P-Typ Calciumkanal - P-type calcium channel

Der Calciumkanal vom P-Typ ist eine Art spannungsabhängiger Calciumkanal . Ähnlich wie bei vielen anderen hochspannungsgesteuerten Calciumkanälen bestimmt die α1-Untereinheit die meisten Eigenschaften des Kanals. Das 'P' steht für Kleinhirn- Purkinje-Zellen und bezieht sich auf den ursprünglichen Entdeckungsort des Kanals. Calciumkanäle vom P-Typ spielen eine ähnliche Rolle wie der Calciumkanal vom N-Typ bei der Freisetzung von Neurotransmittern am präsynaptischen Terminal und bei der neuronalen Integration in vielen neuronalen Typen.

Geschichte

Die Calciumkanal-Experimente, die zur Entdeckung von P-Typ-Calciumkanälen führten, wurden ursprünglich 1980 von Llinás und Sugimori abgeschlossen. P-Typ-Calciumkanäle wurden 1989 benannt, weil sie in Purkinje-Neuronen von Säugetieren entdeckt wurden . Mit einem In-vitro- Präparat konnten sie die Ionenströme untersuchen, die für die elektrophysiologischen Eigenschaften der Purkinje-Zellen verantwortlich sind . Sie fanden heraus , dass es kalziumabhängige Aktionspotentiale gibt , die langsam ansteigen und schnell abfallen und dann einer Hyperpolarisation unterliegen . Die Aktionspotentiale waren spannungsabhängig und die nachhyperpolarisierenden Potentiale waren mit den Spike-Bursts verbunden, die sich in den Dendriten der Purkinje-Zellen befanden . Ohne Calciumfluss in den Purkinje-Zellen feuern Aktionspotentiale sporadisch mit hoher Frequenz.

Grundfunktionen und Struktur

Calciumkanal, spannungsabhängig, P/Q-Typ, alpha 1A Untereinheit
Bezeichner
Symbol CACNA1A
Alt. Symbole Cav2.1 , CACNL1A4, SCA6, MHP1, MHP
IUPHAR 532
NCBI-Gen 773
HGNC 1388
OMIM 601011
RefSeq NM_000068
UniProt O00555
Andere Daten
Ort Chr. 19 p13

P-Typ-Calciumkanäle sind spannungsabhängige Calciumkanäle , die zusammen mit L-, N-, Q- und R-Typ-Kanälen in die hochspannungsaktivierte Klasse der Kanäle eingeordnet werden. Diese Kanäle benötigen eine starke Depolarisation , um aktiviert zu werden. Sie finden sich an Axonterminals sowie in somatodendritischen Bereichen von Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem. Calciumkanäle vom P-Typ sind auch für die Vesikelfreisetzung entscheidend , insbesondere Neurotransmitter und Hormone an den synaptischen Enden von erregenden und hemmenden Synapsen.

Spannungsgesteuerte Calciumkanäle vom P-Typ bestehen aus einer hauptsächlich porenbildenden α1-Untereinheit (die genauer als CaV2.1 bezeichnet wird ), einer α2-Untereinheit und einer β-Untereinheit. In den Kalziumkanälen der Skelettmuskulatur können γ-Untereinheiten vorkommen. Die α1-Untereinheit wird spezifisch vom CACNA1A- Gen kodiert und besteht aus vier Domänen, von denen jede sechs Transmembran (S1-S6) überspannende α-Helices enthält. Die S1-S2-Schleife und die S6- Region sollen für die Inaktivierung des Kanals verantwortlich sein, die S4-Region dient als Spannungssensor und die S5-S6-Schleife bildet die Pore. Es gibt sieben Untereinheiten innerhalb der α1-Untereinheit. Die A-Untereinheit, α1ACa2+ genannt, entspricht den funktionell definierten Isoformen des P-Typs und des Q-Typs. P-Typ- und Q-Typ-Calciumkanäle sind eng verwandt, da sie durch alternatives Spleißen aus demselben Gen hergestellt werden. Als eine Komplikation des alternativen Spleißens können P-Typ- und Q-Typ-Kanäle unterschiedliche Untereinheitszusammensetzungen aufweisen. Die β-Untereinheit reguliert zusammen mit der α2δ-Untereinheit die Kinetik und Expression des Kanals.

Kanalverteilung

Gefärbte Purkinje-Zelle aus einem menschlichen Kleinhirn. Hohe Dichte von Calciumkanälen vom P-Typ auf den Dendriten.

