Paclitaxel - Paclitaxel
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Taxol, andere |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a607070 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Intravenös (IV) |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 6,5 % (durch den Mund) |
| Proteinbindung | 89 bis 98 % |
| Stoffwechsel | Leber ( CYP2C8 und CYP3A4 ) |
| Beseitigung Halbwertszeit | 5,8 Stunden |
| Ausscheidung | Fäkalien und Urin |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-Infokarte |
100.127.725 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 47 H 51 N O 14 |
| Molmasse | 853,918 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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  (was ist das?) (überprüfen)
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Paclitaxel ( PTX ), das unter anderem unter dem Markennamen Taxol vertrieben wird , ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt wird . Dazu gehören Eierstockkrebs , Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs , Lungenkrebs , Kaposi-Sarkom , Gebärmutterhalskrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs . Es wird durch Injektion in eine Vene verabreicht . Es gibt auch eine Albumin-gebundene Formulierung .
Häufige Nebenwirkungen sind Haarausfall , Knochenmarksuppression , Taubheitsgefühl , allergische Reaktionen , Muskelschmerzen und Durchfall . Andere schwerwiegende Nebenwirkungen sind Herzprobleme, ein erhöhtes Infektionsrisiko und Lungenentzündungen . Es gibt Bedenken, dass die Anwendung während der Schwangerschaft Geburtsfehler verursachen kann . Paclitaxel gehört zur Familie der Taxane . Es wirkt durch Störung der normalen Funktion der Mikrotubuli während der Zellteilung .
Paclitaxel wurde erstmals 1971 aus der pazifischen Eibe isoliert und 1993 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Es wurde aus Vorläufern und in jüngerer Zeit durch Zellkultur hergestellt .
Medizinische Verwendung
Paclitaxel ist in Großbritannien für Eierstock-, Brust-, Lungen-, Blasen- , Prostata- , Melanom- , Ösophagus- und andere Arten von soliden Tumoren sowie Kaposi-Sarkom zugelassen .
In den Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) vom Juni 2001 wird empfohlen , es bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei Patienten einzusetzen, die für eine kurative Behandlung nicht geeignet sind, sowie in der Erst- und Zweitlinienbehandlung von Ovarialkarzinomen Krebs. Im September 2001 empfahl NICE, Paclitaxel zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs nach dem Versagen einer anthrazyklischen Chemotherapie zur Verfügung zu stellen, seine Erstlinienanwendung jedoch auf klinische Studien zu beschränken. Im September 2006 empfahl NICE, Paclitaxel nicht zur adjuvanten Behandlung von frühem lymphatischen Brustkrebs zu verwenden. Im Jahr 2018 wurde es in den USA zur Behandlung von Brust-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock-, Kaposi-Sarkom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen.
Ähnliche Verbindungen
Albumingebundenes Paclitaxel (Handelsname Abraxane , auch nab-Paclitaxel genannt) ist eine alternative Formulierung, bei der Paclitaxel an Albumin- Nanopartikel gebunden ist . Ein Großteil der klinischen Toxizität von Paclitaxel hängt mit dem Lösungsmittel Cremophor EL zusammen, in dem es für die Verabreichung gelöst wird.
Abraxis BioScience hat Abraxane entwickelt, bei dem Paclitaxel an Albumin als alternatives Verabreichungsmittel zur oft toxischen Lösungsmittelverabreichungsmethode gebunden ist . Diese wurde im Januar 2005 von der FDA für die Behandlung von Brustkrebs nach Versagen einer Kombinationschemotherapie bei metastasierter Erkrankung oder einem Rückfall innerhalb von sechs Monaten nach einer adjuvanten Chemotherapie zugelassen. Es ist inzwischen auch für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und metastasierendes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zugelassen .
Synthetische Ansätze zur Herstellung von Paclitaxel führten zur Entwicklung von Docetaxel . Docetaxel hat ähnliche klinische Anwendungen wie Paclitaxel und wird unter dem Markennamen Taxotere vermarktet.
