Progesteron - Progesterone

Die chemische Struktur von Progesteron.
Ein Ball-and-Stick-Modell von Progesteron.
Namen
Bevorzugter IUPAC-Name
(1 S ,3a S ,3b S ,9a R ,9b S ,11a S )-1-Acetyl-9a,11a-Dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9a, 9b,10,11,11a-Tetradecahydro-7 H -cyclopenta[ a ]phenanthren-7-on
Andere Namen
P4; Pregnendion; Pregn-4-en-3,20-dion
Bezeichner
3D-Modell ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Arzneimittelbank
ECHA-Infokarte 100.000.318 Bearbeite dies bei Wikidata
KEGG
UNII
  • InChI=1S/C21H30O2/c1-13(22)17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23)8-10-20(14,2)19(16)9- 11-21(17,18)3/h12,16-19H,4-11H2,1-3H3/t16-,17+,18-,19-,20-,21+/m0/s1 ☒n
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  • CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CCC4=CC(=O)CC[C@]34C )C
Eigenschaften
C 21 H 30 O 2
Molmasse 314.469 g/mol
Schmelzpunkt 126
log P 4.04
Pharmakologie
G03DA04 ( WER )
Durch den Mund , topisch / transdermal , vaginal , intramuskuläre Injektion , subkutane Injektion , subkutane Implantation
Pharmakokinetik :
OMP : <10%
Albumin : 80 %
CBG : 18 %
SHBG : <1 %
• Frei: 1–2 %
Leber ( CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , 5α-Reduktase , 3α-HSD , 17α-Hydroxylase , 21-Hydroxylase , 20α-HSD )
OMP : 16–18 Stunden
IM : 22–26 Stunden
SC : 13–18 Stunden
Nieren
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Infobox-Referenzen

Progesteron ( P4 ) ist ein endogenes Steroid und ein Gestagen- Sexualhormon, das am Menstruationszyklus , der Schwangerschaft und der Embryogenese von Menschen und anderen Spezies beteiligt ist. Es gehört zu einer Gruppe von Steroidhormonen, die als Gestagene bezeichnet werden, und ist das wichtigste Gestagen im Körper. Progesteron hat eine Vielzahl wichtiger Funktionen im Körper. Es ist auch ein entscheidendes metabolisches Zwischenprodukt bei der Produktion anderer endogener Steroide , einschließlich der Sexualhormone und der Kortikosteroide , und spielt als Neurosteroid eine wichtige Rolle bei der Gehirnfunktion .

Neben seiner Rolle als natürliches Hormon wird Progesteron auch als Medikament eingesetzt, etwa in Kombination mit Östrogen zur Empfängnisverhütung , zur Senkung des Risikos von Gebärmutter- oder Gebärmutterhalskrebs , in der Hormonersatztherapie und in der feminisierenden Hormontherapie . Es wurde erstmals 1934 verschrieben.

Biologische Aktivität

Progesteron ist das wichtigste Gestagen im Körper. Als potenter Agonist des nuklearen Progesteronrezeptors (nPR) (mit einer Affinität von K D = 1 nM) spielen die resultierenden Effekte auf die ribosomale Transkription eine wichtige Rolle bei der Regulation der weiblichen Reproduktion. Darüber hinaus ist Progesteron ein Agonist der kürzlich entdeckten Membran-Progesteron-Rezeptoren (mPRs), deren Expression regulierende Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktion ( Oozytenreifung , Wehen und Spermienmotilität ) und Krebs hat, obwohl zusätzliche Forschung erforderlich ist, um dies genauer zu definieren Rollen. Es fungiert auch als Ligand des PGRMC1 (Progesteronrezeptor-Membrankomponente 1), das die Tumorprogression , die Stoffwechselregulation und die Lebensfähigkeitskontrolle von Nervenzellen beeinflusst . Darüber hinaus wird auch Progesteron ein Antagonist des zu bekannten Sigma σ 1 - Rezeptor , ein negativer allosterischer Modulator des nikotinischen Acetylcholinrezeptoren , und ein potenter Antagonist des Mineralocorticoid - Rezeptor (MR). Progesteron verhindert die MR-Aktivierung, indem es an diesen Rezeptor mit einer Affinität bindet, die sogar die von Aldosteron und Glukokortikoiden wie Cortisol und Corticosteron übertrifft , und erzeugt bei physiologischen Konzentrationen antimineralokortikoide Wirkungen wie Natriurese . Darüber hinaus bindet Progesteron an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und verhält sich als ein partieller Agonist , wenn auch mit sehr geringer Potenz ( EC 50 > 100-fach geringer im Vergleich zu Cortisol ).

