Philadelphia-Chromosom - Philadelphia chromosome
| Philadelphia-Chromosom | |
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| Eine Metaphase-Zelle, die positiv für die bcr/abl-Umlagerung mit FISH . ist | |
| Spezialität |
Onkologie 
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Das Philadelphia-Chromosom oder Philadelphia-Translokation ( Ph ) ist eine spezifische genetische Anomalie im Chromosom 22 von Leukämie-Krebszellen (insbesondere Zellen der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Dieses Chromosom ist defekt und aufgrund der reziproken Translokation t(9;22)(q34;q11) des genetischen Materials zwischen Chromosom 9 und Chromosom 22 ungewöhnlich kurz und enthält ein Fusionsgen namens BCR-ABL1 . Dieses Gen ist das ABL1 Gen von Chromosom 9 die Bruchpunkt - Cluster - Region nebeneinander angeordnet auf BCR - Gene von Chromosom 22, Codierung für ein hybrides Protein: ein Tyrosinkinase - Signalprotein , das „always on“, wodurch die Zelle dividieren unkontrollierbar durch die Stabilität des Unterbrechen das Genom und beeinträchtigt verschiedene Signalwege, die den Zellzyklus steuern.
Das Vorhandensein dieser Translokation ist für die Diagnose von CML erforderlich; mit anderen Worten, alle Fälle von CML sind positiv für BCR-ABL1 . (Einige Fälle werden entweder durch eine kryptische Translokation, die auf G-gebänderten Chromosomenpräparaten unsichtbar ist , oder eine abweichende Translokation mit einem anderen Chromosom oder anderen Chromosomen sowie dem langen Arm der Chromosomen 9 und 22 verwechselt . Andere ähnliche, aber wirklich Ph-negative Bedingungen sind gelten als CML-ähnliche myeloproliferative Neoplasien.) Das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms (Ph) ist jedoch nicht spezifisch genug, um eine CML zu diagnostizieren, da es auch bei akuter lymphatischer Leukämie (auch bekannt als ALL, 25–30% der Erwachsenenfälle und 2– 10% der pädiatrischen Fälle) und gelegentlich bei akuter myeloischer Leukämie (AML) sowie akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL).
Molekularbiologie
Der Chromosomenfehler im Philadelphia-Chromosom ist eine reziproke Translokation , bei der Teile von zwei Chromosomen, 9 und 22, ihre Plätze tauschen. Das Ergebnis ist, dass ein Fusionsgen erzeugt wird, indem das ABL1- Gen auf Chromosom 9 (Region q34) einem Teil des BCR- Gens (Breakpoint-Cluster-Region) auf Chromosom 22 (Region q11) gegenübergestellt wird. Dies ist eine reziproke Translokation, die ein verlängertes Chromosom 9 (als abgeleitetes Chromosom oder der 9 bezeichnet ) und ein verkürztes Chromosom 22 ( das Philadelphia-Chromosom, 22q-) erzeugt. In Übereinstimmung mit dem International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) wird diese chromosomale Translokation als t(9;22)(q34;q11) bezeichnet. Das Symbol ABL1 leitet sich von Abelson ab , dem Namen eines Leukämievirus, das ein ähnliches Protein trägt. Das Symbol BCR leitet sich von der Breakpoint-Cluster-Region ab, einem Gen, das für ein Protein kodiert, das als Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor für Rho-GTPase-Proteine fungiert
Die Translokation führt zu einer onkogenen BCR-ABL1-Genfusion, die auf dem kürzeren Derivat-Chromosom 22 zu finden ist. Dieses Gen kodiert für ein BCR-ABL1-Fusionsprotein. Abhängig von der genauen Fusionsstelle kann das Molekulargewicht dieses Proteins von 185 bis 210 kDa reichen . Folglich wird das hybride BCR-ABL1-Fusionsprotein als p210 oder p185 bezeichnet.