Taxane , einschließlich Paclitaxel, 10-Deacetylbaccatin III , Baccatin III , Paclitaxel C und 7-Epipaclitaxel, wurden in den Blättern und Schalen von Haselnuss gefunden . Der Fund dieser Verbindungen in Schalen, die als ausrangiertes Material gelten und von vielen Lebensmittelindustrien in Massenproduktion hergestellt werden, ist für die zukünftige Verfügbarkeit von Paclitaxel von Interesse.
Restenose
Paclitaxel wird als antiproliferatives Mittel zur Vorbeugung von Restenose (rezidivierende Verengung) von koronaren und peripheren Stents verwendet ; lokal an die Arterienwand abgegeben , begrenzt eine Paclitaxel-Beschichtung das Wachstum von Neointima (Narbengewebe) innerhalb von Stents. Arzneimittelfreisetzende Paclitaxel -Stents zur Platzierung von Koronararterien werden unter dem Handelsnamen Taxus von Boston Scientific in den Vereinigten Staaten verkauft. Arzneimittelfreisetzende Paclitaxel-Stents zur Platzierung der Femoropoplitealarterien sind ebenfalls erhältlich.
Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit , Geschmacksveränderungen , dünnes oder brüchiges Haar, zwei bis drei Tage anhaltende Schmerzen in den Gelenken der Arme oder Beine, Veränderungen der Nagelfarbe und Kribbeln in den Händen oder Zehen. Schwerwiegendere Nebenwirkungen wie ungewöhnliche blaue Flecken oder Blutungen, Schmerzen, Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle, Hand-Fuß-Syndrom , Veränderung der normalen Stuhlgewohnheiten für mehr als zwei Tage, Fieber, Schüttelfrost, Husten, Halsschmerzen , Schluckbeschwerden , Schwindel , Kurzatmigkeit , starke Erschöpfung, Hautausschlag , Gesichtsrötung , weibliche Unfruchtbarkeit durch Eierstockschäden und Brustschmerzen können ebenfalls auftreten. Es kann auch eine Neuropathie auftreten.
Dexamethason wird vor der Paclitaxel-Infusion verabreicht, um einige der Nebenwirkungen zu mildern.
Eine Reihe dieser Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit dem verwendeten Hilfsstoff Cremophor EL, einem polyoxyethylierten Rizinusöl , und Allergien gegen Ciclosporin , Teniposid und andere Arzneimittel, die polyoxyethyliertes Rizinusöl enthalten, können das Risiko von Nebenwirkungen von Paclitaxel erhöhen.
Wirkmechanismus
Paclitaxel ist eines von mehreren Zytoskelett-Medikamenten , die auf Tubulin abzielen . Mit Paclitaxel behandelte Zellen weisen Defekte in der mitotischen Spindelanordnung , Chromosomensegregation und Zellteilung auf . Im Gegensatz zu anderen auf Tubulin abzielenden Medikamenten wie Colchicin , die die Mikrotubuli- Zusammensetzung hemmen , stabilisiert Paclitaxel das Mikrotubulus-Polymer und schützt es vor der Zerlegung. Chromosomen sind daher nicht in der Lage, eine Metaphasen- Spindelkonfiguration zu erreichen . Dadurch wird das Fortschreiten der Mitose blockiert und eine verlängerte Aktivierung des mitotischen Checkpoints löst die Apoptose oder Rückkehr in die G0-Phase des Zellzyklus ohne Zellteilung aus.
Die Fähigkeit von Paclitaxel, die Spindelfunktion zu hemmen, wird im Allgemeinen seiner Unterdrückung der Mikrotubuli-Dynamik zugeschrieben, aber andere Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Dynamik bei Konzentrationen auftritt, die niedriger sind als die, die zur Blockierung der Mitose erforderlich sind. Bei höheren therapeutischen Konzentrationen scheint Paclitaxel die Ablösung der Mikrotubuli von den Zentrosomen zu unterdrücken , ein Prozess, der normalerweise während der Mitose aktiviert wird. Paclitaxel bindet an die Beta-Tubulin-Untereinheiten der Mikrotubuli.
Chemie
Die Nomenklatur für Paclitaxel ist auf einem tetrazyklischen 17-atomigen Gerüst aufgebaut. Es gibt insgesamt 11 Stereozentren. Das aktive Stereoisomer ist (–)-Paclitaxel (hier gezeigt).