Progesteron wirkt durch seine neurosteroidaktiven Metaboliten wie 5α-Dihydroprogesteron und Allopregnanolon indirekt als positiver allosterischer Modulator des GABA A -Rezeptors .

Progesteron und einige seiner Metaboliten, wie 5β-Dihydroprogesteron , sind Agonisten des Pregnan-X-Rezeptors (PXR), wenn auch schwach ( EC 50 > 10 μM). Dementsprechend induziert Progesteron mehrere hepatische Cytochrom-P450- Enzyme wie CYP3A4 , insbesondere während der Schwangerschaft, wenn die Konzentrationen viel höher als üblich sind. Es wurde festgestellt, dass perimenopausale Frauen eine größere CYP3A4-Aktivität im Vergleich zu Männern und postmenopausalen Frauen aufweisen, und es wurde gefolgert, dass dies auf die höheren Progesteronspiegel bei perimenopausalen Frauen zurückzuführen sein könnte.

Progesteron moduliert die Aktivität von CatSper (Kationenkanäle von Spermien) spannungsgesteuerten Ca 2+ -Kanälen. Da Eier Progesteron freisetzen, können Spermien Progesteron als Zielsignal verwenden, um in Richtung Eier zu schwimmen ( Chemotaxis ). Infolgedessen wurde vorgeschlagen, dass Substanzen, die die Progesteron-Bindungsstelle auf CatSper-Kanälen blockieren, möglicherweise zur Verhütung von Männern verwendet werden könnten .

Biologische Funktion

Während des Menstruationszyklus schwankt der Östradiolspiegel (ein Östrogen) um 200 Prozent. Der Progesteronspiegel variiert um über 1200 Prozent.

Hormonelle Wechselwirkungen

Progesteron hat eine Reihe von physiologischen Wirkungen, die in Gegenwart von Östrogenen verstärkt werden . Östrogene durch Östrogenrezeptoren (ERs) induzieren oder regulieren die Expression des PR. Ein Beispiel hierfür ist das Brustgewebe , wo Östrogene es Progesteron ermöglichen, die lobuloalveoläre Entwicklung zu vermitteln .

Erhöhte Progesteronspiegel reduzieren stark die natriumspeichernde Aktivität von Aldosteron, was zu einer Natriurese und einer Verringerung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führt. Der Progesteronentzug ist hingegen mit einer vorübergehenden Erhöhung der Natriumretention (verminderte Natriurese, mit Zunahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens) aufgrund der kompensatorischen Steigerung der Aldosteronproduktion verbunden, die der Blockade des Mineralocorticoid-Rezeptors durch die zuvor erhöhten Progesteronspiegel.

Fortpflanzungsapparat

Mikroskopische Aufnahme, die Veränderungen des Endometriums aufgrund von Progesteron ( Dezidualisation ) H&E-Färbung zeigt .

Progesteron hat Schlüsselwirkungen über nicht-genomische Signale auf menschliche Spermien, wenn diese vor der Befruchtung durch den weiblichen Trakt wandern , obwohl der/die Rezeptor(en) noch nicht identifiziert sind. Eine detaillierte Charakterisierung der Ereignisse, die in Spermien als Reaktion auf Progesteron auftreten, hat bestimmte Ereignisse aufgeklärt, einschließlich intrazellulärer Calciumtransienten und anhaltender Veränderungen, langsamer Calciumoszillationen, von denen nun angenommen wird, dass sie die Motilität regulieren. Es wird von den Eierstöcken produziert. Es wurde auch gezeigt, dass Progesteron Wirkungen auf Oktopus-Spermien zeigt.

Progesteron wird manchmal als " Schwangerschaftshormon " bezeichnet und hat viele Funktionen in Bezug auf die Entwicklung des Fötus:

  • Progesteron wandelt das Endometrium in sein sekretorisches Stadium um, um die Gebärmutter auf die Einnistung vorzubereiten. Gleichzeitig wirkt Progesteron auf das Vaginalepithel und den Zervixschleim , wodurch es dick und für Spermien undurchdringlich wird . Progesteron ist anti- mitogene in endometrialen Epithelzellen, und als solche, mildert die Auswirkungen von Tropic Östrogen . Tritt keine Schwangerschaft ein, sinkt der Progesteronspiegel, was beim Menschen zur Menstruation führt . Normale Menstruationsblutungen sind Progesteron-Entzugsblutungen. Wenn kein Eisprung auftritt und sich der Gelbkörper nicht entwickelt, kann der Progesteronspiegel erniedrigt sein, was zu anovulatorischen dysfunktionalen Uterusblutungen führt.
  • Während der Einnistung und Schwangerschaft scheint Progesteron die mütterliche Immunantwort zu verringern , um die Akzeptanz der Schwangerschaft zu ermöglichen.
  • Progesteron verringert die Kontraktilität der glatten Muskulatur der Gebärmutter . Dieser Effekt trägt zur Vorbeugung von vorzeitigen Wehen bei .
  • Ein Abfall des Progesteronspiegels ist möglicherweise ein Schritt, der den Beginn der Wehen erleichtert .
  • Darüber hinaus hemmt Progesteron die Stillzeit während der Schwangerschaft. Der Abfall des Progesteronspiegels nach der Geburt ist einer der Auslöser für die Milchproduktion.