Drei klinisch wichtige Varianten, die durch das Fusionsgen kodiert werden, sind die p190-, p210- und p230-Isoformen. p190 ist im Allgemeinen mit akuter lymphatischer B-Zell- Leukämie (ALL) assoziiert, während p210 im Allgemeinen mit chronischer myeloischer Leukämie assoziiert ist, aber auch mit ALL und AML assoziiert sein kann . p230 ist normalerweise mit chronischer myeloischer Leukämie verbunden mit Neutrophilie und Thrombozytose (CML-N). Darüber hinaus kann die p190-Isoform auch als Spleißvariante von p210 exprimiert werden.
Das ABL1-Gen exprimiert ein membranassoziiertes Protein, eine Tyrosinkinase , und das BCR-ABL1-Transkript wird auch in eine Tyrosinkinase translatiert, die Domänen sowohl des BCR- als auch des ABL1-Gens enthält. Die Aktivität von Tyrosinkinasen wird typischerweise autoinhibitorisch reguliert, aber das BCR-ABL1-Fusionsgen kodiert für ein Protein, das "always on" oder konstitutiv aktiviert ist, was zu einer beeinträchtigten DNA-Bindung und unregulierten Zellteilung (zB Krebs) führt. Dies ist auf den Ersatz der myristoylierten Kappenregion, die, wenn vorhanden, eine Konformationsänderung induziert, die die Kinasedomäne inaktiv macht, durch einen verkürzten Teil des BCR-Proteins verursacht. Obwohl die BCR-Region auch Serin/Threonin-Kinasen exprimiert, ist die Tyrosin-Kinase- Funktion für die medikamentöse Therapie sehr relevant. Da die N-terminalen Y177- und CC-Domänen von BCR die konstitutive Aktivierung der ABL1-Kinase codieren, werden diese Regionen in Therapien gezielt, um die BCR-ABL1-Kinase-Aktivität herunterzuregulieren. Tyrosinkinase-Inhibitoren, die für Domänen wie CC, Y177 und Rho (wie Imatinib und Sunitinib ) spezifisch sind, sind wichtige Medikamente gegen eine Vielzahl von Krebsarten, einschließlich CML, Nierenzellkarzinom (RCC) und gastrointestinale Stromatumoren (GIST).
Das fusionierte BCR-ABL1- Protein interagiert mit der Beta(c)-Untereinheit des Interleukin-3-Rezeptors und wird durch eine Aktivierungsschleife innerhalb seiner SH1-Domäne moderiert , die bei Bindung an ATP „angeschaltet“ wird und nachgeschaltete Signalwege auslöst. Die ABL1-Tyrosinkinase-Aktivität von BCR-ABL1 ist im Vergleich zu Wildtyp-ABL1 erhöht. Da ABL eine Reihe von Zellzyklus- kontrollierenden Proteinen und Enzymen aktiviert , ist das Ergebnis der BCR-ABL1- Fusion eine Beschleunigung der Zellteilung. Darüber hinaus hemmt es die DNA-Reparatur , was zu genomischer Instabilität und möglicherweise zu der gefürchteten Blastenkrise bei CML führt.
Proliferative Rollen bei Leukämie
Das BCR-ABL1-Fusionsgen und -Protein, das vom Philadelphia-Chromosom kodiert wird, beeinflusst mehrere Signalwege, die sich direkt auf das Apoptosepotenzial, die Zellteilungsraten und verschiedene Stadien des Zellzyklus auswirken, um unkontrollierte Proliferationseigenschaften von CML und ALL zu erreichen.