Die meisten Calciumkanäle vom P-Typ befinden sich im Nervensystem und im Herzen. Die Antikörpermarkierung ist die primäre Methode, die verwendet wird, um die Kanalposition zu identifizieren.

Zu den Bereichen hoher Expression in Säugetiersystemen gehören:

Kanalblocker

Calciumkanalblocker vom P-Typ hemmen den Calciumfluss. Die Blockierung von Kalziumströmen kann dazu führen, dass der Organismus seine Funktionsfähigkeit und Lebensfähigkeit beeinträchtigt. Diese Effekte können zu verschiedenen Erkrankungen führen, die im folgenden Abschnitt näher beschrieben werden.

Die Poren von Calciumkanälen vom P-Typ sind empfindlich gegenüber Verbindungen, die in drei Gruppen eingeteilt werden können:

  1. Peptid- Ionenkanalblocker
  2. Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht
  3. Therapeutika

Es gibt nur zwei Peptid - Toxinen , die selektiv Block P-Typ - Kanäle: ω- Agatoxin IVA und ω-Agatoxin IVB. Die anderen genannten Blocker, wie die niedermolekularen und therapeutischen Blocker, sind nicht selektiv. Dies bedeutet, dass sie sowohl auf P-Typ-Kanäle als auch auf andere Kanäle wirken können.

Selektives Peptidtoxin ω-Agatoxin

Das Gift der Agelenopsis-Spinne ist ein spezifischer Kalziumkanalblocker vom P-Typ

Die beiden bekannten Blocker, die für Calciumkanäle vom P-Typ spezifisch sind, sind Peptide, die aus dem Spinnengift von Agelenopsis aperta stammen . Die Toxine aus diesem Gift, die Selektivität für P-Typ-Kanäle zeigen, sind -Agatoxin IVA und ω-Agatoxin IVB. Jedes dieser Peptidtoxine besteht aus 48 Aminosäuren, die durch vier Disulfidbrücken gebunden sind . Obwohl ω-Agatoxin IVA und ω-Agatoxin IVB die gleiche Affinität und Selektivität für P-Typ-Kanäle aufweisen, sind ihre Kinetiken unterschiedlich. Das ω-Agatoxin IVA beeinflusst den Gating-Mechanismus des P-Typ-Kanals. Bei starker Depolarisation zur Aktivierung des Kanals kann ω-Agatoxin IVA den Kanal nicht mehr blockieren. Daher hat ω-Agatoxin IVA im geöffneten Zustand eine sehr geringe Affinität für den Kanal. Es bindet an die α 1A- Untereinheit an der Außenseite der Pore. Der ω-Agatoxin-IVA- Rezeptor auf dem P-Typ-Kanal befindet sich am S3-S4-Linker. Andererseits erfolgt die Kanalblockierung durch ω-Agatoxin IVB viel langsamer. Doch ähnlich wie -Agatoxin IVA kann ω-Agatoxin IVB bei einer starken Depolarisation nicht an den Kanal binden.

Nicht-selektive Peptidtoxine

Kanalblocker vom P-Typ mit niedrigem Molekulargewicht

Kanalblocker mit niedrigem Molekulargewicht haben Vorteile gegenüber Peptidblockern bei der Arzneimittelentwicklung. Ein Vorteil von Kanalblockern mit niedrigem Molekulargewicht besteht darin, dass sie Gewebe durchdringen können , was für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke wichtig ist . Es gibt keinen spezifischen Kanalblocker mit niedrigem Molekulargewicht für Kanäle vom P-Typ. Es gibt jedoch eine Reihe dieser Blockerverbindungen, die die Aktivität der P-Typ-Kanäle beeinflussen können. Diese schließen ein:

Therapeutika

Es gibt klinisch verwendete Therapeutika, die die Aktivität von Calciumkanälen vom P-Typ beeinflussen können. Es wird jedoch nicht angenommen, dass das primäre Ziel dieser Therapeutika P-Typ-Kanäle sind. Zum Beispiel wirken Calciumantagonisten , die zur Behandlung von koronaren Herzkrankheiten , Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen verwendet werden , indem sie Calciumkanäle vom L- oder T-Typ hemmen . Einige dieser Calciumantagonisten umfassen Verapamil , Diltiazem , Amlodipin , Benidipin , Cilnidipin , Nicardipin und Barnidipin . Obwohl ihr Hauptziel nicht P-Typ-Kanäle sind, wirken diese Calciumantagonisten auch, um die Funktion von P-Typ-Kanälen zu blockieren. Darüber hinaus ist Flunarizin ein weiterer Calciumantagonist, der zur Behandlung von Migräne eingesetzt wird . Seine Hauptziele sind spannungsgesteuerte Kalziumkanäle und Natriumkanäle . Flunarizin hemmt die P-Typ-Kanäle, die sich in den neokortikalen Schichten befinden . Es hemmt den Kalziumfluss nach innen. Die Migräne, die es zu verhindern hilft, ist auf Mutationen im "cacna1a"-Gen der P-Typ-Kanal-Untereinheit zurückzuführen. Es wurde auch gezeigt, dass Verbindungen, die P-Typ-Kanäle blockieren, bei Anfällen helfen . Epileptische Anfälle werden durch eine erhöhte Neurotransmission verursacht , die teilweise auf P-Typ-Kanäle zurückzuführen ist. Es ist bekannt, dass Verbindungen wie Levetiracetam , Lamotrigin und Carbamazepin die P-Typ-Kanäle blockieren, was dazu beigetragen hat, das Auftreten von Anfällen zu verringern. Insgesamt gibt es verschiedene nicht-selektive Kalziumkanalblocker, die helfen, die Symptome von Bluthochdruck , Schizophrenie , Herzrhythmusstörungen , Epilepsie , Schmerzen , Asthma , Bradykardie , Angina pectoris und Alzheimer-Krankheit zu lindern . Obwohl viele der Hauptziele der therapeutischen Verbindungen nicht P-Typ-Kanäle sind, müssen weitere Forschungen feststellen, ob die klinischen Wirkungen dieser Verbindungen auch durch die Blockierung von P-Typ-Kanälen beeinflusst werden.

Verwandte Krankheiten

Wie Neurotransmitter aus einem präsynaptischen Neuron (A) freigesetzt werden. B ist ein postsynaptisches Neuron. 1. Mitochondrien; 2. Synaptische Vesikel voller Neurotransmitter; 3. Autorezeptor; 4. Synaptischer Spalt; 5. Neurotransmitter-Rezeptor; 6. Calciumkanal; 7. Fusionsvesikel freisetzender Neurotransmitter; 8. Neurotransmitter-Wiederaufnahmepumpe

Es gibt eine Reihe von neurologischen Erkrankungen , die auf Fehlfunktionen oder mutierte P/Q-Typ-Kanäle zurückgeführt werden.

Alzheimer-Erkrankung

Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu einer fortschreitenden Akkumulation von β-Amyloid-Protein (Aβ) im Gehirn. Es entstehen Amyloid- Plaques, die zu den Hauptsymptomen der Alzheimer-Krankheit führen. Aβ-Globulomer-Protein ist eine künstliche Substanz, die in Forschungsexperimenten verwendet wird und ähnliche Eigenschaften wie im Körper vorhandenes Aβ-Oligomer hat. Aβ-Oligomer reguliert direkt Calciumkanäle vom P/Q-Typ. Die α1A-Untereinheit ist für die Leitung des Calciumstroms verantwortlich. Wenn nur Calciumkanäle vom P/Q-Typ mit Aβ-Globulomerprotein vorhanden sind, gibt es eine direkte Wirkung auf die α1A-Untereinheit und führt zu einem erhöhten Calciumstrom durch den Calciumkanal vom P/Q-Typ. Die Reaktion ist dosisabhängig, da Konzentrationen von 20 nM und 200 nM von Aβ-Globulomer für eine signifikante Erhöhung des Kalziumstroms durch den Kanal in Xenopus- Oozyten erforderlich sind, was zeigt, dass eine gewisse Ansammlung von Aβ-Globulomer notwendig ist, bevor die Wirkungen sichtbar werden. Wenn der Kalziumstrom erhöht wird, steigt auch die Neurotransmitter- Freisetzung, was eine mögliche Ursache für die Toxizität bei Alzheimer-Patienten darstellt.

Migräne Kopfschmerzen

Das CACNA1A-Gen kodiert für die Alpha-Untereinheit des Calciumkanals vom P/Q-Typ. Die R192Q - Mutation des Gens ist ein CACNA1A gain of function Mutation für P2X3 - Rezeptoren. P2X3-Rezeptoren sind in Nervenzellen des Trigeminusganglions vorhanden und werden als Hauptverursacher der familiären hemiplegischen Migräne angesehen . Durch ein Knockin-Experiment konnte diese Mutation in Mäusen exprimiert werden, damit die Forschung durchgeführt werden konnte. Die mutierte Maus hat aufgrund der erhöhten Kanalöffnungswahrscheinlichkeit und Kanalaktivierung bei niedrigeren Spannungen eine signifikant höhere P2X3-Rezeptoraktivität als die Wildtyp-Maus. Diese erhöhte Rezeptoraktivität führt zu einem höheren Calciumfluss durch den Calciumkanal vom P/Q-Typ. Die erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration kann zum akuten Trigeminusschmerz beitragen, der typischerweise zu Kopfschmerzen führt. Es gibt Hinweise darauf, dass Migräne eine Störung der Erregbarkeit des Gehirns ist, die durch eine mangelhafte Regulierung des kortikalen Exzitator-Hemm-Gleichgewichts gekennzeichnet ist.