Produktion
Rindenverarbeitung
Von 1967 bis 1993 wurde fast das gesamte produzierte Paclitaxel aus der Rinde der pazifischen Eibe Taxus brevifolia gewonnen , deren Ernte den Baum dabei tötet. Die verwendeten Verfahren waren Nachkommen der ursprünglichen Isolationsmethode von Monroe Wall und Mansukh Wani ; 1987 hatte das US-amerikanische National Cancer Institute (NCI) Hauser Chemical Research aus Boulder, Colorado , damit beauftragt, Rinde in dem für Phase II- und III-Studien erforderlichen Umfang zu verarbeiten . Während sowohl die Größe der wilden Population der pazifischen Eibe als auch die Höhe der letztendlichen Nachfrage nach Paclitaxel ungewiss waren, war klar, dass eine alternative, nachhaltige Quelle für das Naturprodukt benötigt werden würde. Anfängliche Versuche, die Beschaffung zu erweitern, verwendeten Nadeln vom Baum oder Material von anderen verwandten Taxus- Arten, einschließlich kultivierter Arten, aber diese Versuche wurden durch die relativ niedrigen und oft stark schwankenden Erträge in Frage gestellt. Anfang der 1990er Jahre wurde Paclitaxel , zusammen mit einer erhöhten Sensibilität für die Ökologie der Wälder des pazifischen Nordwestens , erfolgreich in klinisch nützlichem Maßstab aus diesen Quellen extrahiert.
Semisynthese
Gleichzeitig interessierten sich seit Ende der 1970er Jahre Synthesechemiker in den USA und Frankreich für Paclitaxel. Wie bereits erwähnt, waren 1992 umfangreiche Bemühungen im Gange, die Totalsynthese von Paclitaxel zu erreichen, die eher von dem Wunsch motiviert waren, ein neues chemisches Verständnis zu generieren, als eine praktische kommerzielle Produktion zu erreichen. Im Gegensatz dazu befasste sich die französische Gruppe von Pierre Potier vom Centre national de la recherche scientifique (CNRS) mit der Frage der Gesamtprozessausbeute und zeigte, dass es möglich ist, relativ große Mengen der Verbindung 10-Deacetylbaccatin aus der europäischen Eibe Taxus zu isolieren baccata , die auf dem CNRS-Campus wuchs und deren Nadeln in großen Mengen verfügbar waren. Aufgrund seiner Struktur wurde 10-Deacetylbaccatin als brauchbares Ausgangsmaterial für eine kurze Halbsynthese zur Herstellung von Paclitaxel angesehen. Bis 1988 hatten Poitier und Mitarbeiter einen halbsynthetischen Weg von Nadeln der europäischen Eibe zu Paclitaxel veröffentlicht.
Die NCI war jedoch der Ansicht, dass selbst dieser Weg nicht praktikabel sei. Auch die Gruppe von Robert A. Holton hatte einen praktischen halbsynthetischen Produktionsweg verfolgt ; Ende 1989 hatte Holtons Gruppe einen halbsynthetischen Weg zu Paclitaxel mit der doppelten Ausbeute des Potier-Prozesses entwickelt. Die Florida State University , an der Holton arbeitete, unterzeichnete einen Vertrag mit Bristol-Myers Squibb (BMS), um deren Semisynthese und zukünftige Patente zu lizenzieren. 1992 patentierte Holton ein verbessertes Verfahren mit einer Ausbeute von 80 %, und BMS nahm das Verfahren ins Haus und begann in Irland mit der Herstellung von Paclitaxel aus 10-Deacetylbaccatin, das aus den Nadeln der europäischen Eibe isoliert wurde. Anfang 1993 kündigte BMS an, bis Ende 1995 nicht mehr auf pazifische Eibenrinde zu angewiesen zu sein, wodurch die ökologischen Kontroversen über deren Verwendung effektiv beendet wurden. Diese Ankündigung bekräftigte auch ihre Zusage, einen alternativen Lieferweg zu entwickeln, die sie dem NCI in ihrem Antrag auf kooperative Forschung und Entwicklung (CRADA) von 1989 gemacht hatte.
