study of Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Plus Chemotherapy Against Chemotherapy in Stomach Cancer or Stomach/Esophagus Junction Cancer (CheckMate649)" auf ClinicalTrials.gov
• Klinische Studiennummer NCT02632409 für "An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab, Compare to Placebo, in Patients With Bladder or Upper Harny Tract Cancer, Following Surgery to Remove the Cancer (CheckMate 274)" auf ClinicalTrials.gov