Onkogen - Oncogene

Illustration, wie eine normale Zelle in eine Krebszelle umgewandelt wird, wenn ein Onkogen aktiviert wird

Ein Onkogen ist ein Gen , das das Potenzial hat, Krebs zu verursachen . In Tumorzellen sind diese Gene oft mutiert oder in hohem Maße exprimiert .

Die meisten normalen Zellen durchlaufen eine programmierte Form des schnellen Zelltods ( Apoptose ), wenn kritische Funktionen verändert werden und nicht richtig funktionieren. Aktivierte Onkogene können dazu führen, dass die Zellen, die für die Apoptose bestimmt sind, stattdessen überleben und sich vermehren. Die meisten Onkogene begannen als Proto-Onkogene: normale Gene, die am Zellwachstum und an der Proliferation oder Hemmung der Apoptose beteiligt sind. Wenn durch Mutation normale Gene, die das Zellwachstum fördern, hochreguliert werden (Funktionsgewinn-Mutation), werden sie die Zelle für Krebs prädisponieren; daher werden sie als "Onkogene" bezeichnet. Gewöhnlich wirken mehrere Onkogene zusammen mit mutierten apoptotischen oder Tumorsuppressorgenen zusammen, um Krebs zu verursachen. Seit den 1970er Jahren wurden Dutzende von Onkogenen in Krebserkrankungen des Menschen identifiziert. Viele Krebsmedikamente zielen auf die Proteine ​​ab von Onkogenen kodiert.

Geschichte

Die Theorie der Onkogene wurde von dem deutschen Biologen Theodor Boveri in seinem 1914 erschienenen Buch Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren angedeutet, in dem er die Existenz von Onkogenen (Teilungsfoerdernde Chromosomen) vorhersagte, die sich amplifizieren (im permanenten Übergewicht). während der Tumorentwicklung.

Später wurde der Begriff "Onkogen" 1969 von den Wissenschaftlern des National Cancer Institute , George Todaro und Robert Hübner, wiederentdeckt .

Das erste bestätigte Onkogen wurde 1970 entdeckt und als SRC (ausgesprochen "Sarc", kurz für Sarkom) bezeichnet. SRC wurde zuerst als ein Onkogen in einem Huhn entdeckt Retrovirus . Experimente von Dr. G. Steve Martin von der University of California, Berkeley, zeigten, dass SRC tatsächlich das Gen des Virus war, das bei einer Infektion als Onkogen wirkte. Die erste Nukleotidsequenz von v-Src wurde sequenziert 1980 von AP Czernilofsky et al.

1976 wurde Dr. Dominique Stéhelin  [ fr ] , J. Michael Bishop und Harold E. Varmus von der University of California, San Francisco zeigten, dass Onkogene aktivierte Proto-Onkogene sind, wie sie in vielen Organismen, einschließlich des Menschen, vorkommen. Bishop und Varmus erhielten 1989 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckung des zellulären Ursprungs retroviraler Onkogene.

Dr. Robert Weinberg wird die Entdeckung des ersten identifizierten menschlichen Onkogens in einer menschlichen Blasenkrebszelllinie zugeschrieben . Die molekulare Natur der Mutation zu Onkogenese führt , wurde anschließend isoliert und von der spanischen Biochemiker gekennzeichnet Mariano Barbacid und in der veröffentlichten Nature 1982 Dr. Barbacid verbrachte die folgenden Monate seine Forschung erstreckt, schließlich entdecken , dass das Onkogen ein mutiertes wurde Allel von HRAS und charakterisieren seinen Aktivierungsmechanismus.

Das resultierende Protein, das von einem Onkogen kodiert wird, wird als Onkoprotein bezeichnet . Onkogene spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation oder Synthese von Proteinen, die mit dem tumorigenen Zellwachstum verbunden sind. Einige Onkoproteine ​​werden akzeptiert und als Tumormarker verwendet.