Seit 2013 verwendet BMS das halbsynthetische Verfahren mit Nadeln aus der europäischen Eibe zur Herstellung von Paclitaxel. Ein weiteres Unternehmen, das bis 2012 mit BMS zusammenarbeitete, Phyton Biotech, Inc., verwendet die Pflanzenzellfermentationstechnologie (PCF). Durch die Kultivierung einer bestimmten Taxus- Zelllinie in Fermentationstanks müssen sie nicht mehr ständig Material aus echten Eibenplantagen beziehen. Paclitaxel wird dann direkt aus der Suspensionsbrühe durch ein Harz eingefangen, das eine Konzentration zu einem hoch angereicherten Pulver mit etwa 40% Paclitaxel ermöglicht. Die Verbindung wird dann durch einen chromatographischen Schritt gereinigt, gefolgt von Kristallisation . Im Vergleich zur Semisynthese-Methode macht PCF viele gefährliche Chemikalien überflüssig und spart erheblich Energie.
1993 wurde Paclitaxel als Naturstoff in einem neu beschriebenen , in der Eibe lebenden endophytischen Pilz entdeckt . Es ist seit dem in einer Reihe von anderen endophytischen Pilzen berichtet, einschließlich Nodulisporium sylviforme , Alternaria Taxi , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Pestalotiopsis pauciseta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp ., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor und Taxomyces andreanae . Es gibt jedoch widersprüchliche Beweise für seine Produktion durch Endophyten, wobei andere Studien eine unabhängige Produktion als unwahrscheinlich erachten.
Biosynthese
Taxol ist ein tetrazyklisches Diterpen , und die Biosynthese von Diterpenen beginnt damit, dass ein FPP-Molekül durch die Zugabe eines IPP-Moleküls verlängert wird, um Geranylgeranyldiphosphat ( GGPP ) zu bilden. Die Biosynthese von Taxol umfasst neunzehn Schritte. Diese 19 Schritte können in mehreren Schritten betrachtet werden, wobei der erste Schritt die Bildung des Taxangerüsts ist, das dann einer Reihe von Oxygenierungen unterliegt. Nach den Oxygenierungen erfolgen zwei Acetylierungen und eine Benzoylierung am Intermediat. Es wird angenommen, dass die Oxygenierung des Taxankerns an C5 und C10, C2 und C9, C13 gefolgt von C7 und einer C1-Hydroxylierung später im Reaktionsweg stattfindet. Später im Reaktionsweg bildet eine Oxidation an C9 eine funktionelle Ketongruppe und ein Oxetan, wodurch das Zwischenprodukt Baccatin III gebildet wird. Die letzten Schritte des Weges umfassen die Bildung einer C13-Seitenkette, die an Baccatin III gebunden ist. Die Biosynthese von Taxol ist in der Abbildung detaillierter dargestellt, wobei die Schritte 1-7 alle im Enzym Taxadien-Synthase (TS in der Abbildung) auftreten. Die Biosynthese von Taxol beginnt damit, dass E,E,E-GGPP über einen SN1- Mechanismus Pyrophosphat verliert (Schritt 1 in der Abbildung). Die Doppelbindung greift das Kation durch elektrophile Addition an, wodurch ein tertiäres Kation entsteht und der erste Ringschluss entsteht (Schritt 2). Ein weiterer elektrophiler Angriff erfolgt, wobei die Struktur weiter cyclisiert wird, indem der erste 6-gliedrige Ring erzeugt wird und ein weiteres tertiäres Kation erzeugt wird (Schritt 3). Es findet ein intramolekularer Protonentransfer statt, der das Verticillylkation angreift (Schritt 4) und eine Doppelbindung erzeugt, wodurch ein tertiäres Kation entsteht. In Schritt 5 findet eine elektrophile Cyclisierung statt, und ein intramolekularer Protonentransfer greift das Taxenylkation an (Schritt 6). Dies bildet das als Taxadien bekannte kondensierte Ringstruktur-Zwischenprodukt. Taxadien durchläuft dann eine Reihe von 10 Oxidationen über NADPH , wodurch das Zwischenprodukt Taxadien-5α-acetoxy-10β-ol gebildet wird (mehrere Schritte später in der Figur). Es treten eine Reihe von Hydroxylierungen und Veresterungen auf, die das Zwischenprodukt 10-Deacetyl-Baccatin III bilden, das eine weitere Reihe von Veresterungen und eine Seitenkettenhydroxylierung durchläuft. Dies liefert schließlich das Produkt Taxol.
