Noradrenalin - Norepinephrine

Noradrenalin
Noradrenalin.svg
Skelettformel von Noradrenalin
Noradrenalin-from-xtal-view-1-3D-bs-17.png
Kugel-Stab-Modell der zwitterionischen Form von Noradrenalin in der Kristallstruktur
Klinische Daten
Andere Namen
Physiologische Daten
Quelle Gewebe Lokus coeruleus ; sympathisches Nervensystem ; Nebennierenmark
Zielgewebe systemweit
Rezeptoren α 1 , α 2 , β 1 , β 3
Agonisten Sympathomimetika , Clonidin , Isoprenalin
Antagonisten Trizyklische Antidepressiva , Betablocker , Antipsychotika
Vorläufer Dopamin
Biosynthese Dopamin-β-Monooxygenase
Stoffwechsel MAO-A ; COMT
Bezeichner
  • (R)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)benzol-1,2-diol
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte 100.000.088 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 8 H 11 N O 3
Molmasse 169,180  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • NC[C@H](O)c1cc(O)c(O)cc1
  • InChI=1S/C8H11NO3/c9-4-8(12)5-1-2-6(10)7(11)3-5/h1-3,8,10-12H,4,9H2/t8-/m0 /s1
  • Schlüssel:SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N

Noradrenalin ( NE ), auch Noradrenalin ( NA ) oder Noradrenalin genannt , ist eine organische Chemikalie aus der Katecholamin- Familie, die im Gehirn und Körper sowohl als Hormon als auch als Neurotransmitter fungiert . Der Name "Noradrenalin", abgeleitet von lateinischen Wurzeln, die "an/neben den Nieren" bedeuten, wird im Vereinigten Königreich häufiger verwendet; in den Vereinigten Staaten wird normalerweise "Noradrenalin", abgeleitet von griechischen Wurzeln mit derselben Bedeutung, bevorzugt. "Noradrenalin" ist auch der internationale Freiname für das Medikament . Unabhängig davon, welche Bezeichnung für den Stoff selbst verwendet wird, werden Körperteile, die ihn produzieren oder davon betroffen sind, als noradrenerg bezeichnet .

Die allgemeine Funktion von Noradrenalin besteht darin, das Gehirn und den Körper für Aktionen zu mobilisieren. Die Noradrenalin-Ausschüttung ist im Schlaf am geringsten, steigt im Wachzustand an und erreicht in Stress- oder Gefahrensituationen, in der sogenannten Kampf-oder-Flucht-Reaktion , viel höhere Werte . Im Gehirn erhöht Noradrenalin die Erregung und Wachsamkeit, fördert die Wachsamkeit, verbessert die Bildung und den Abruf von Gedächtnis und lenkt die Aufmerksamkeit; es erhöht auch Unruhe und Angst. Im Rest des Körpers erhöht Noradrenalin die Herzfrequenz und den Blutdruck , löst die Freisetzung von Glukose aus Energiespeichern aus, erhöht die Durchblutung der Skelettmuskulatur , verringert die Durchblutung des Magen-Darm-Systems und hemmt die Blasenentleerung und die Magen-Darm-Motilität .

Im Gehirn wird Noradrenalin in kleinen Kernen produziert , die jedoch starke Auswirkungen auf andere Hirnareale haben. Der wichtigste dieser Kerne ist der Locus coeruleus , der sich im Pons befindet . Außerhalb des Gehirns wird Noradrenalin als Neurotransmitter von sympathischen Ganglien in der Nähe des Rückenmarks oder im Bauch , Merkel-Zellen in der Haut verwendet und auch von den Nebennieren direkt in den Blutkreislauf abgegeben . Unabhängig davon, wie und wo es freigesetzt wird, wirkt Noradrenalin auf Zielzellen, indem es an adrenerge Rezeptoren auf der Zelloberfläche bindet und diese aktiviert .

Eine Vielzahl von medizinisch wichtigen Medikamenten wirkt, indem sie die Wirkung von Noradrenalin-Systemen verändert. Noradrenalin selbst wird häufig als injizierbares Medikament zur Behandlung von kritisch niedrigem Blutdruck verwendet. Betablocker , die einigen der Wirkungen von Noradrenalin entgegenwirken, indem sie ihre Rezeptoren blockieren, werden häufig zur Behandlung von Glaukom , Migräne und einer Reihe von Herz-Kreislauf-Problemen eingesetzt. Alpha-Blocker , die einer anderen Reihe von Noradrenalin-Wirkungen entgegenwirken, werden zur Behandlung verschiedener kardiovaskulärer und psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt. Alpha-2-Agonisten haben oft eine sedierende Wirkung und werden häufig als Anästhesieverstärker bei Operationen sowie bei der Behandlung von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit eingesetzt . Viele wichtige Psychopharmaka üben starke Wirkungen auf das Noradrenalinsystem im Gehirn aus, was zu Nebenwirkungen führen kann, die hilfreich oder schädlich sein können.

