Oxidativen Stress - Oxidative stress

Oxidative Stressmechanismen bei Gewebeverletzungen. Toxizität freier Radikale durch Xenobiotika und anschließende Entgiftung durch zelluläre Enzyme (Termination).

Oxidativer Stress spiegelt ein Ungleichgewicht zwischen der systemischen Manifestation reaktiver Sauerstoffspezies und der Fähigkeit eines biologischen Systems wider, die reaktiven Zwischenprodukte leicht zu entgiften oder den resultierenden Schaden zu reparieren. Störungen des normalen Redoxzustands von Zellen können toxische Wirkungen durch die Produktion von Peroxiden und freien Radikalen verursachen, die alle Bestandteile der Zelle, einschließlich Proteine , Lipide und DNA , schädigen . Oxidativer Stress durch oxidativen Stoffwechsel verursacht Basenschäden sowie Strangbrüche in der DNA. Basenschäden sind meist indirekt und werden durch die erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) verursacht, zB O 2 ( Superoxidradikal ), OH ( Hydroxylradikal ) und H 2 O 2 ( Wasserstoffperoxid ). Darüber hinaus wirken einige reaktive oxidative Spezies als zelluläre Botenstoffe bei der Redox-Signalübertragung. Somit kann oxidativer Stress Störungen in normalen Mechanismen der zellulären Signalübertragung verursachen .

Es wird angenommen, dass oxidativer Stress beim Menschen an der Entwicklung von ADHS , Krebs , Parkinson-Krankheit , Lafora-Krankheit , Alzheimer-Krankheit , Arteriosklerose , Herzinsuffizienz , Myokardinfarkt , Fragile-X-Syndrom , Sichelzellenanämie , Lichen planus , Vitiligo , Autismus beteiligt ist , Infektionen , chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) und Depressionen und scheint charakteristisch für Personen mit Asperger-Syndrom zu sein . Reaktive Sauerstoffspezies können jedoch von Vorteil sein, da sie vom Immunsystem verwendet werden, um Krankheitserreger anzugreifen und abzutöten . Kurzfristiger oxidativer Stress kann auch bei der Vorbeugung des Alterns durch die Induktion eines Prozesses namens Mitohormesis wichtig sein .

Chemische und biologische Wirkungen

Chemisch gesehen ist oxidativer Stress mit einer erhöhten Produktion oxidierender Spezies oder einer signifikanten Abnahme der Wirksamkeit der antioxidativen Abwehr wie Glutathion verbunden . Die Auswirkungen von oxidativem Stress hängen von der Größe dieser Veränderungen ab, wobei eine Zelle in der Lage ist, kleine Störungen zu überwinden und ihren ursprünglichen Zustand wiederzuerlangen. Schwererer oxidativer Stress kann jedoch zum Zelltod führen, und selbst mäßige Oxidation kann Apoptose auslösen , während intensiverer Stress zu Nekrose führen kann .