Totalsynthese
Bis 1992 arbeiteten weltweit mindestens dreißig akademische Forschungsteams an einer Totalsynthese dieses Naturstoffs , wobei die Synthese aus einfachen Naturstoffen und anderen leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien erfolgte. Diese Totalsynthesebemühungen wurden in erster Linie durch den Wunsch motiviert, ein neues chemisches Verständnis zu generieren, und nicht durch die Erwartung einer praktischen kommerziellen Produktion von Paclitaxel. Die ersten Laboratorien , die die Totalsynthese aus viel weniger komplexen Ausgangsmaterialien fertigstellten , waren die Forschungsgruppen von Robert A. Holton , der den ersten Artikel zur Veröffentlichung angenommen hatte , und von KC Nicolaou , der den ersten gedruckten Artikel veröffentlichte ( von pro Woche, am 7. Februar 1994). Obwohl die Einreichung von Holton dem Nicolaou um einen Monat vorausging (21 führte dazu, dass das Ende des Rennens als "Unentschieden" oder "Fotofinish" bezeichnet wurde, obwohl jede Gruppe argumentierte, dass ihre synthetische Strategie und Taktik überlegen waren.
Bis 2006 hatten fünf weitere Arbeitsgruppen über erfolgreiche Totalsynthesen von Paclitaxel berichtet: Wender et al. 1997, und Kuwajima et al. und Mukaiyamaet al. 1998 mit weiteren linearen Synthesen und Danishefsky et al. 1996 und Takahashi et al. 2006 mit weiteren konvergenten Synthesen . Zu diesem Zeitpunkt hatten alle Strategien darauf abgezielt, einen Kern vom 10-Deacetylbaccatin-Typ herzustellen, der das ABCD-Ringsystem enthält, gefolgt von der letzten Stufe der Addition des "Schwanzes" an die 13- Hydroxylgruppe .
Während das „politische Klima um [Paclitaxel] und [die pazifische Eibe] in den frühen 1990er Jahren … dazu beitrug, [eine] Verbindung zwischen der Totalsynthese und dem [Paclitaxel]-Angebotsproblem zu stärken“, und obwohl Totalsyntheseaktivitäten eine Voraussetzung für die Erforschung waren die Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Paclitaxel über die Erzeugung von Analoga zum Testen, wurden die Totalsynthesebemühungen nie "als ernsthafter kommerzieller Weg" angesehen, um signifikante Mengen des Naturprodukts für medizinische Tests oder therapeutische Zwecke bereitzustellen.
Geschichte
Die Entdeckung von Paclitaxel begann 1962 als Ergebnis eines vom NCI finanzierten Screening-Programms. Einige Jahre später wurde es aus der Rinde der pazifischen Eibe Taxus brevifolia isoliert , daher der Name "Taxol".
Die Entdeckung wurde 1971 von Monroe E. Wall und Mansukh C. Wani am Research Triangle Institute , Research Triangle Park , North Carolina, gemacht. Diese Wissenschaftler isolierten das Naturprodukt aus der Rinde der pazifischen Eibe, bestimmten seine Struktur und benannte es es "Taxol" und arrangierte seine ersten biologischen Tests. Die Verbindung wurde dann kommerziell von BMS entwickelt, dem der generische Name als "Paclitaxel" zugewiesen wurde.
Pflanzenscreeningprogramm
1955 richtete das NCI in den Vereinigten Staaten das Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) ein, das als öffentliches Screening-Zentrum für die Antikrebsaktivität von Substanzen fungiert, die von externen Institutionen und Unternehmen eingereicht wurden. Obwohl die Mehrzahl der untersuchten Verbindungen synthetischen Ursprungs waren, hatte ein Chemiker, Jonathan Hartwell, der dort ab 1958 beschäftigt war, Erfahrung mit Verbindungen aus Naturstoffen und begann mit einem Pflanzenscreening. Nach einigen Jahren informeller Absprachen beauftragte das NCI im Juli 1960 die Botaniker des US-Landwirtschaftsministeriums (USDA), Proben von etwa 1.000 Pflanzenarten pro Jahr zu sammeln. Am 21. August 1962 sammelte einer dieser Botaniker, Arthur S. Barclay, die Rinde einer einzigen pazifischen Eibe in einem Wald nördlich der Stadt Packwood, Washington , als Teil einer viermonatigen Reise, um Material von über 200 verschiedenen Arten zu sammeln Spezies. Das Material wurde dann von einer Reihe von spezialisierten CCNSC-Subunternehmern verarbeitet, und eine der Proben des Baumes wurde in einem Zelltest am 22. Mai 1964 als zytotoxisch befunden .