Der Fötus metabolisiert plazentares Progesteron bei der Produktion von Nebennierensteroiden .

Brüste

Lobuloalveoläre Entwicklung

Progesteron spielt eine wichtige Rolle bei der Brustentwicklung bei Frauen. In Verbindung mit Prolaktin , vermittelt es lobuloalveolar Reifung der Brustdrüsen während der Schwangerschaft zu ermöglichen , Milchproduktion und damit Laktation und Stillen von Nachkommen folgenden Geburt (Geburt). Östrogen induziert die Expression des PR im Brustgewebe und daher ist Progesteron von Östrogen abhängig, um die lobuloalveoläre Entwicklung zu vermitteln. Es wurde festgestellt, dass RANKL ein kritischer nachgeschalteter Mediator der Progesteron-induzierten lobuloalveolären Reifung ist. RANKL- Knockout-Mäuse zeigen einen fast identischen Brustphänotyp wie PR-Knockout-Mäuse, einschließlich einer normalen Milchgangsentwicklung, aber einem vollständigen Versagen der Entwicklung lobuloalveolärer Strukturen.

Kanalentwicklung

Obwohl in einem weitaus geringeren Ausmaß als Östrogen, das der Hauptmediator der Milchgangentwicklung (über das ERα ) ist, kann Progesteron in gewissem Maße auch an der Milchgangentwicklung der Milchdrüsen beteiligt sein. PR-Knockout-Mäuse oder Mäuse, die mit dem PR-Antagonisten Mifepriston behandelt wurden, zeigen eine verzögerte, aber ansonsten normale Entwicklung der Milchdrüsengänge in der Pubertät. Darüber hinaus zeigen Mäuse, die so modifiziert wurden, dass sie eine Überexpression von PRA aufweisen , eine duktale Hyperplasie, und Progesteron induziert ein duktales Wachstum in der Brustdrüse der Maus. Progesteron vermittelt die duktale Entwicklung hauptsächlich über die Induktion der Expression von Amphiregulin , dem gleichen Wachstumsfaktor , von dem Östrogen hauptsächlich die Expression induziert, um die duktale Entwicklung zu vermitteln. Diese Tierbefunde legen nahe, dass Progesteron, obwohl es für die vollständige Entwicklung des Milchgangs nicht wesentlich ist, eine verstärkende oder beschleunigende Rolle bei der Östrogen-vermittelten Milchgangsentwicklung zu spielen scheint.

Brustkrebsrisiko

Progesteron scheint auch an der Pathophysiologie von Brustkrebs beteiligt zu sein , obwohl seine Rolle und ob es ein Promotor oder ein Hemmstoff des Brustkrebsrisikos ist, nicht vollständig aufgeklärt wurde. Auf jeden Fall wurde festgestellt, dass die meisten synthetischen Gestagene, wie Medroxyprogesteronacetat , das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen in Kombination mit Östrogen als Bestandteil einer Hormonersatztherapie erhöhen . Die Kombination kann das Risiko aufgrund wachstumsfördernder Wirkungen erhöhen. Während die Kombination von natürlichem Progesteron (oder dem atypischen Gestagen Dydrogesteron ) mit Östrogen das Brustkrebsrisiko nicht erhöht.

Hautgesundheit

Sowohl der Östrogenrezeptor als auch der Progesteronrezeptor wurden in der Haut nachgewiesen , unter anderem in Keratinozyten und Fibroblasten . In den Wechseljahren und danach führt ein verringerter Spiegel der weiblichen Sexualhormone zu Atrophie , Ausdünnung und vermehrter Faltenbildung der Haut sowie zu einer Verringerung der Hautelastizität , -festigkeit und -festigkeit. Diese Hautveränderungen stellen eine Beschleunigung der Hautalterung dar und sind das Ergebnis eines verringerten Kollagengehalts , Unregelmäßigkeiten in der Morphologie der epidermalen Hautzellen , einer verringerten Grundsubstanz zwischen den Hautfasern sowie einer verringerten Kapillaren und Durchblutung . Die Haut wird auch trocken während der Menopause, die zu einer verminderten Haut zurückzuführen ist Hydratisierung und Oberflächenlipide (Talgproduktion). Östrogenmangel in den Wechseljahren ist neben chronologischer Alterung und Lichtalterung einer der drei Hauptfaktoren, die die Hautalterung überwiegend beeinflussen.