JAK/STAT-Pfad
Besonders wichtig für das Überleben und die Proliferation myeloischer Leukämiezellen in der Mikroumgebung des Knochenmarks ist die Signalübertragung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Der JAK/STAT- Weg moderiert viele dieser Effektoren, indem er STATs aktiviert, die Transkriptionsfaktoren mit der Fähigkeit sind, Zytokinrezeptoren und Wachstumsfaktoren zu modulieren. JAK2 phosphoryliert das BCR-ABL-Fusionsprotein an Y177 und stabilisiert das Fusionsprotein, wodurch die tumorigene Zellsignalisierung verstärkt wird. Es wurde gezeigt, dass JAK2-Mutationen eine zentrale Rolle bei myeloproliferativen Neoplasmen spielen und JAK-Kinasen eine zentrale Rolle bei der Entstehung hämatologischer Malignome spielen (JAK-Blutjournal). ALL- und CML-Therapien zielten sowohl auf JAK2 als auch auf BCR-ABL unter Verwendung von Nilotinib und Ruxolitinib in Mausmodellen ab, um die nachgeschaltete Zytokin-Signalgebung durch Stummschaltung der STAT3- und STAT5-Transkriptionsaktivierung herunterzuregulieren (appelmann et al.). Die Interaktion zwischen JAK2 und BCR-ABL innerhalb dieser hämatopoetischen Malignome impliziert eine wichtige Rolle der JAK-STAT-vermittelten Zytokin-Signalgebung bei der Förderung des Wachstums von Leukämiezellen, die das Ph-Chromosom und BCR-ABL-Tyrosinkinaseaktivität aufweisen. Obwohl die zentrale Bedeutung des JAK2-Wegs zur direkten Proliferation bei CML diskutiert wurde, wurde seine Rolle als nachgeschalteter Effektor der BCR-ABL-Tyrosinkinase beibehalten. Die Auswirkungen auf den Zellzyklus über JAK-STAT sind weitgehend peripher, aber durch direkten Einfluss auf die Aufrechterhaltung der hämatopoetischen Nische und ihrer umgebenden Mikroumgebung spielt die BCR-ABL-Hochregulation des JAK-STAT-Signalwegs eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Wachstums und der Teilung leukämischer Zellen.
Ras/MAPK/ERK-Weg
Der Ras/MAPK/ERK- Signalweg leitet Signale an nukleäre Transkriptionsfaktoren weiter und spielt eine Rolle bei der Steuerung und Differenzierung des Zellzyklus. In Ph-Chromosom-haltigen Zellen aktiviert die BCR-ABL-Tyrosinkinase den RAS/RAF/MEK/ERK-Weg, der über die Gentranskription im Zellkern zu einer unregulierten Zellproliferation führt. Die BCR-ABL-Tyrosinkinase aktiviert Ras über die Phosphorylierung des GAB2-Proteins, das von der BCR-lokalisierten Phosphorylierung von Y177 abhängig ist. Insbesondere Ras erweist sich als ein wichtiges nachgelagertes Ziel von BCR-ABL1 bei CML, da Ras-Mutanten in Mausmodellen die Entwicklung von CML, die mit dem BCR-ABL1-Gen assoziiert ist, stören (Wirkung der Ras-Hemmung bei Hämatopoese und BCR/ABL-Leukemogenese). Der Ras/RAF/MEK/ERK-Weg ist auch an der Überexpression von Osteopontin (OPN) beteiligt, das für die Aufrechterhaltung der hämatopoetischen Stammzellnische wichtig ist, was indirekt die ungehemmte Proliferationscharakteristik von Leukämiezellen beeinflusst. BCR-ABL-Fusionszellen weisen auch konstitutiv hohe Spiegel von aktiviertem Ras auf, das an GTP gebunden ist, wodurch ein Ras-abhängiger Signalweg aktiviert wird, von dem gezeigt wurde, dass er die Apoptose stromabwärts von BCR-ABL hemmt (Cortez et al.). Interaktionen mit dem IL-3-Rezeptor induzieren auch den Ras/RAF/MEK/ERK-Weg, um Transkriptionsfaktoren zu phosphorylieren, die eine Rolle beim Treiben des G1/S-Übergangs des Zellzyklus spielen.