Dementsprechend begann das von Monroe E. Wall betriebene Fraktionierungs- und Isolierungslabor im Research Triangle Park, North Carolina, Ende 1964 oder Anfang 1965 mit der Arbeit an frischen Taxus- Proben, isolierte den Wirkstoff im September 1966 und gab seine Ergebnisse im April 1967 bekannt Treffen der American Chemical Society in Miami Beach . Sie nannten die reine Verbindung Taxol im Juni 1967. Wall und sein Kollege Wani veröffentlichten 1971 ihre Ergebnisse, einschließlich der chemischen Struktur.
Das NCI gab weiterhin Arbeiten in Auftrag, um mehr Taxus- Rinde zu sammeln und zunehmende Taxol-Mengen zu isolieren. Bis 1969 wurden aus fast 1.200 kg Rinde 28 kg Rohextrakt isoliert, was letztlich nur 10 g reines Material lieferte, aber mehrere Jahre lang nicht genutzt wurde der Verbindung durch das NCI. 1975 wurde gezeigt, dass es in einem anderen in vitro- System aktiv ist; zwei Jahre später überprüfte ein neuer Abteilungsleiter die Daten und empfahl schließlich, Taxol in die nächste Phase des Entdeckungsprozesses zu überführen. Dies erforderte steigende Mengen an gereinigtem Taxol, bis zu 600 g (21 oz), und 1977 wurde ein weiterer Antrag auf 7.000 lb (3.200 kg) Rinde gestellt.
1978 veröffentlichten zwei NCI-Forscher einen Bericht, der zeigte, dass Taxol bei leukämischen Mäusen schwach wirksam war. Im November 1978 wurde gezeigt, dass Taxol in Xenotransplantat- Studien wirksam ist . Inzwischen wurde Taxol sowohl in der Zellbiologie als auch in der Krebsgemeinschaft bekannt, mit einer Veröffentlichung Anfang 1979 von Susan B. Horwitz , einer Molekularpharmakologin am Albert Einstein College of Medicine , die zeigte, dass Taxol einen bisher unbekannten Mechanismus der Aktion zur Stabilisierung von Mikrotubuli. Zusammen mit Formulierungsproblemen führte dieses gestiegene Interesse der Forscher dazu, dass das NCI bis 1980 vorsah, 20.000 lb (9.100 kg) Rinde zu sammeln. Tiertoxikologische Studien waren im Juni 1982 abgeschlossen, und im November beantragte NCI die IND, die für den Beginn klinischer Studien am Menschen erforderlich ist.
Frühe klinische Studien, Lieferung und Übergabe an BMS
Die klinischen Phase-I- Studien begannen im April 1984, und die Entscheidung, mit Phase-II- Studien zu beginnen, wurde ein Jahr später getroffen. Für diese größeren Versuche wurde mehr Rinde benötigt, und es wurde eine Sammlung von weiteren 12.000 Pfund in Auftrag gegeben, was den Beginn einiger Phase-II-Studien bis Ende 1986 ermöglichte Rinde als Minimum benötigt werden. Diese beispiellos hohe Menge rückte erstmals ökologische Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen auf Eibenpopulationen in den Fokus, als lokale Politiker und Förster ihr Unbehagen über das Programm äußerten.