Struktur

Norepinephrin ist ein Katecholamin und ein Phenethylamin . Seine Struktur unterscheidet sich von Epinephrin nur dadurch, dass Epinephrin eine Methylgruppe an seinen Stickstoff gebunden hat, während die Methylgruppe in Noradrenalin durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Das Präfix nor- wird als Abkürzung des Wortes "normal" abgeleitet, das verwendet wird, um eine demethylierte Verbindung anzuzeigen .

Chemisches Diagramm der Struktur eines Noradrenalinmoleküls.
Noradrenalin-Struktur
Chemisches Diagramm der Struktur eines Adrenalinmoleküls (ist FALSCH - zeigt nicht die Methylgruppe!)
Adrenalin-Struktur
Chemisches Diagramm einer Catecholstruktur.
Katecholstruktur

Biochemische Mechanismen

Biosynthese

Biosynthesewege für Katecholamine und Spurenamine im menschlichen Gehirn
Das obige Bild enthält anklickbare Links
Noradrenalin wird im menschlichen Körper durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) aus Dopamin synthetisiert .

Noradrenalin wird aus der Aminosäure Tyrosin durch eine Reihe enzymatischer Schritte im Nebennierenmark und in postganglionären Neuronen des sympathischen Nervensystems synthetisiert . Während die Umwandlung von Tyrosin zu Dopamin überwiegend im Zytoplasma erfolgt, erfolgt die Umwandlung von Dopamin zu Noradrenalin durch Dopamin-β-Monooxygenase überwiegend innerhalb von Neurotransmittervesikeln . Der Stoffwechselweg ist:

Phenylalanin → Tyrosin → L-DOPA → Dopamin → Noradrenalin

Somit ist die direkte Vorstufe von Noradrenalin Dopamin , das indirekt aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin oder der nicht-essentiellen Aminosäure Tyrosin synthetisiert wird . Diese Aminosäuren sind in fast jedem Protein enthalten und werden als solche durch die Einnahme von proteinhaltigen Lebensmitteln bereitgestellt, wobei Tyrosin am häufigsten ist.

Phenylalanin wird durch das Enzym Phenylalaninhydroxylase mit molekularem Sauerstoff (O 2 ) und Tetrahydrobiopterin als Cofaktoren in Tyrosin umgewandelt . Tyrosin wird in umgewandelte L-DOPA durch das Enzym Tyrosinhydroxylase , mit Tetrahydrobiopterin , O 2 und wahrscheinlich zweiwertiges Eisen (Fe 2+ ) als Cofaktoren. Die Umwandlung von Tyrosin in L-DOPA wird durch Metyrosin , ein Tyrosin-Analogon, gehemmt . L-DOPA wird durch das Enzym aromatische L- Aminosäure-Decarboxylase (auch bekannt als DOPA-Decarboxylase) mit Pyridoxalphosphat als Cofaktor in Dopamin umgewandelt . Dopamin wird dann durch das Enzym Dopamin-β-Monooxygenase (früher bekannt als Dopamin-β-Hydroxylase ) mit O 2 und Ascorbinsäure als Cofaktoren in Noradrenalin umgewandelt .

Norepinephrin selbst kann durch das Enzym Phenylethanolamin- N- Methyltransferase mit S- Adenosyl- L- Methionin als Cofaktor weiter in Adrenalin umgewandelt werden .

Degradierung

Bei Säugetieren wird Noradrenalin schnell zu verschiedenen Metaboliten abgebaut . Der erste Schritt des Abbaus kann entweder durch die Enzyme Monoaminoxidase (hauptsächlich Monoaminoxidase A ) oder COMT katalysiert werden . Von dort aus kann der Abbau auf verschiedenen Wegen erfolgen. Die hauptsächlichen Endprodukte sind entweder Vanillylmandelsäure oder eine konjugierte Form von MHPG , von denen beide angenommen werden, dass sie biologisch inaktiv sind und mit dem Urin ausgeschieden werden.

Abbau von Noradrenalin. Metabolisierende Enzyme sind in Kästchen dargestellt.