Anfälle

Levetiracetam ist ein Antiepileptikum , als sie verwendet werden zur Behandlung von partiellen und Anfälle verallgemeinert . Levetiracetam hemmt die P/Q-Kanal-vermittelte Glutamatfreisetzung und verringert die exzitatorischen postsynaptischen Ströme sowohl der AMPA- als auch der NMDA-Rezeptoren im Hippocampus , insbesondere im Gyrus dentatus , von dem bekannt ist, dass er Anfallsaktivitäten ausbreitet. Die Hemmung der Glutamatfreisetzung führt bei Patienten zu einer antiepileptischen Reaktion, da sie den exzitatorischen postsynaptischen Strom verringert. Es gibt viele verschiedene Arten von Calciumkanälen. Um zu beweisen, dass die Calciumkanäle vom P/Q-Typ direkt beteiligt sind, wurde ein spannungsgesteuerter Calciumkanal-Inhibitor vom P/Q-Typ, Omega-Agatoxin TK , verwendet, um den Kanal zu blockieren. Bei Blockierung profitierten die Patienten nicht mehr von der antiepileptischen Wirkung der Medikamente. Wenn Blocker für Calciumkanäle vom L-Typ und N-Typ verwendet wurden, wurden die Wirkungen von Levetiracetam weiterhin beobachtet. Dies ist ein starker Beweis dafür, dass die Calciumkanäle vom P/Q-Typ an der Levetiracetam-Behandlung beteiligt sind, die eine Linderung von Krampfanfällen ermöglichen.

Mutationsstudien

Viele Mutationen von Calciumkanälen vom P-Typ führen zu einem verringerten Spiegel an intrazellulärem freiem Calcium. Die Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase ist für normal funktionierende Neuronen unerlässlich. Die Veränderung der zellulären Calciumionenkonzentration wirkt als Auslöser für mehrere Krankheiten, in schweren Fällen können diese Krankheiten zum Massensterben von Neuronen führen.

Mutationsstudien ermöglichen es Experimentatoren, genetisch vererbte Kanalopathien zu untersuchen . Eine Kanalopathie ist jede Krankheit, die von einem Ionenkanal mit fehlerhaften Untereinheiten oder regulatorischen Proteinen herrührt. Ein Beispiel für eine P-Typ-Kalziumkanal-Kanalopathie wird bei homozygoten ataktischen Mäusen gezeigt, die sowohl für die Wackel- als auch für die schlankeren Gene rezessiv sind . Diese Mäuse weisen Mutationen in der alpha1A-Untereinheit ihrer P/Q-Typ-Kanäle auf. Mutationen in diesen Kanälen führen zu Mängeln innerhalb der Purkinje-Zellen des Kleinhirns, die die Stromdichte der Kanäle dramatisch reduzieren.

Die schwankenden Mutationen bei Mäusen resultieren aus einer Missense-Mutation und verursachen ein verzögertes Einsetzen von Anfällen und Ataxie. Die schwankende Mutation ersetzt ein einzelnes Prolin anstelle eines Leucins innerhalb der P-Region des Kanals. Die P-Region ist für die Bildung der Ionenkanalpore verantwortlich . Es wurde gezeigt, dass die schlankere Mutation, die zu schwereren Symptomen führt als die schwankende Mutation, aus einer einzelnen Nukleotid-Substitution resultiert , die Spleißversagen innerhalb des offenen Leserasters der Kanäle verursacht. Mutationen in den porenbildende Untereinheit von P - Typ - Calciumkanälen Ursache Ataxie, stark veränderter Atmung, durch Vermindern der Minutenventilation und Herstellung mit damit verbundenen Symptomen Atelektase . Es wurde auch gezeigt, dass Mutationen zu Ca V 2.1 die Übertragung innerhalb des Prä-Bötzinger-Komplexes beeinflussen , einer Ansammlung von Interneuronen im Hirnstamm, die die Atmung regulieren.

Siehe auch

Verweise