Die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies ist ein besonders destruktiver Aspekt von oxidativem Stress. Solche Spezies umfassen freie Radikale und Peroxide . Einige der weniger reaktiven dieser Spezies (wie Superoxid ) können durch Oxidoreduktionsreaktionen mit Übergangsmetallen oder anderen Redox-Cycling-Verbindungen (einschließlich Chinonen ) in aggressivere Radikalspezies umgewandelt werden, die umfangreiche Zellschäden verursachen können. Die meisten Langzeitfolgen werden durch DNA-Schäden verursacht. DNA-Schäden, die durch ionisierende Strahlung verursacht werden, sind mit oxidativem Stress vergleichbar, und diese Läsionen wurden mit Alterung und Krebs in Verbindung gebracht. Biologische Auswirkungen von Einzelbasenschäden durch Strahlung oder Oxidation, wie 8-Oxoguanin und Thyminglycol , wurden umfassend untersucht. In letzter Zeit hat sich der Fokus auf einige der komplexeren Läsionen verlagert. Tandem-DNA-Läsionen werden mit beträchtlicher Häufigkeit durch ionisierende Strahlung und metallkatalysierte H 2 O 2 -Reaktionen gebildet. Unter anoxischen Bedingungen ist die vorherrschende Doppelbasen-Läsion eine Spezies, bei der C8 von Guanin an die 5-Methylgruppe eines benachbarten 3'-Thymins (G[8,5-Me]T) gebunden ist. Die meisten dieser von Sauerstoff abgeleiteten Spezies werden durch den normalen aeroben Stoffwechsel produziert . Normale zelluläre Abwehrmechanismen zerstören die meisten davon. Die Reparatur von oxidativen DNA-Schäden ist häufig und dauert an und hält weitgehend mit neu induzierten Schäden Schritt. Im Rattenurin werden pro Tag etwa 74.000 oxidative DNA-Addukte pro Zelle ausgeschieden. Es gibt jedoch auch in der DNA einer Zelle ein stabiles Niveau an oxidativen Schäden. Bei jungen Ratten gibt es etwa 24.000 oxidative DNA-Addukte pro Zelle und bei alten Ratten 66.000 Addukte pro Zelle. Ebenso werden alle Schäden an Zellen ständig repariert. Unter dem starken oxidativen Stress, der Nekrose verursacht, führt der Schaden jedoch zu einer ATP- Erschöpfung, wodurch ein kontrollierter apoptotischer Tod verhindert wird und die Zelle einfach auseinanderfällt.

Mehrfach ungesättigte Fettsäuren , insbesondere Arachidonsäure und Linolsäure , sind primäre Ziele für Oxidationen durch freie Radikale und Singulett-Sauerstoff. In Geweben und Zellen erzeugt beispielsweise die Oxidation von Linolsäure durch freie Radikale racemische Mischungen von 13-Hydroxy-9 Z ,11 E- Octadecadiensäure, 13-Hydroxy-9 E ,11 E- Octadecadiensäure, 9-Hydroxy-10 E ,12- E -Octadecadiensäure (9-EE-HODE) und 11-Hydroxy-9 Z ,12- Z -Octadecadiensäure sowie 4-Hydroxynonenal während Singulett-Sauerstoff angreift, um Linolsäure zu produzieren (vermutlich, aber noch nicht bewiesen) als racemische Mischungen von) 13-Hydroxy-9 Z ,11 E- Octadecadiensäure, 9-Hydroxy-10 E ,12- Z- Octadecadiensäure, 10-Hydroxy-8 E ,12 Z- Octadecadiensäure und 12-Hydroxy -9 Z -13- E -Octadecadiensäure (siehe 13-Hydroxyoctadecadiensäure und 9-Hydroxyoctadecadiensäure ). Ähnliche Angriffe auf Arachidonsäure führen zu einer viel größeren Produktpalette, darunter verschiedene Isoprostane , Hydroperoxy- und Hydroxyeicosatetraenoate und 4-Hydroxyalkenale. Während viele dieser Produkte als Marker für oxidativen Stress verwendet werden, scheinen die von Linolsäure abgeleiteten Produkte weitaus vorherrschender als Arachidonsäure-Produkte und daher leichter zu identifizieren und beispielsweise in atheromatösen Plaques zu quantifizieren. Bestimmte Linolsäureprodukte wurden auch als Marker für bestimmte Arten von oxidativem Stress vorgeschlagen. Zum Beispiel spiegelt die Anwesenheit von racemischen 9-HODE- und 9-EE-HODE-Gemischen die Oxidation von Linolsäure durch freie Radikale wider, während die Anwesenheit von racemischer 10-Hydroxy-8 E ,12 Z -octadecadiensäure und 12-Hydroxy-9 Z -13 - E- Octadecadiensäure spiegelt den Singulett-Sauerstoffangriff auf Linolsäure wider. Die Linol- und Arachidonsäureprodukte können nicht nur als Marker dienen, sondern können auch zu Gewebe- und/oder DNA-Schäden beitragen, aber auch als Signale zur Stimulierung von Signalwegen wirken, die zur Bekämpfung von oxidativem Stress dienen.