Proto-Onkogen

Ein Proto-Onkogen ist ein normales Gen, das aufgrund von Mutationen oder erhöhter Expression zu einem Onkogen werden könnte . Proto-Onkogene kodieren für Proteine , die helfen, das Zellwachstum und die Differenzierung zu regulieren . Proto-Onkogene sind häufig an der Signalübertragung und Ausführung mitogener Signale beteiligt, normalerweise durch ihre Proteinprodukte . Beim Erwerb einer aktivierenden Mutation wird aus einem Proto-Onkogen ein Tumor-induzierender Wirkstoff, ein Onkogen. Beispiele für Proto-Onkogene umfassen RAS , WNT , MYC , ERK und TRK . Das MYC-Gen ist am Burkitt-Lymphom beteiligt , das beginnt, wenn eine chromosomale Translokation eine Enhancer-Sequenz in die Nähe des MYC-Gens bewegt . Das MYC-Gen kodiert für weit verbreitete Transkriptionsfaktoren. Wenn die Enhancer-Sequenz falsch platziert ist, werden diese Transkriptionsfaktoren mit viel höheren Geschwindigkeiten produziert. Ein weiteres Beispiel für ein Onkogen ist das Bcr-Abl- Gen, das auf dem Philadelphia-Chromosom gefunden wird , ein Stück genetischen Materials, das bei chronischer myeloischer Leukämie zu sehen ist, das durch die Translokation von Stücken von den Chromosomen 9 und 22 verursacht wird. Bcr-Abl kodiert für eine Tyrosinkinase, die konstitutiv aktiv, was zu unkontrollierter Zellproliferation führt. (Weitere Informationen zum Philadelphia-Chromosom unten)

Aktivierung

Vom Proto-Onkogen zum Onkogen

Das Proto-Onkogen kann durch eine relativ kleine Modifikation seiner ursprünglichen Funktion zu einem Onkogen werden. Es gibt drei grundlegende Aktivierungsmethoden:

  1. Eine Mutation innerhalb eines Proto-Onkogens oder innerhalb einer regulatorischen Region (zum Beispiel der Promotorregion) kann eine Veränderung der Proteinstruktur verursachen, die
  2. Eine Erhöhung der Menge eines bestimmten Proteins (Proteinkonzentration), verursacht durch
    • eine Erhöhung der Proteinexpression (durch Fehlregulation)
    • eine Erhöhung der Protein (mRNA)-Stabilität, wodurch seine Existenz und damit seine Aktivität in der Zelle verlängert wird
    • Genduplikation (eine Art von Chromosomenanomalie ), was zu einer erhöhten Proteinmenge in der Zelle führt
  3. Eine chromosomale Translokation (eine andere Art von Chromosomenanomalie )
    • Es gibt 2 verschiedene Arten von chromosomalen Translokationen, die auftreten können:
    1. Translokationsereignisse, die ein Proto-Onkogen an eine neue chromosomale Stelle verlagern, die zu einer höheren Expression führt
    2. Translokationsereignisse, die zu einer Fusion zwischen einem Proto-Onkogen und einem 2. Gen führen (dadurch entsteht ein Fusionsprotein mit erhöhter kanzeröser/onkogener Aktivität)
      • die Expression eines konstitutiv aktiven Hybridproteins . Diese Art von Mutation in einer sich teilenden Stammzelle im Knochenmark führt zu Leukämie bei Erwachsenen
      • Das Philadelphia-Chromosom ist ein Beispiel für diese Art von Translokationsereignis. Dieses Chromosom wurde 1960 von Peter Nowell und David Hungerford entdeckt und ist eine Verschmelzung von Teilen der DNA von Chromosom 22 und Chromosom 9. Das gebrochene Ende von Chromosom 22 enthält das "BCR"-Gen, das mit einem Fragment von Chromosom 9 verschmilzt das das „ ABL1 “-Gen enthält. Wenn diese beiden Chromosomenfragmente fusionieren, verschmelzen auch die Gene, wodurch ein neues Gen entsteht: "BCR-ABL". Dieses fusionierte Gen kodiert für ein Protein, das eine hohe Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität zeigt (diese Aktivität ist auf die "ABL1"-Hälfte des Proteins zurückzuführen). Die unregulierte Expression dieses Proteins aktiviert andere Proteine, die am Zellzyklus und der Zellteilung beteiligt sind, was dazu führen kann, dass eine Zelle unkontrolliert wächst und sich teilt (die Zelle wird krebsartig). Infolgedessen wird das Philadelphia-Chromosom mit chronischer myeloischer Leukämie (wie bereits erwähnt) sowie anderen Formen von Leukämie in Verbindung gebracht.

Die Expression von Onkogenen kann durch microRNAs (miRNAs) reguliert werden , kleine RNAs mit einer Länge von 21-25 Nukleotiden, die die Genexpression kontrollieren, indem sie sie herunterregulieren . Mutationen in solchen microRNAs (bekannt als Oncomirs ) können zur Aktivierung von Onkogenen führen. Antisense- Messenger-RNAs könnten theoretisch verwendet werden, um die Wirkung von Onkogenen zu blockieren.