Funktionen

Zelluläre Effekte

Adrenerge Rezeptoren im Gehirn und Körper von Säugetieren
Familie Rezeptor Typ Mechanismus
Alpha α 1 G q -gekoppelten. Erhöhen Sie IP 3 und Calcium, indem Sie Phospholipase C
aktivieren .
α 2 G i /G o -gekoppelt. Verringern Sie cAMP durch
Hemmung der Adenylatcyclase .
Beta β 1 G s -gekoppelt. Erhöhen Sie cAMP durch
Aktivierung der Adenylatcyclase .
β 2
β 3

Wie viele andere biologisch aktive Substanzen entfaltet Noradrenalin seine Wirkung, indem es an Rezeptoren auf der Zelloberfläche bindet und diese aktiviert . Es wurden zwei große Familien von Noradrenalin-Rezeptoren identifiziert, die als alpha- und beta-adrenerge Rezeptoren bekannt sind. Alpha-Rezeptoren werden in die Subtypen α 1 und α 2 unterteilt ; Beta-Rezeptoren in die Subtypen β 1 , β 2 und β 3 unterteilt . Alle diese fungieren als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren , üben ihre Wirkung also über ein komplexes Second-Messenger-System aus . Alpha-2-Rezeptoren haben normalerweise eine hemmende Wirkung, aber viele befinden sich präsynaptisch (dh auf der Oberfläche der Zellen, die Noradrenalin freisetzen), so dass der Nettoeffekt der Alpha-2-Aktivierung oft eine Verringerung der Menge an freigesetztem Noradrenalin ist. Alpha-1-Rezeptoren und alle drei Arten von Beta-Rezeptoren haben normalerweise eine erregende Wirkung.

Speicherung, Freigabe und Wiederaufnahme

Cartoon-Diagramm einer noradrenergen Synapse, das die synthetischen und metabolischen Mechanismen sowie die Dinge zeigt, die nach der Freisetzung passieren können.
Noradrenalin (in dieser Zeichnung als "Noradrenalin" bezeichnet) Verarbeitung in einer Synapse. Nach der Freisetzung kann Noradrenalin entweder vom präsynaptischen Terminal wieder aufgenommen oder durch Enzyme abgebaut werden.

Im Gehirn fungiert Noradrenalin als Neurotransmitter und wird durch eine Reihe von Mechanismen gesteuert, die allen Monoamin-Neurotransmittern gemeinsam sind . Nach der Synthese wird Noradrenalin durch den vesikulären Monoamintransporter (VMAT) aus dem Zytosol in synaptische Vesikel transportiert . VMAT kann durch Reserpin gehemmt werden, was zu einer Abnahme der Neurotransmitterspeicher führt. Noradrenalin wird in diesen Vesikeln gespeichert, bis es in den synaptischen Spalt ausgestoßen wird , typischerweise nachdem ein Aktionspotential bewirkt, dass die Vesikel ihren Inhalt durch einen Prozess namens Exozytose direkt in den synaptischen Spalt freisetzen .

In der Synapse bindet Noradrenalin an Rezeptoren und aktiviert diese. Nach einem Aktionspotential lösen sich die Noradrenalinmoleküle schnell von ihren Rezeptoren. Sie werden dann über die hauptsächlich durch den Noradrenalin-Transporter (NET) vermittelte Wiederaufnahme in die präsynaptische Zelle zurück absorbiert . Zurück im Zytosol kann Noradrenalin entweder durch Monoaminoxidase abgebaut oder durch VMAT in Vesikel umgepackt werden, um es für eine zukünftige Freisetzung zur Verfügung zu stellen.

Sympathisches Nervensystem

Schema des sympathischen Nervensystems, das die sympathischen Ganglien und die Körperteile zeigt, mit denen sie verbunden sind.

Noradrenalin ist der wichtigste Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems, das aus etwa zwei Dutzend sympathischen Kettenganglien neben dem Rückenmark sowie einer Reihe von prävertebralen Ganglien in Brust und Bauch besteht. Diese sympathischen Ganglien sind mit zahlreichen Organen verbunden, darunter Augen, Speicheldrüsen, Herz, Lunge, Leber, Gallenblase, Magen, Darm, Nieren, Harnblase, Fortpflanzungsorgane, Muskeln, Haut und Nebennieren. Die sympathische Aktivierung der Nebennieren bewirkt, dass der als Nebennierenmark bezeichnete Teil Noradrenalin (sowie Epinephrin) in den Blutkreislauf freisetzt, von dem es als Hormon weiter Zugang zu einer Vielzahl von Geweben erhält.