Oxidationsmittel Beschreibung
•Ö
2
, Superoxid - Anion
Ein-Elektronen-Reduktionszustand von O
2
, gebildet in vielen Autoxidationsreaktionen und durch die Elektronentransportkette . Eher unreaktiv, kann aber Fe . freisetzen2+
aus Eisen-Schwefel-Proteinen und Ferritin . Erfährt eine Dismutation zu H
2
Ö
2
spontan oder durch enzymatische Katalyse und ist eine Vorstufe für die metallkatalysierte •OH-Bildung.
h
2
Ö
2
, Wasserstoffperoxid
Zwei-Elektronen-Reduktionszustand, gebildet durch Dismutation von •O
2
oder durch direkte Reduktion von O
2
. Lipidlöslich und somit membrangängig.
•OH, Hydroxylradikal Drei-Elektronen-Reduktionszustand, gebildet durch Fenton-Reaktion und Zersetzung von Peroxynitrit . Extrem reaktiv, greift die meisten Zellkomponenten an
ROOH, organisches Hydroperoxid Gebildet durch Radikalreaktionen mit zellulären Bestandteilen wie Lipiden und Nukleobasen .
RO•, Alkoxy und ROO•, Peroxyreste Sauerstoffzentrierte organische Radikale. Lipidformen teilnehmen Lipidperoxidation Reaktionen. Hergestellt in Gegenwart von Sauerstoff durch radikalische Addition an Doppelbindungen oder Wasserstoffabstraktion.
HOCl, hypochlorige Säure Gebildet aus H
2
Ö
2
durch Myeloperoxidase . Fettlöslich und hochreaktiv. Oxidiert leicht Proteinbestandteile, einschließlich Thiolgruppen , Aminogruppen und Methionin .
ONOO-, Peroxynitrit Entstanden in einer schnellen Reaktion zwischen •O
2
und nein•. Fettlöslich und ähnliche Reaktivität gegenüber hypochloriger Säure. Durch Protonierung entsteht Peroxysalpetrige Säure, die homolytisch gespalten werden kann, um Hydroxylradikale und Stickstoffdioxid zu bilden .

Tabelle angepasst von.

Produktion und Verbrauch von Oxidationsmitteln

Eine Quelle für reaktiven Sauerstoff unter normalen Bedingungen beim Menschen ist das Austreten von aktiviertem Sauerstoff aus den Mitochondrien während der oxidativen Phosphorylierung . Jedoch E. coli - Mutanten , die eine aktive Elektronentransportkette , wie viel Wasserstoffperoxid als Wildtyp - Zellen produziert fehlt, was darauf hinweist , dass andere Enzyme , den Großteil der Oxidationsmittel in diesen Organismen beitragen. Eine Möglichkeit besteht darin, dass mehrere redoxaktive Flavoproteine unter normalen Bedingungen alle einen kleinen Teil zur Gesamtproduktion von Oxidationsmitteln beitragen.

Andere Enzyme, die Superoxid produzieren können, sind Xanthinoxidase , NADPH- Oxidase und Cytochrome P450 . Wasserstoffperoxid wird von einer Vielzahl von Enzymen produziert, darunter mehrere Oxidasen. Reaktive Sauerstoffspezies spielen eine wichtige Rolle bei der Zellsignalisierung, einem Prozess, der als Redoxsignalisierung bezeichnet wird . Um die richtige zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten , muss daher ein Gleichgewicht zwischen reaktiver Sauerstoffproduktion und -verbrauch hergestellt werden.

Die am besten untersuchten zellulären Antioxidantien sind die Enzyme Superoxiddismutase (SOD), Katalase und Glutathionperoxidase . Weniger gut untersuchte (aber wahrscheinlich ebenso wichtige) enzymatische Antioxidantien sind die Peroxiredoxine und das kürzlich entdeckte Sulfiredoxin . Andere Enzyme mit antioxidativen Eigenschaften (obwohl dies nicht ihre Hauptaufgabe ist) umfassen Paraoxonase, Glutathion-S-Transferasen und Aldehyd-Dehydrogenasen.