Der erste öffentliche Bericht einer Phase-II-Studie vom Mai 1988 zeigte vielversprechende Wirkungen bei Melanomen und refraktärem Eierstockkrebs. Zu diesem Zeitpunkt berechnete Gordon Cragg von der Natural Product Branch des NCI, dass die Synthese von genügend Taxol zur Behandlung aller Fälle von Eierstockkrebs und Melanomen in den USA die Zerstörung von jährlich 360.000 Bäumen erfordern würde. Erstmals wurde der Versorgungsproblematik ernsthaft Rechnung getragen. Aufgrund des praktischen und insbesondere des finanziellen Umfangs des Programms beschloss das NCI, eine Zusammenarbeit mit einem pharmazeutischen Unternehmen zu suchen, und veröffentlichte im August 1989 ein kooperatives Forschungs- und Entwicklungsabkommen (CRADA), in dem seine aktuellen Lagerbestände und Lieferungen aufgeführt waren aus aktuellen Rindenbeständen und proprietärem Zugang zu den bisher gesammelten Daten an ein Unternehmen, das bereit ist, die Mittel zur Verfügung zu stellen, um weiteres Rohmaterial zu sammeln, Taxol zu isolieren und einen Großteil der klinischen Studien zu finanzieren. Mit den Worten von Goodman und Waliser, Autoren eines umfangreichen wissenschaftlichen Buches über Taxol: "Das NCI dachte nicht an Zusammenarbeit, ... sondern an eine Übergabe von Taxol (und seinen Problemen)".
Obwohl das Angebot breit beworben wurde, reagierten nur vier Unternehmen auf die CRADA, darunter die amerikanische Firma Bristol-Myers Squibb (BMS), die im Dezember 1989 als Partner ausgewählt wurde. Die Wahl von BMS wurde später umstritten und war Gegenstand von Congressional Anhörungen in den Jahren 1991 und 1992. Während es offensichtlich ist, dass das NCI keine andere Wahl hatte, als einen Handelspartner zu suchen, gab es auch Kontroversen über die Bedingungen des Abkommens, was schließlich zu einem Bericht des General Accounting Office im Jahr 2003 führte, in dem die NIH hatte es versäumt, das Preis-Leistungs-Verhältnis zu gewährleisten. In verwandten CRADAs mit dem USDA und dem Innenministerium erhielt Bristol-Myers Squibb die ausschließliche Erstverweigerung aller Bundeslieferungen von Taxus brevifolia . Dieser Exklusivvertrag führte zu einiger Kritik, weil BMS ein "Krebsmonopol" eingeräumt wurde . Achtzehn Monate nach dem CRADA reichte BMS einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) ein, der Ende 1992 von der FDA genehmigt wurde. Obwohl es kein Patent für die Verbindung gab, gaben die Bestimmungen des Waxman-Hatch-Gesetzes Bristol-Myers Squibb fünf Jahre exklusive Vermarktungsrechte.
Im Jahr 1990 beantragte BMS die Marke Taxol als Taxol(R) . Diese wurde 1992 kontrovers zugelassen. Gleichzeitig ersetzte Paclitaxel Taxol als generische ( INN ) Bezeichnung des Wirkstoffs. Kritiker, darunter die Zeitschrift Nature , argumentierten, dass der Name Taxol seit mehr als zwei Jahrzehnten und in mehr als 600 wissenschaftlichen Artikeln verwendet wurde und schlugen vor, die Marke hätte nicht vergeben und die BMS auf ihre Rechte daran verzichten sollen. BMS argumentierte, dass eine Änderung des Namens bei Onkologen Verwirrung stiften und möglicherweise die Gesundheit der Patienten gefährden würde. BMS hat seine Namensrechte weiterhin vor Gericht verteidigt. BMS wurde auch von Goodman und Walsh wegen falscher Darstellungen kritisiert, die aus einem Unternehmensbericht zitieren, in dem es heißt: "Erst 1971 ermöglichten Tests ... die Isolierung von Paclitaxel, das ursprünglich als "Verbindung 17" beschrieben wurde. Dieses Zitat ist streng genommen richtig: Der Einwand scheint zu sein, dass damit irreführend versäumt wird, zu erklären, dass der isolierte Wissenschaftler die Verbindung Taxol benannt hat und sie seit mehr als zwanzig Jahren nicht anders erwähnt wurde. Der Jahresumsatz erreichte im Jahr 2000 mit 1,6 Milliarden US-Dollar seinen Höhepunkt ; Paclitaxel ist jetzt in generischer Form erhältlich.