Im Großen und Ganzen besteht die Wirkung von Noradrenalin auf jedes Zielorgan darin, seinen Zustand so zu verändern, dass es für aktive Körperbewegungen förderlicher wird, oft auf Kosten eines erhöhten Energieverbrauchs und einer erhöhten Abnutzung. Dies steht im Gegensatz zu den Acetylcholin- vermittelten Wirkungen des parasympathischen Nervensystems , das die meisten der gleichen Organe in einen Zustand verändert, der Ruhe, Erholung und Verdauung der Nahrung förderlicher und in der Regel weniger energieaufwendig ist.

Die sympathischen Wirkungen von Noradrenalin umfassen:

  • In den Augen eine erhöhte Tränenproduktion, wodurch die Augen feuchter werden und eine Pupillenerweiterung durch Kontraktion des Irisdilatators .
  • Im Herzen eine Erhöhung der gepumpten Blutmenge.
  • Bei braunem Fettgewebe eine Zunahme der verbrannten Kalorien zur Erzeugung von Körperwärme ( Thermogenese ).
  • Mehrere Auswirkungen auf das Immunsystem . Das sympathische Nervensystem ist der primäre Interaktionsweg zwischen dem Immunsystem und dem Gehirn, und mehrere Komponenten erhalten sympathische Inputs, einschließlich Thymus , Milz und Lymphknoten . Die Auswirkungen sind jedoch komplex, wobei einige Immunprozesse aktiviert, während andere gehemmt werden.
  • In den Arterien , Verengung der Blutgefäße, was zu einem Anstieg des Blutdrucks führt.
  • In den Nieren Freisetzung von Renin und Natriumretention im Blutkreislauf.
  • In der Leber eine Erhöhung der Glukoseproduktion , entweder durch Glykogenolyse nach einer Mahlzeit oder durch Gluconeogenese, wenn vor kurzem keine Nahrung verzehrt wurde. Glukose ist in den meisten Fällen die Hauptenergiequelle des Körpers.
  • In der Bauchspeicheldrüse vermehrte Ausschüttung von Glucagon , einem Hormon, dessen Hauptwirkung darin besteht, die Glukoseproduktion der Leber zu steigern.
  • In der Skelettmuskulatur eine Erhöhung der Glukoseaufnahme.
  • Im Fettgewebe (dh Fettzellen) eine Zunahme der Lipolyse , dh der Umwandlung von Fett in Substanzen, die von Muskeln und anderen Geweben direkt als Energiequellen verwendet werden können.
  • Im Magen und Darm kommt es zu einer Verminderung der Verdauungstätigkeit. Dies resultiert aus einer allgemein hemmenden Wirkung von Noradrenalin auf das enterische Nervensystem , was zu einer Abnahme der gastrointestinalen Mobilität, des Blutflusses und der Sekretion von Verdauungssubstanzen führt.

Noradrenalin und ATP sind sympathische Co-Transmitter. Es wurde festgestellt, dass das Endocannabinoid Anandamid und das Cannabinoid WIN 55,212-2 die Gesamtreaktion auf sympathische Nervenstimulation modifizieren können, was darauf hindeutet, dass präjunktionale CB1-Rezeptoren die sympathohemmende Wirkung vermitteln. Somit können Cannabinoide sowohl die noradrenergen als auch die purinergen Komponenten der sympathischen Neurotransmission hemmen .

Zentrales Nervensystem

Hirnareale mit noradrenergen Neuronen.

Die noradrenergen Neuronen im Gehirn bilden ein Neurotransmitter-System , das bei Aktivierung große Bereiche des Gehirns beeinflusst. Die Auswirkungen zeigen sich in Wachsamkeit, Erregung und Handlungsbereitschaft.

Noradrenerge Neuronen (dh Neuronen, deren primärer Neurotransmitter Noradrenalin ist) sind vergleichsweise wenige, und ihre Zellkörper sind auf einige relativ kleine Hirnareale beschränkt, aber sie senden Projektionen an viele andere Hirnareale und üben starke Wirkungen auf ihre Ziele aus. Diese noradrenergen Zellgruppen wurden erstmals 1964 von Annica Dahlström und Kjell Fuxe kartiert, die ihnen Labels zuordneten, die mit dem Buchstaben „A“ (für „aminergic“) beginnen. In ihrem Schema enthalten die Bereiche A1 bis A7 den Neurotransmitter Noradrenalin (A8 bis A14 enthalten Dopamin ). Die noradrenerge Zellgruppe A1 befindet sich im kaudalen ventrolateralen Teil der Medulla und spielt eine Rolle bei der Kontrolle des Körperflüssigkeitsstoffwechsels. Die noradrenerge Zellgruppe A2 befindet sich in einem Hirnstammbereich, der als Solitärkern bezeichnet wird ; diese Zellen sind an einer Vielzahl von Reaktionen beteiligt, einschließlich der Kontrolle der Nahrungsaufnahme und Reaktionen auf Stress. Die Zellgruppen A5 und A7 projizieren hauptsächlich zum Rückenmark.