Die Aminosäure Methionin neigt zur Oxidation, aber oxidiertes Methionin kann reversibel sein. Es wurde gezeigt, dass die Oxidation von Methionin die Phosphorylierung benachbarter Ser/Thr/Tyr-Stellen in Proteinen hemmt. Dies gibt Zellen einen plausiblen Mechanismus, um oxidative Stresssignale mit zellulären Mainstream-Signalen wie Phosphorylierung zu koppeln.

Krankheiten

Es wird vermutet, dass oxidativer Stress bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Lou-Gehrig-Krankheit (auch bekannt als MND oder ALS), Parkinson-Krankheit , Alzheimer-Krankheit , Huntington-Krankheit , Depression , Autismus und Multipler Sklerose wichtig ist . Indirekte Beweise durch die Überwachung von Biomarkern wie der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und reaktiver Stickstoffspezies weisen darauf hin, dass oxidative Schäden an der Pathogenese dieser Krankheiten beteiligt sein könnten, während kumulativer oxidativer Stress mit gestörter mitochondrialer Atmung und mitochondrialer Schädigung mit Alzheimer, Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen.

Es wird angenommen, dass oxidativer Stress mit bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung steht , da die Oxidation von LDL im vaskulären Endothel ein Vorläufer der Plaquebildung ist. Oxidativer Stress spielt auch eine Rolle bei der Ischämiekaskade aufgrund von Sauerstoff Reperfusionsschaden folgenden Hypoxie . Diese Kaskade umfasst sowohl Schlaganfälle als auch Herzinfarkte . Oxidativer Stress wurde auch mit dem Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS) in Verbindung gebracht. Oxidativer Stress trägt auch zu Gewebeschäden nach Bestrahlung und Hyperoxie sowie bei Diabetes bei. Bei hämatologischen Krebsarten wie Leukämie können die Auswirkungen von oxidativem Stress bilateral sein. Reaktive Sauerstoffspezies können die Funktion von Immunzellen stören und die Immunevasion von Leukämiezellen fördern . Andererseits kann ein hoher oxidativer Stress auch selektiv toxisch für Krebszellen sein.

Oxidativer Stress ist wahrscheinlich an der altersbedingten Entwicklung von Krebs beteiligt. Die bei oxidativem Stress produzierten reaktiven Spezies können die DNA direkt schädigen und sind daher mutagen , und sie können auch die Apoptose unterdrücken und die Proliferation, Invasivität und Metastasierung fördern . Eine Infektion mit Helicobacter pylori, die die Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies im menschlichen Magen erhöht, wird ebenfalls als wichtig für die Entwicklung von Magenkrebs angesehen .

Antioxidantien als Nahrungsergänzungsmittel

Der Einsatz von Antioxidantien zur Vorbeugung einiger Krankheiten ist umstritten. In einer Hochrisikogruppe wie Raucher, hohe Dosen von Beta - Carotin erhöhten die Rate von Lungenkrebs , da hohen Dosen von Beta-Carotin in Verbindung mit hohen Sauerstoffspannung aufgrund Ergebnisse in einer Raucher prooxidative Wirkung und eine antioxidative Wirkung , wenn die Sauerstoffspannung ist nicht hoch. In weniger gefährdeten Gruppen scheint die Einnahme von Vitamin E das Risiko für Herzerkrankungen zu verringern . Während der Verzehr von Vitamin-E-reichen Lebensmitteln das Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei Männern und Frauen mittleren Alters bis hin zu älteren Frauen verringern kann, scheint die Einnahme von Vitamin-E-Präparaten jedoch auch zu einer Erhöhung der Gesamtsterblichkeit, Herzinsuffizienz und hämorrhagischen Schlaganfällen zu führen . Die American Heart Association empfiehlt daher den Verzehr von Lebensmitteln, die reich an antioxidativen Vitaminen und anderen Nährstoffen sind, empfiehlt jedoch nicht die Einnahme von Vitamin-E-Präparaten zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei anderen Krankheiten, wie Alzheimer , ist die Evidenz zur Vitamin-E-Supplementierung ebenfalls gemischt. Da Nahrungsquellen ein breiteres Spektrum an Carotinoiden und Vitamin E-Tocopherolen und Tocotrienolen aus Vollwertkost enthalten, können epidemiologische Ex-post- Studien andere Schlussfolgerungen ziehen als künstliche Experimente mit isolierten Verbindungen. Das radikalfängernde Nitron- Medikament NXY-059 von AstraZeneca zeigt jedoch eine gewisse Wirksamkeit bei der Behandlung von Schlaganfällen.