Gesellschaft und Kultur
Ab 2006 beliefen sich die Kosten für den NHS pro Patientin bei Brustkrebs im Frühstadium unter der Annahme von vier Behandlungszyklen auf etwa 4.000 £ (ca. 6.000 $).
Forschung
Es wurde spekuliert, dass Koffein die durch Paclitaxel induzierte Apoptose in Darmkrebszellen hemmt.
Neben seiner direkten klinischen Anwendung wird Paclitaxel in der biologischen und biomedizinischen Forschung in großem Umfang als Mikrotubulusstabilisator verwendet . Im Allgemeinen verlassen sich In-vitro- Assays mit Mikrotubuli, wie Motilitätsassays, auf Paclitaxel, um die Integrität der Mikrotubuli in Abwesenheit der verschiedenen Nukleierungsfaktoren und anderer stabilisierender Elemente, die in der Zelle gefunden werden, aufrechtzuerhalten. Es wird beispielsweise für In-vitro-Tests von Medikamenten verwendet, die darauf abzielen, das Verhalten von Mikrotubuli- Motorproteinen zu ändern , oder für Studien an mutierten Motorproteinen. Darüber hinaus wurde Paclitaxel in vitro verwendet, um das Insulinflimmern zu hemmen; in einem molaren Verhältnis von 10:1 (Insulin:Paclitaxel) verhinderte es das Insulinflimmern um fast 70 %. Die Ergebnisse der isothermen Titrationskalorimetrie (ITC) zeigten eine spontane Tendenz von Paclitaxel, mit Insulin durch Wasserstoffbrückenbindungen und Van-der-Waals-Kräfte zu interagieren. Auch wird die hemmende Rolle von Paclitaxel seinem Einfluss auf die kolloidale Stabilität der Proteinlösung zugeschrieben, da beobachtet wurde, dass Paclitaxel die Lysozym-Fibrillation hemmte, indem es die Bildung von "Off-pathway"-Oligomer-Zwischenprodukten induziert und anschließend die kolloidale Stabilität erhöht. Paclitaxel wird manchmal auch für In-vivo- Studien verwendet; es kann an Testorganismen wie Fruchtfliegen verfüttert oder in einzelne Zellen injiziert werden, um den Abbau von Mikrotubuli zu hemmen oder die Anzahl der Mikrotubuli in der Zelle zu erhöhen. Paclitaxel induziert bei einer demyelinisierenden Maus in vivo eine Remyelinisierung und hemmt hPAD2 in vitro über seine Methylester-Seitenkette. Angiotech Pharmaceuticals Inc. begann 1999 mit klinischen Phase-II-Studien zur Behandlung von Multipler Sklerose, berichtete jedoch 2002, dass die Ergebnisse keine statistische Signifikanz zeigten.
Im Jahr 2016 wurden in vitro multiresistente Maustumorzellen mit in Exosomen eingeschlossenem Paclitaxel behandelt . Dosen von 98 % weniger als die übliche Dosierung hatten die gleiche Wirkung. Außerdem waren farbstoffmarkierte Exosomen in der Lage, Tumorzellen zu markieren, was möglicherweise bei der Diagnose hilft.
Zusätzliche Bilder
Raumfüllendes Modell von Paclitaxel
Rotierendes Paclitaxel-Molekülmodell
Kristallstruktur von Paclitaxel
Gesamtladungsfläche von Taxol. Minimale Energiekonformation.
Verweise
Weiterlesen
- Goodman J, Walsh V (5. März 2001). Die Geschichte von Taxol: Natur und Politik auf der Suche nach einem Krebsmedikament . Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-56123-5.
Externe Links
- "Paclitaxel" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
- "Paclitaxel" . Nationales Krebsinstitut . 5. Oktober 2006.
- "Paclitaxel" . NCI-Drogenwörterbuch . 2. Februar 2011.
- Molekül des Monats: TAXOL von Neil Edwards, University of Bristol .
- Eine Geschichte von Taxol von der Florida State University .
- Berenson, Alex (1. Oktober 2006). „Hoffnung, bei 4.200 Dollar pro Dosis“ . Die New York Times . Abgerufen 2007-03-31 .