Die wichtigste Quelle für Noradrenalin im Gehirn ist der Locus coeruleus , der die noradrenerge Zellgruppe A6 enthält und an die Zellgruppe A4 angrenzt . Der Locus coeruleus ist absolut gesehen ziemlich klein – bei Primaten enthält er schätzungsweise etwa 15.000 Neuronen, weniger als ein Millionstel der Neuronen im Gehirn –, aber er sendet Projektionen an jeden größeren Teil des Gehirns und auch an das Rückenmark .

Das Aktivitätsniveau im Locus coeruleus korreliert weitgehend mit Wachsamkeit und Reaktionsgeschwindigkeit. Die LC-Aktivität ist während des Schlafs gering und fällt während des REM-Zustands (Träumen) auf praktisch nichts ab. Sie läuft im Wachzustand auf einem Basisniveau, erhöht sich jedoch vorübergehend, wenn einer Person ein Reiz präsentiert wird, der die Aufmerksamkeit erregt. Unangenehme Reize wie Schmerzen, Atembeschwerden, Blasenauftreibung, Hitze oder Kälte erzeugen größere Steigerungen. Extrem unangenehme Zustände wie starke Angst oder starke Schmerzen sind mit einer sehr hohen LC-Aktivität verbunden.

Noradrenalin, das vom Locus coeruleus freigesetzt wird, beeinflusst die Gehirnfunktion auf verschiedene Weise. Es verbessert die Verarbeitung sensorischer Eingaben, erhöht die Aufmerksamkeit, verbessert die Bildung und den Abruf von Langzeit- und Arbeitsgedächtnis und verbessert die Fähigkeit des Gehirns, auf Eingaben zu reagieren, indem es das Aktivitätsmuster im präfrontalen Kortex und anderen Bereichen verändert. Die Kontrolle des Erregungsniveaus ist stark genug, dass die medikamenteninduzierte Unterdrückung des LC eine starke sedierende Wirkung hat.

Es gibt eine große Ähnlichkeit zwischen Situationen, die den Locus coeruleus im Gehirn aktivieren, und Situationen, die das sympathische Nervensystem in der Peripherie aktivieren: Das LC mobilisiert im Wesentlichen das Gehirn zum Handeln, während das sympathische System den Körper mobilisiert. Es wurde argumentiert, dass diese Ähnlichkeit darauf zurückzuführen ist, dass beide zu einem großen Teil von denselben Gehirnstrukturen gesteuert werden, insbesondere einem Teil des Hirnstamms, der als Nucleus gigantocellularis bezeichnet wird .

Haut

Noradrenalin wird auch von Merkel-Zellen produziert , die Teil des somatosensorischen Systems sind. Es aktiviert das afferente sensorische Neuron.

Pharmakologie

Eine Vielzahl wichtiger Medikamente entfalten ihre Wirkung durch Wechselwirkung mit Noradrenalinsystemen im Gehirn oder Körper. Ihre Anwendungen umfassen die Behandlung von Herz-Kreislauf-Problemen, Schock und einer Vielzahl von psychiatrischen Erkrankungen. Diese Arzneimittel werden unterteilt in: Sympathomimetika, die zumindest einige der Wirkungen von Noradrenalin, das vom sympathischen Nervensystem freigesetzt wird, nachahmen oder verstärken; Sympatholytika dagegen blockieren zumindest einen Teil der Wirkungen. Beides sind große Gruppen mit unterschiedlichen Verwendungsmöglichkeiten, je nachdem, welche Effekte genau verstärkt oder blockiert werden.

Noradrenalin selbst wird als Sympathomimetikum eingestuft: Seine Wirkung bei intravenöser Injektion erhöht die Herzfrequenz und Kraft und verengt die Blutgefäße, was es sehr nützlich macht, medizinische Notfälle mit kritisch niedrigem Blutdruck zu behandeln. Surviving Sepsis Campaign empfahl Noradrenalin als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung des septischen Schocks, der nicht auf eine Flüssigkeitsreanimation anspricht , ergänzt durch Vasopressin und Adrenalin . Die Verwendung von Dopamin ist nur auf ausgewählte Patienten beschränkt.