Einstufung

Es gibt mehrere Systeme zur Klassifizierung von Onkogenen, jedoch gibt es noch keinen allgemein akzeptierten Standard. Sie werden manchmal sowohl räumlich (von außerhalb der Zelle nach innen bewegt) als auch chronologisch (parallel zum "normalen" Prozess der Signalübertragung) gruppiert. Es gibt mehrere Kategorien, die häufig verwendet werden:

Kategorie Beispiele Krebs Genfunktionen
Wachstumsfaktoren oder Mitogene c-sis Glioblastome , Fibrosarkome , Osteosarkome , Mammakarzinome und Melanome induziert die Zellproliferation.
Rezeptor-Tyrosinkinasen epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor- Rezeptor (VEGFR), HER2/neu Brustkrebs, gastrointestinale Stromatumoren, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs Signale für Zellwachstum und Differenzierung übertragen.
Zytoplasmatische Tyrosinkinasen Src- Familie, Syk-ZAP-70- Familie und BTK- Familie von Tyrosinkinasen, das Abl-Gen im CML- Philadelphia-Chromosom Dickdarm- und Brustkrebs, Melanome, Eierstockkrebs, Magenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs, Hirntumor und Blutkrebs vermitteln die Reaktionen auf und die Aktivierungsrezeptoren von Zellproliferation, Migration, Differenzierung und Überleben
Zytoplasmatische Serin/Threonin-Kinasen und ihre regulatorischen Untereinheiten Raf-Kinase und Cyclin-abhängige Kinasen (durch Überexpression ). malignes Melanom, papilläres Schilddrüsenkarzinom, Darmkrebs und Eierstockkrebs beteiligt an der Entwicklung von Organismen, der Regulierung des Zellzyklus, der Zellproliferation, der Differenzierung, dem Überleben der Zellen und der Apoptose
Regulatorische GTPas Ras-Protein Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse und des Dickdarms, Schilddrüsentumore und myeloische Leukämie an der Signalisierung eines Hauptweges beteiligt, der zur Zellproliferation führt.
Transkriptionsfaktoren myc- Gen bösartige T-Zell-Lymphome und akute myeloische Leukämien, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Retinoblastom und kleinzelliger Lungenkrebs regulieren die Transkription von Genen, die die Zellproliferation induzieren.

Zusätzliche onkogenetische Regulatoreigenschaften umfassen:

  • Wachstumsfaktoren werden normalerweise entweder von spezialisierten oder nicht-spezialisierten Zellen sezerniert , um die Zellproliferation in sich selbst, nahegelegenen Zellen oder entfernten Zellen zu induzieren. Ein Onkogen kann dazu führen, dass eine Zelle Wachstumsfaktoren absondert, obwohl dies normalerweise nicht der Fall ist. Es wird dadurch seine eigene unkontrollierte Proliferation ( autokrine Schleife ) und die Proliferation benachbarter Zellen induzieren, was möglicherweise zur Tumorbildung führt. Es kann auch die Produktion von Wachstumshormonen in anderen Teilen des Körpers verursachen.
  • Rezeptor-Tyrosin-Kinasen fügen anderen Proteinen Phosphatgruppen hinzu, um sie ein- oder auszuschalten. Rezeptorkinasen fügen Phosphatgruppen zu Rezeptorproteinen an der Oberfläche der Zelle hinzu (die Proteinsignale von außerhalb der Zelle empfängt und in das Innere der Zelle überträgt). Tyrosinkinasen fügen der Aminosäure Tyrosin im Zielprotein Phosphatgruppen hinzu. Sie können Krebs verursachen, indem sie den Rezeptor dauerhaft (konstitutiv) einschalten, auch ohne Signale von außerhalb der Zelle.
  • Ras ist eine kleine GTPase, die GTP zu GDP und Phosphat hydrolysiert. Ras wird durch Wachstumsfaktor-Signalgebung (dh EGF, TGFbeta) aktiviert und wirkt als binärer Schalter (ein/aus) in Wachstums-Signalwegen. Downstream-Effektoren von Ras umfassen drei mitogenaktivierte Proteinkinasen Raf a MAP Kinase Kinase Kinase (MAPKKK), MEK a MAP Kinase Kinase (MAPKK) und ERK a MAP Kinase (MAPK), die wiederum Gene regulieren, die die Zellproliferation vermitteln.

Siehe auch

Verweise

Externe Links