Prodrug - Prodrug
Ein Prodrug ist ein Arzneimittel oder eine Verbindung , die nach Verabreichung wird metabolisiert (dh im Körper umgewandelt) in einen pharmakologisch aktiven Arzneimittels. Anstatt ein Medikament direkt zu verabreichen, kann ein entsprechendes Prodrug verwendet werden, um die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung des Medikaments zu verbessern ( ADME ).
Prodrugs werden oft entwickelt, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, wenn ein Medikament selbst schlecht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird . Ein Prodrug kann verwendet werden, um zu verbessern, wie selektiv das Arzneimittel mit Zellen oder Prozessen interagiert, die nicht sein beabsichtigtes Ziel sind. Dies reduziert unerwünschte oder unbeabsichtigte Wirkungen eines Arzneimittels, insbesondere bei Behandlungen wie einer Chemotherapie , die schwere unbeabsichtigte und unerwünschte Nebenwirkungen haben kann.
Verbindung, die eine Biotransformation durchläuft, bevor sie pharmakologische Wirkungen zeigt.
Anmerkung 1 : Geändert von Ref.-Nr.
Anmerkung 2 : Prodrugs können daher als Arzneimittel angesehen werden, die spezialisierte nichttoxische Schutzgruppen enthalten, die vorübergehend verwendet werden, um unerwünschte Eigenschaften des Ausgangsmoleküls zu verändern oder zu eliminieren.
Geschichte
Viele traditionell in der Medizin verwendete Kräuterextrakte enthalten Glykoside (Zuckerderivate) des Wirkstoffs, die im Darm hydrolysiert werden, um das aktive und bioverfügbare Aglykon freizusetzen . Zum Beispiel Salicin ist ein β-D-glucopyranosid , die durch Esterasen gespalten wird , freizugeben , Salicylsäure . Aspirin , Acetylsalicylsäure, erstmals 1897 von Felix Hoffmann bei Bayer hergestellt , ist ein synthetisches Prodrug von Salicylsäure. In anderen Fällen, wie Codein und Morphin , wird das verabreichte Arzneimittel jedoch enzymatisch aktiviert , um Zuckerderivate (Morphin- Glucuronide ) zu bilden, die aktiver sind als die Muttersubstanz.
Das erste synthetische antimikrobielle Medikament, Arsphenamin , das 1909 von Sahachiro Hata im Labor von Paul Ehrlich entdeckt wurde , ist für Bakterien erst dann toxisch, wenn es vom Körper in eine aktive Form umgewandelt wurde. Ebenso muss Prontosil , das erste Sulfa-Medikament ( 1932 von Gerhard Domagk entdeckt ) im Körper gespalten werden, um das aktive Molekül Sulfanilamid freizusetzen . Seit dieser Zeit wurden viele weitere Beispiele identifiziert.
Terfenadin , das erste nicht sedierende Antihistaminikum , musste wegen des geringen Risikos einer schweren Nebenwirkung vom Markt genommen werden. Es wurde jedoch entdeckt, dass Terfenadin das Prodrug des aktiven Moleküls Fexofenadin ist , das nicht die gleichen Risiken wie die Muttersubstanz trägt. Daher könnte Fexofenadin als sicherer Ersatz für das Originalarzneimittel auf den Markt gebracht werden.
Loratadin , ein weiteres nicht sedierendes Antihistaminikum, ist das Prodrug von Desloratadin , das größtenteils für die antihistaminergen Wirkungen der Muttersubstanz verantwortlich ist. In diesem Fall weist die Stammverbindung jedoch nicht die mit Terfenadin verbundenen Nebenwirkungen auf, und daher werden derzeit sowohl Loratadin als auch sein aktiver Metabolit Desloratadin vermarktet.
Aktuelle Prodrugs
Etwa 10 % aller weltweit vermarkteten Arzneimittel können als Prodrugs betrachtet werden. Seit 2008 wurden mindestens 30 Prodrugs von der FDA zugelassen . Sieben Prodrugs wurden 2015 und sechs 2017 zugelassen. Beispiele für kürzlich zugelassene Prodrugs sind Dabigatranetexilat (zugelassen 2010), Gabapentin Enacarbil (2011), Sofosbuvir (2013), Tedizolidphosphat (2014), Isavuconazonium (2015), Aripiprazol Lauroxil (2015), Selexipag (2015), Latanoprosten-Bunod (2017), Benzhydrocodon (2018) und Tozinameran (2020).
Einstufung
Prodrugs können in zwei Haupttypen eingeteilt werden, je nachdem, wie der Körper das Prodrug in die endgültige aktive Arzneimittelform umwandelt:
- Prodrugs vom Typ I werden innerhalb der Zellen (intrazellulär) bioaktiviert. Beispiele hierfür sind antivirale Nukleosidanaloga, die phosphoryliert werden müssen und die lipidsenkenden Statine.