Oxidativer Stress (wie in formuliert Harman ‚s Theorie der freien Radikale ) ist auch gedacht , um den Alterungsprozess beitragen. Während es gute Beweise für diese Idee in Modellorganismen wie Drosophila melanogaster und Caenorhabditis elegans gibt , deuten jüngste Erkenntnisse aus dem Labor von Michael Ristow darauf hin , dass oxidativer Stress auch die Lebenserwartung von Caenorhabditis elegans erhöhen kann , indem er eine sekundäre Reaktion auf anfänglich erhöhte Konzentrationen von . induziert reaktive Sauerstoffspezies. Noch weniger klar ist die Situation bei Säugetieren. Jüngste epidemiologische Erkenntnisse stützen den Prozess der Mitohormesis , jedoch ergab eine Metaanalyse aus dem Jahr 2007, die auf Studien mit einem geringen Verzerrungsrisiko (Randomisierung, Verblindung, Follow-up) hindeutet, dass einige beliebte antioxidative Nahrungsergänzungsmittel (Vitamin A, Beta-Carotin und Vitamin E) möglicherweise das Sterblichkeitsrisiko erhöhen (obwohl Studien, die anfälliger für Verzerrungen waren, das Gegenteil berichteten).

Das USDA hat die Tabelle mit der Oxygen Radical Absorbance Capacity (ORAC) der Tabelle Selected Foods Release 2 (2010) entfernt, da keine Beweise dafür vorliegen, dass der in einem Lebensmittel vorhandene Antioxidationsmittelgehalt in eine entsprechende antioxidative Wirkung im Körper übersetzt wird.

Metallkatalysatoren

Metalle wie Eisen , Kupfer , Chrom , Vanadium und Kobalt in der Lage sind Redox - Cycling in denen ein einzelnes Elektron durch das Metall akzeptiert oder gespendet werden. Diese Aktion katalysiert die Produktion reaktiver Radikale und reaktiver Sauerstoffspezies . Das Vorhandensein solcher Metalle in biologischen Systemen in unkomplexierter Form (nicht in einem Protein oder einem anderen schützenden Metallkomplex) kann den oxidativen Stress signifikant erhöhen. Von diesen Metallen wird angenommen, dass sie Fenton- Reaktionen und die Haber-Weiss-Reaktion induzieren , bei der Hydroxylradikale aus Wasserstoffperoxid erzeugt werden. Das Hydroxylradikal kann dann Aminosäuren modifizieren. Meta- Tyrosin und Ortho- Tyrosin entstehen beispielsweise durch Hydroxylierung von Phenylalanin . Andere Reaktionen umfassen Lipidperoxidation und Oxidation von Nukleobasen. Metallkatalysierte Oxidationen führen auch zu irreversiblen Modifikationen von R (Arg), K (Lys), P (Pro) und T (Thr). Übermäßige oxidative Schädigung führt zu Proteinabbau oder -aggregation.

Die Reaktion von Übergangsmetallen mit Proteinen, die durch reaktive Sauerstoffspezies oder reaktive Stickstoffspezies oxidiert werden, kann reaktive Produkte ergeben, die sich ansammeln und zu Alterung und Krankheit beitragen. Bei Alzheimer- Patienten reichern sich beispielsweise peroxidierte Lipide und Proteine ​​in Lysosomen der Gehirnzellen an.

Nichtmetallische Redoxkatalysatoren

Bestimmte organische Verbindungen zusätzlich zu Metall-Redox-Katalysatoren können auch reaktive Sauerstoffspezies erzeugen. Eine der wichtigsten Klassen davon sind die Chinone . Chinone können mit ihren konjugierten Semichinonen und Hydrochinonen einen Redoxzyklus durchlaufen und in einigen Fällen die Produktion von Superoxid aus Disauerstoff oder Wasserstoffperoxid aus Superoxid katalysieren.