Betablocker

Dies sind sympatholytische Medikamente, die die Wirkung von beta-adrenergen Rezeptoren blockieren, während sie wenig oder keine Wirkung auf Alpha-Rezeptoren haben. Sie werden manchmal zur Behandlung von Bluthochdruck , Vorhofflimmern und kongestiver Herzinsuffizienz verwendet , aber neuere Überprüfungen haben ergeben, dass andere Arten von Medikamenten für diese Zwecke normalerweise überlegen sind. Betablocker können jedoch eine praktikable Wahl für andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein, einschließlich Angina pectoris und Marfan-Syndrom . Sie werden auch häufig zur Behandlung von Glaukom verwendet , am häufigsten in Form von Augentropfen. Aufgrund ihrer Wirkung bei der Verringerung von Angstsymptomen und Zittern wurden sie manchmal von Entertainern, Rednern und Sportlern verwendet, um Leistungsängste zu reduzieren , obwohl sie für diesen Zweck nicht medizinisch zugelassen und vom Internationalen Olympischen Komitee verboten sind .

Die Nützlichkeit von Betablockern wird jedoch durch eine Reihe schwerwiegender Nebenwirkungen eingeschränkt, darunter eine Verlangsamung der Herzfrequenz, ein Abfall des Blutdrucks, Asthma und reaktive Hypoglykämie . Die negativen Auswirkungen besonders schwerwiegend sein , bei Menschen , die leiden Diabetes .

Alphablocker

Dies sind sympatholytische Medikamente, die die Wirkung von adrenergen Alpha-Rezeptoren blockieren, während sie wenig oder keine Wirkung auf Beta-Rezeptoren haben. Medikamente dieser Gruppe können jedoch sehr unterschiedliche Wirkungen haben, je nachdem, ob sie primär Alpha-1-Rezeptoren, Alpha-2-Rezeptoren oder beides blockieren. Alpha-2-Rezeptoren, wie an anderer Stelle in diesem Artikel beschrieben, befinden sich häufig auf Noradrenalin-freisetzenden Neuronen selbst und haben eine hemmende Wirkung auf diese; folglich führt eine Blockade von Alpha-2-Rezeptoren normalerweise zu einer Erhöhung der Noradrenalin-Freisetzung. Alpha-1-Rezeptoren befinden sich normalerweise auf Zielzellen und haben eine erregende Wirkung auf diese; folglich führt eine Blockade von Alpha-1-Rezeptoren normalerweise dazu, dass einige der Wirkungen von Noradrenalin blockiert werden. Medikamente wie Phentolamin , die auf beide Arten von Rezeptoren wirken, können eine komplexe Kombination beider Wirkungen hervorrufen. In den meisten Fällen bezieht sich der Begriff "Alphablocker" ohne Einschränkung auf einen selektiven Alpha-1-Antagonisten.

Selektive Alpha-1-Blocker haben eine Vielzahl von Anwendungen. Da eine ihrer Wirkungen darin besteht, die Kontraktion der glatten Muskulatur in der Prostata zu hemmen, werden sie häufig zur Behandlung von Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie verwendet . Alpha-Blocker helfen wahrscheinlich auch Menschen, ihre Nierensteine ​​​​zu passieren. Ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem macht sie zur Behandlung von generalisierter Angststörung , Panikstörung und posttraumatischer Belastungsstörung nützlich . Sie können jedoch erhebliche Nebenwirkungen haben, einschließlich eines Blutdruckabfalls.

Einige Antidepressiva wirken teilweise als selektive Alpha-2-Blocker , aber das bekannteste Medikament dieser Klasse ist Yohimbin , das aus der Rinde des afrikanischen Yohimbe- Baumes gewonnen wird. Yohimbin wirkt als männlicher Potenzverstärker , aber seine Nützlichkeit für diesen Zweck wird durch schwerwiegende Nebenwirkungen wie Angstzustände und Schlaflosigkeit eingeschränkt. Überdosierungen können einen gefährlichen Blutdruckanstieg verursachen. Yohimbin ist in vielen Ländern verboten, aber in den Vereinigten Staaten wird es als Nahrungsergänzungsmittel rezeptfrei verkauft, da es aus einer Pflanze gewonnen und nicht chemisch synthetisiert wird .