DNA-Bindung und Apoptose
Das c-Abl-Gen in Wildtyp-Zellen ist an der DNA-Bindung beteiligt, die Prozesse wie DNA-Transkription, -Reparatur, Apoptose und andere dem Zellzyklus zugrunde liegende Prozesse beeinflusst. Während die Natur dieser Wechselwirkung diskutiert wurde, gibt es Hinweise darauf, dass c-Abl HIPK2 , eine Serin/Threonin-Kinase, als Reaktion auf DNA-Schädigung phosphoryliert und die Apoptose in normalen Zellen fördert. Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass die BCR-ABL-Fusion die Apoptose hemmt, aber insbesondere ihre Wirkung auf die DNA-Bindung ist unklar. Bei der apoptotischen Hemmung wurde gezeigt, dass BCR-ABL-Zellen resistent gegen arzneimittelinduzierte Apoptose sind, aber auch ein proapoptotisches Expressionsprofil durch erhöhte Expressionsniveaus von p53, p21 und Bax aufweisen. Die Funktion dieser pro-apoptotischen Proteine ist jedoch beeinträchtigt und die Apoptose findet in diesen Zellen nicht statt. BCR-ABL wurde auch mit der Verhinderung der Caspase 9- und Caspase 3-Prozessierung in Verbindung gebracht, was die hemmende Wirkung verstärkt. Ein weiterer Faktor, der das Fortschreiten des Zellzyklus und die Apoptose verhindert, ist die Deletion des IKAROS-Gens, die in >80% der ALL-Fälle mit positivem Ph-Chromosom auftritt. Das IKAROS-Gen ist entscheidend für den Pre-B-Zellrezeptor-vermittelten Zellzyklusarrest in ALL-Zellen, die für Ph positiv sind, was, wenn es beeinträchtigt ist, einen Mechanismus für eine unkontrollierte Zellzyklusprogression und Proliferation defekter Zellen bietet, wie durch die BCR-ABL-Tyrosinkinase-Signalgebung gefördert.
Nomenklatur
Das Philadelphia-Chromosom wird als Ph (oder Ph')-Chromosom bezeichnet und bezeichnet das verkürzte Chromosom 22, das für das BCR-ABL-Fusionsgen/Proteinkinase kodiert. Es entsteht aus der Translokation, die als t(9;22)(q34.1;q11.2) bezeichnet wird , zwischen Chromosom 9 und Chromosom 22, wobei Brüche in Region (3), Band (4), Subband ( 1) des langen Arms (q) von Chromosom 9 und Region (1), Bande (1), Unterbande (2) des langen Arms (q) von Chromosom 22. Daher werden die Chromosomenbruchpunkte als (9q34) geschrieben. 1) bzw. (22q11.2) unter Verwendung von ISCN-Standards.
Therapie
Tyrosinkinase-Hemmer
Ende der 1990er Jahre wurde STI-571 ( Imatinib , Gleevec/Glivec) von dem Pharmaunternehmen Novartis (damals bekannt als Ciba Geigy) in Hochdurchsatz-Screenings auf Tyrosinkinase-Inhibitoren identifiziert . Nachfolgende klinische Studien unter der Leitung von Dr. Brian J. Druker von der Oregon Health & Science University in Zusammenarbeit mit Dr. Charles Sawyers und Dr. Moshe Talpaz zeigten, dass STI-571 die Proliferation von BCR-ABL-exprimierenden hämatopoetischen Zellen hemmt. Obwohl es CML-Zellen nicht ausrottete, schränkte es das Wachstum des Tumorklons stark ein und verringerte das Risiko der befürchteten „ Blastenkrise “. Im Jahr 2000 hat Dr. John Kuriyan den Mechanismus bestimmt, durch den STI-571 die Abl-Kinase-Domäne hemmt. Es wurde 2001 von Novartis als Imatinibmesylat vermarktet (Gleevec in den USA, Glivec in Europa).
Andere pharmakologische Inhibitoren werden entwickelt, die wirksamer sind und/oder gegen die neu auftretenden Glivec/Glivec-resistenten BCR-abl-Klone bei behandelten Patienten wirksam sind. Die Mehrheit dieser resistenten Klone sind Punktmutationen in der Kinase von BCR-abl. Zu den neuen Inhibitoren gehören Dasatinib und Nilotinib , die deutlich stärker als Imatinib sind und Resistenzen überwinden können. Kombinationstherapien mit Nilotinib und Ruxolitnib haben ebenfalls Erfolg bei der Unterdrückung von Resistenzen gezeigt, indem sie gleichzeitig auf die JAK-STAT- und BCR-ABL-Stadien abzielen. Es wurden auch niedermolekulare Inhibitoren wie Arsentrioxid und Geldanamycin- Analoga identifiziert, die die BCR-ABL-Kinase-Translation herunterregulieren und ihren Abbau durch Protease fördern.