- Prodrugs vom Typ II werden außerhalb von Zellen (extrazellulär) bioaktiviert, insbesondere in Verdauungsflüssigkeiten oder im Kreislaufsystem des Körpers , insbesondere im Blut . Beispiele für Typ-II-Prodrugs sind Salicin (oben beschrieben) und bestimmte Antikörper-, Gen- oder Virus-gerichtete Enzym-Prodrugs, die in der Chemotherapie oder Immuntherapie verwendet werden .
Beide Haupttypen können weiter in Subtypen eingeteilt werden, basierend auf Faktoren wie (Typ I), ob der Ort der intrazellulären Bioaktivierung auch der Ort der therapeutischen Wirkung ist, oder (Typ 2), ob die Bioaktivierung in den Magen-Darm-Flüssigkeiten oder im Kreislauf stattfindet System.
| Typ | Bioaktivierungsstelle | Untertyp | Gewebelokalisation der Bioaktivierung | Beispiele |
|---|---|---|---|---|
| Tippe I | Intrazellulär | Typ IA | Therapeutische Zielgewebe/-zellen | Aciclovir , Fluorouracil , Cyclophosphamid , Diethylstilbestroldiphosphat , L-DOPA , Mercaptopurin , Mitomycin , Zidovudin |
| Typ IB | Stoffwechselgewebe (Leber, GI-Schleimhautzelle, Lunge usw.) | Carbamazepin , Captopril , Carisoprodol , Heroin , Molsidomin , Leflunomid , Paliperidon , Phenacetin , Primidon , Psilocybin , Sulindac , Fursultiamin , Codein | ||
| Typ II | Extrazellulär | Typ IIA | GI-Flüssigkeiten | Loperamidoxid, Oxyphenisatin , Sulfasalazin |
| Typ IIB | Systemischer Kreislauf und andere extrazelluläre Flüssigkeitskompartimente | Acetylsalicylat , Bacampicillin , Bambuterol , Chloramphenicolsuccinat , Dipivefrin , Fosphenytoin , Lisdexamfetamin , Pralidoxim | ||
| Typ IIC | Therapeutische Zielgewebe/-zellen | ADEPTs , GDEPTs , VDEPTs |
Untertypen
Prodrugs vom Typ IA umfassen viele antimikrobielle und chemotherapeutische Wirkstoffe (z. B. 5-Flurouracil). Mittel vom Typ IB beruhen auf metabolischen Enzymen, insbesondere in Leberzellen, um die Prodrugs intrazellulär zu aktiven Arzneimitteln zu bioaktivieren. Typ-II-Prodrugs werden extrazellulär bioaktiviert, entweder im Milieu von GI-Flüssigkeiten (Typ IIA), innerhalb des systemischen Kreislaufs und/oder anderen extrazellulären Flüssigkeitskompartimenten (Typ IIB) oder in der Nähe von therapeutischen Zielgeweben/-zellen (Typ IIC), basierend auf üblichen Enzyme wie Esterasen und Phosphatasen oder zielgerichtete Enzyme. Wichtig ist, dass Prodrugs zu mehreren Subtypen gehören können (dh gemischter Typ). Ein Prodrug vom gemischten Typ ist eines, das an mehreren Stellen entweder in parallelen oder aufeinanderfolgenden Schritten bioaktiviert wird. Beispielsweise könnte ein Prodrug, das gleichzeitig in Zielzellen und Stoffwechselgeweben bioaktiviert wird, als "Typ IA/IB"-Prodrug bezeichnet werden (z. B. HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren und einige Chemotherapeutika; beachten Sie das Symbol "/" hier beantragt). Wenn ein Prodrug sequentiell bioaktiviert wird, beispielsweise zunächst in GI-Flüssigkeiten, dann systemisch innerhalb der Zielzellen, wird es als "Typ IIA-IA" -Prodrug bezeichnet (z. B. Tenofovirdisoproxil ; beachten Sie das hier verwendete Symbol "-"). Viele Antikörper-Virus- und Gen-gerichtete Enzym-Prodrug-Therapien ( ADEPTs , VDEPTs , GDEPTs ) und vorgeschlagene Nanopartikel- oder Nanocarrier-linked Drugs können verständlicherweise Sequential Mixed-Type Prodrugs sein. Um diese beiden Subtypen zu unterscheiden, wird das Symbol "-" verwendet, um aufeinanderfolgende Schritte der Bioaktivierung zu bezeichnen und anzuzeigen, und soll sich von dem Symbol Schrägstrich " / " unterscheiden, der für die Parallel Mixed-Type Prodrugs verwendet wird.