Alpha-2-Agonisten

Dies sind Sympathomimetika , die Alpha-2-Rezeptoren aktivieren oder deren Wirkung verstärken. Da Alpha-2-Rezeptoren hemmend sind und viele sich präsynaptisch auf Noradrenalin-freisetzenden Zellen befinden, besteht die Nettowirkung dieser Medikamente normalerweise darin, die Menge an freigesetztem Noradrenalin zu reduzieren. Medikamente dieser Gruppe, die in das Gehirn eindringen können, haben aufgrund ihrer Hemmwirkung auf den Locus coeruleus oft eine stark sedierende Wirkung . Clonidin beispielsweise wird zur Behandlung von Angststörungen und Schlaflosigkeit eingesetzt, aber auch als beruhigende Prämedikation für Patienten, die kurz vor einer Operation stehen. Xylazin , ein weiteres Medikament in dieser Gruppe, ist ebenfalls ein starkes Beruhigungsmittel und wird häufig in Kombination mit Ketamin als Vollnarkose in der Veterinärchirurgie verwendet – in den Vereinigten Staaten ist es nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen.

Stimulanzien und Antidepressiva

Dies sind Medikamente, deren primäre Wirkungen vermutlich durch verschiedene Neurotransmittersysteme vermittelt werden ( Dopamin für Stimulanzien , Serotonin für Antidepressiva ), aber viele erhöhen auch den Noradrenalinspiegel im Gehirn. Amphetamin zum Beispiel ist ein Stimulans, das die Freisetzung von Noradrenalin sowie Dopamin erhöht. Monoaminoxidase-Hemmer sind Antidepressiva, die den metabolischen Abbau von Noradrenalin sowie Serotonin und Dopamin hemmen. In einigen Fällen ist es schwierig, die durch Noradrenalin vermittelten Wirkungen von den Wirkungen anderer Neurotransmitter zu unterscheiden.

Krankheiten und Störungen

Eine Reihe wichtiger medizinischer Probleme beinhaltet eine Dysfunktion des Noradrenalinsystems im Gehirn oder Körper.

Sympathische Hyperaktivierung

Die Hyperaktivierung des sympathischen Nervensystems ist an sich kein anerkannter Zustand, aber sie ist Bestandteil einer Reihe von Erkrankungen sowie eine mögliche Folge der Einnahme von Sympathomimetika . Es verursacht eine charakteristische Reihe von Symptomen, einschließlich Schmerzen, schneller Herzschlag, erhöhter Blutdruck, Schwitzen, Herzklopfen, Angstzustände, Kopfschmerzen, Blässe und ein Abfall des Blutzuckers. Wenn die sympathische Aktivität über einen längeren Zeitraum erhöht ist, kann dies zu Gewichtsverlust und anderen stressbedingten Körperveränderungen führen.

Die Liste der Erkrankungen, die eine sympathische Hyperaktivierung verursachen können, umfasst schwere Hirnverletzungen, Rückenmarksschäden, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Nierenerkrankungen und verschiedene Arten von Stress.

Phäochromozytom

Ein Phäochromozytom ist ein selten auftretender Tumor des Nebennierenmarks , der entweder durch genetische Faktoren oder bestimmte Krebsarten verursacht wird. Die Folge ist ein massiver Anstieg der in den Blutkreislauf abgegebenen Menge an Noradrenalin und Adrenalin. Die offensichtlichsten Symptome sind die einer sympathischen Hyperaktivierung, darunter insbesondere ein Anstieg des Blutdrucks, der tödliche Werte erreichen kann. Die wirksamste Behandlung ist die operative Entfernung des Tumors.

Betonen

Stress bedeutet für einen Physiologen jede Situation, die die anhaltende Stabilität des Körpers und seiner Funktionen gefährdet. Stress beeinflusst eine Vielzahl von Körpersystemen: Die beiden am beständigsten aktivierten sind die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und das Noradrenalin-System, einschließlich des sympathischen Nervensystems und des Locus coeruleus- zentrierten Systems im Gehirn. Stressoren vieler Arten rufen eine Zunahme der noradrenergen Aktivität hervor, die das Gehirn und den Körper mobilisiert, um der Bedrohung zu begegnen. Chronischer Stress kann bei längerer Dauer viele Körperteile schädigen. Ein wesentlicher Teil des Schadens ist auf die Auswirkungen einer anhaltenden Noradrenalinfreisetzung zurückzuführen, da Noradrenalin die allgemeine Funktion hat, Ressourcen von der Erhaltung, Regeneration und Fortpflanzung weg und hin zu Systemen zu lenken, die für eine aktive Bewegung erforderlich sind. Die Folgen können Verlangsamung des Wachstums (bei Kindern), Schlaflosigkeit, Libidoverlust, Magen-Darm-Probleme, beeinträchtigte Krankheitsresistenz, langsamere Heilungsraten von Verletzungen, Depressionen und erhöhte Anfälligkeit für Sucht sein.