Axitinib , ein Medikament zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen, hat sich bei der Hemmung der Abl-Kinase-Aktivität bei Patienten mit BCR-ABL1(T315I) als wirksam erwiesen. Die T315I-Mutation im Fusionsgen verleiht Resistenz gegen andere Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Axitinib wurde jedoch erfolgreich zur Behandlung eines Patienten mit ALL mit dieser Mutation sowie CML- Zellen in Kultur eingesetzt.
Die Behandlung der pädiatrischen Ph+ ALL mit einer Kombination aus Standard- Chemotherapie und RTK- Hemmern kann zu einer Remission führen, das kurative Potenzial ist jedoch nicht bekannt.
Blut- oder Knochenmarktransplantationen
Eine potenziell kurative, aber riskante Option für pädiatrische Ph+ ALL oder Ph+ CML ist eine Knochenmarkstransplantation oder eine Nabelschnurbluttransplantation , aber einige bevorzugen eine Chemotherapie, um eine erste Remission (CR1) zu erreichen. Bei einigen kann eine Knochenmarktransplantation von einem passenden Geschwisterspender oder einem passenden, nicht verwandten Spender bevorzugt werden, wenn eine Remission erreicht wird.
Eine Nabelschnurbluttransplantation wird von einigen bevorzugt, wenn keine 10/10-Knochenmarksübereinstimmung verfügbar ist, und eine Nabelschnurbluttransplantation kann einige Vorteile haben, einschließlich einer geringeren Inzidenz der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die eine häufige und signifikante Komplikation ist der Transplantation. Die Transplantation mit Nabelschnurblut erfordert jedoch manchmal längere Zeiträume für die Transplantation, was das Risiko von Komplikationen aufgrund einer Infektion erhöhen kann. Unabhängig von der Art der Transplantation sind transplantationsbedingte Mortalität und Rückfälle möglich, und die Raten können sich ändern, wenn sich die Behandlungsprotokolle verbessern. Für eine zweite Remission (CR2) sind, falls erreicht, sowohl eine Chemotherapie als auch eine Transplantation möglich, und viele Ärzte bevorzugen eine Transplantation.
Geschichte
Das Philadelphia-Chromosom wurde erstmals 1959 von David Hungerford am Institut für Krebsforschung des Lankenau Hospital entdeckt und beschrieben , das 1974 mit dem American Oncology Hospital zum Fox Chase Cancer Center fusionierte , zusammen mit Peter Nowell von der University of Pennsylvania School of Medicine . Die von Hungerford und Nowell gefundene genetische Anomalie wurde nach der Stadt benannt, in der sich beide Organisationen befanden.
Hungerford schrieb seine Doktorarbeit über Chromosomen in einem Genetiklabor des damaligen Instituts für Krebsforschung am Forschungsinstitut des Krankenhauses Lankenau und entdeckte einen Chromosomenfehler in den Blutzellen von Leukämiepatienten. Diese grundlegende Beobachtung war der erste genetische Defekt, der mit einer bestimmten Krebserkrankung des Menschen in Verbindung gebracht wurde. Nowell war Pathologe an der University of Pennsylvania, der auch Leukämiezellen unter dem Mikroskop untersuchte, als er bei der Teilung Zellen mit diesem genetischen Fehler bemerkte. Zu seiner Überraschung waren ihre Chromosomen – normalerweise ein undeutliches Knäuel – als separate Strukturen sichtbar. Auf der Suche nach einem Experten für Chromosomen fand Nowell Hungerford vor Ort in Lankenau. Während seiner mikroskopischen Studien vertiefte Hungerford seine Beobachtungen mit der Entdeckung, dass bestimmte Leukämiezellen ein ungewöhnlich kurzes Chromosom 22 hatten. Anschließend wurde die von ihm beobachtete Mutation als Philadelphia-Chromosom bekannt.
1973 identifizierte Janet Rowley von der University of Chicago den Mechanismus, durch den das Philadelphia-Chromosom als Translokation entsteht.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
| Einstufung |
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- Philadelphia+Chromosom in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- bcr-abl+Fusion+Proteins an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)