Immunabwehr

Das Immunsystem nutzt die tödliche Wirkung von Oxidationsmitteln, indem es die Produktion oxidierender Spezies zu einem zentralen Teil seines Mechanismus zur Abtötung von Krankheitserregern macht; mit aktivierten Phagozyten , die sowohl ROS als auch reaktive Stickstoffspezies produzieren. Dazu gehören Superoxid (•O
2
)
, Stickoxid (•NO) und deren besonders reaktives Produkt Peroxynitrit (ONOO-). Obwohl die Verwendung dieser hochreaktiven Verbindungen bei der zytotoxischen Reaktion von Phagozyten Schäden am Wirtsgewebe verursacht, ist die Unspezifität dieser Oxidationsmittel ein Vorteil, da sie fast jeden Teil ihrer Zielzelle schädigen. Dadurch wird verhindert, dass ein Krankheitserreger diesem Teil der Immunantwort durch Mutation eines einzelnen molekularen Ziels entkommt.

Männliche Unfruchtbarkeit

Die Spermien- DNA-Fragmentierung scheint ein wichtiger Faktor in der Ätiologie der männlichen Unfruchtbarkeit zu sein , da Männer mit einer hohen DNA-Fragmentierung eine deutlich geringere Wahrscheinlichkeit haben, schwanger zu werden. Oxidativer Stress ist die Hauptursache für die DNA-Fragmentierung bei Spermatozoen . Ein hoher Grad der oxidativen DNA-Schädigung 8-OHdG wird mit abnormalen Spermien und männlicher Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht.

Altern

In einem Rattenmodell für vorzeitiges Altern war die durch oxidativen Stress induzierte DNA-Schädigung im Neocortex und Hippocampus wesentlich höher als bei normal alternden Kontrollratten. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass der 8-OHdG-Spiegel , ein Produkt von oxidativem Stress, mit dem Alter in der Gehirn- und Muskel-DNA von Maus , Ratte , Rennmaus und Mensch ansteigt . Weitere Informationen zum Zusammenhang von oxidativen DNA-Schäden mit dem Altern werden im Artikel DNA-Schadenstheorie des Alterns präsentiert . Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass das Fluorchinolon-Antibiotikum Enoxacin Alterungssignale vermindern und die Lebensdauer von Nematoden C. elegans durch die Induktion von oxidativem Stress fördern kann.

Herkunft der Eukaryoten

Das große Oxygenierungsereignis begann mit dem biologisch induzierten Auftreten von Sauerstoff in der Erdatmosphäre vor etwa 2,45 Milliarden Jahren. Der Anstieg des Sauerstoffgehalts aufgrund der cyanobakteriellen Photosynthese in alten Mikroumgebungen war wahrscheinlich hochgiftig für die umgebende Biota. Unter diesen Bedingungen wird angenommen, dass der Selektionsdruck des oxidativen Stresses die evolutionäre Umwandlung einer archaealen Linie in die ersten Eukaryoten vorangetrieben hat . Oxidativer Stress könnte in Synergie mit anderen Umweltbelastungen (wie ultravioletter Strahlung und/oder Austrocknung ) gewirkt haben , um diese Selektion voranzutreiben . Selektiver Druck zur effizienten Reparatur oxidativer DNA-Schäden könnte die Evolution des eukaryotischen Geschlechts gefördert haben, das solche Merkmale wie Zell-Zell-Fusionen , Zytoskelett- vermittelte Chromosomenbewegungen und die Entstehung der Kernmembran beinhaltet . Daher könnten die Evolution des meiotischen Geschlechts und der Eukaryontenbildung untrennbare Prozesse gewesen sein, die sich zum großen Teil entwickelt haben, um die Reparatur von oxidativen DNA-Schäden zu erleichtern.

COVID-19 und Herz-Kreislauf-Verletzung

Es wurde vorgeschlagen, dass oxidativer Stress eine wichtige Rolle bei der Bestimmung von Herzkomplikationen bei COVID-19 spielen kann.

Siehe auch

Verweise