ADHS

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist eine psychiatrische Erkrankung, die Probleme mit Aufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität beinhaltet. Es wird am häufigsten mit stimulierenden Medikamenten wie Methylphenidat (Ritalin) behandelt, deren primäre Wirkung darin besteht, den Dopaminspiegel im Gehirn zu erhöhen , aber Medikamente dieser Gruppe erhöhen im Allgemeinen auch den Noradrenalinspiegel im Gehirn, und es war schwierig zu bestimmen, ob diese Wirkungen sind an ihrem klinischen Wert beteiligt. Es gibt auch substanzielle Beweise dafür, dass viele Menschen mit ADHS Biomarker aufweisen, die eine veränderte Noradrenalin-Verarbeitung beinhalten. Mehrere Medikamente, deren primäre Wirkungen auf Noradrenalin liegen, einschließlich Guanfacin , Clonidin und Atomoxetin , wurden als Behandlungen für ADHS getestet und haben Wirkungen, die denen von Stimulanzien vergleichbar sind.

Autonomer Ausfall

Mehrere Erkrankungen, darunter die Parkinson-Krankheit , Diabetes und das sogenannte reine autonome Versagen , können einen Verlust von Noradrenalin-sezernierenden Neuronen im sympathischen Nervensystem verursachen. Die Symptome sind weit verbreitet, am gravierendsten sind eine Verminderung der Herzfrequenz und ein extremer Abfall des Ruheblutdrucks, der es schwerbetroffenen Menschen unmöglich macht, länger als einige Sekunden ohne Ohnmacht zu stehen. Die Behandlung kann eine Ernährungsumstellung oder Medikamente umfassen.

Vergleichende Biologie und Evolution

Chemische Struktur von Octopamin , das bei vielen wirbellosen Arten als Homolog von Noradrenalin dient

Es wurde berichtet, dass Norepinephrin in einer Vielzahl von Tierarten vorkommt, einschließlich Protozoen , Placozoen und Nesseltieren (Quallen und verwandte Arten), jedoch nicht in Ctenophoren (Kammquallen), deren Nervensystem sich stark von denen anderer Tiere unterscheidet. Es ist im Allgemeinen in Deuterostomen (Vertebraten usw.) vorhanden, aber in Protostomen (Arthropoden, Weichtieren, Plattwürmern, Nematoden, Ringelwürmern usw.) wird es durch Octopamin ersetzt , eine eng verwandte Chemikalie mit einem eng verwandten Syntheseweg. Bei Insekten hat Octopamin alarmierende und aktivierende Funktionen, die (zumindest grob) den Funktionen von Noradrenalin bei Wirbeltieren entsprechen. Es wurde argumentiert, dass Octopamin sich entwickelt hat, um Noradrenalin zu ersetzen und nicht umgekehrt ; Es wurde jedoch berichtet, dass das Nervensystem von Amphioxus (einem primitiven Chordate) Octopamin, aber kein Noradrenalin enthält, was für diese Hypothese Schwierigkeiten bereitet.

Geschichte

Zu Beginn des zwanzigsten Jahrhunderts Walter Kanone , der die Idee eines popularisiert hatte sympathoadrenal System den Körper zur Herstellung von Kampf und Flucht , und sein Kollege Arturo Rosenblueth eine Theorie der zwei entwickelte sympathins , Sympathin E (erregenden) und Sympathin I (inhibitorischen), verantwortlich für diese Aktionen. Der belgische Pharmakologe Zénon Bacq sowie kanadische und US-amerikanische Pharmakologen zwischen 1934 und 1938 vermuteten, dass Noradrenalin ein sympathischer Transmitter sein könnte. 1939 identifizierten Hermann Blaschko und Peter Holtz unabhängig voneinander den Biosynthesemechanismus für Noradrenalin im Körper von Wirbeltieren. 1945 veröffentlichte Ulf von Euler die erste einer Reihe von Arbeiten, die die Rolle von Noradrenalin als Neurotransmitter begründeten. Er demonstrierte das Vorhandensein von Noradrenalin in sympathisch innervierten Geweben und im Gehirn und führte Beweise an, dass es das Sympathin von Cannon und Rosenblueth ist. Stanley Peart zeigte als erster die Freisetzung von Noradrenalin nach Stimulation sympathischer Nerven.

Verweise