Die Hormonersatztherapie, bestehend aus einer systemischen Behandlung mit Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen, hat gut dokumentierte und erhebliche positive Wirkungen auf die Haut postmenopausaler Frauen. Zu diesen Vorteilen gehören ein erhöhter Kollagengehalt der Haut, Hautdicke und -elastizität sowie Hautfeuchtigkeit und Oberflächenlipide. Es wurde festgestellt, dass topisches Östrogen ähnliche positive Auswirkungen auf die Haut hat. Darüber hinaus hat eine Studie ergeben, dass eine topische 2%ige Progesteron-Creme die Hautelastizität und -festigkeit signifikant erhöht und Falten bei peri- und postmenopausalen Frauen nachweisbar verringert. Die Hauthydratation und die Oberflächenlipide änderten sich dagegen mit topischem Progesteron nicht signifikant. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Progesteron wie Östrogen auch positive Auswirkungen auf die Haut hat und unabhängig vor Hautalterung schützen kann.

Sexualität

Libido

Progesteron und sein als Neurosteroid aktiver Metabolit Allopregnanolon scheinen eine wichtige Rolle bei der Libido von Frauen zu spielen.

Homosexualität

Dr. Diana Fleischman von der University of Portsmouth und Kollegen suchten bei 92 Frauen nach einem Zusammenhang zwischen Progesteron und sexuellen Einstellungen. Ihre in den Archives of Sexual Behavior veröffentlichte Studie ergab, dass Frauen mit einem höheren Progesteronspiegel in einem Fragebogen zur Messung der homoerotischen Motivation besser abschneiden. Sie fanden auch heraus, dass Männer mit hohen Progesteronspiegeln nach dem affiliativen Priming eher höhere homoerotische Motivationswerte aufwiesen als Männer mit niedrigen Progesteronspiegeln.

Nervöses System

Progesteron gehört wie Pregnenolon und Dehydroepiandrosteron (DHEA) zu einer wichtigen Gruppe endogener Steroide, die als Neurosteroide bezeichnet werden . Es kann in allen Teilen des Zentralnervensystems metabolisiert werden .

Neurosteroide sind Neuromodulatoren und wirken neuroprotektiv , neurogen und regulieren die Neurotransmission und Myelinisierung . Die Wirkungen von Progesteron als Neurosteroid werden hauptsächlich durch seine Wechselwirkungen mit nichtnuklearen PRs vermittelt, nämlich den mPRs und PGRMC1 sowie bestimmten anderen Rezeptoren, wie den σ 1 - und nACh-Rezeptoren.

Gehirnschaden

Frühere Studien haben gezeigt, dass Progesteron die normale Entwicklung von Neuronen im Gehirn unterstützt und dass das Hormon eine schützende Wirkung auf geschädigtes Hirngewebe hat. In Tiermodellen wurde beobachtet, dass Weibchen eine verringerte Anfälligkeit für Schädel-Hirn-Traumata haben, und es wurde angenommen, dass dieser Schutzeffekt durch erhöhte zirkulierende Östrogen- und Progesteronspiegel bei Weibchen verursacht wird.

Vorgeschlagener Mechanismus

Der Mechanismus der progesteronschützenden Wirkung kann die Verringerung von Entzündungen sein, die nach Hirntrauma und Blutung folgen.

Schäden , die durch traumatische Hirnverletzungen entstehen wird angenommen , dass durch Massenteil verursacht werden Depolarisation führt zu Exzitotoxizität . Eine Möglichkeit, wie Progesteron dazu beiträgt, einen Teil dieser Exzitotoxizität zu lindern, besteht darin, die spannungsabhängigen Calciumkanäle zu blockieren , die die Freisetzung von Neurotransmittern auslösen . Dies geschieht durch Manipulation der Signalwege von Transkriptionsfaktoren, die an dieser Freisetzung beteiligt sind. Ein weiteres Verfahren zur Verringerung der Exzitotoxizität besteht in der Hochregulierung von GABA A , einem weit verbreiteten inhibitorischen Neurotransmitter-Rezeptor.

Es wurde auch gezeigt, dass Progesteron die Apoptose in Neuronen verhindert, eine häufige Folge von Hirnverletzungen. Dies geschieht durch die Hemmung von Enzymen, die am Apoptoseweg beteiligt sind, die speziell die Mitochondrien betreffen, wie aktivierte Caspase 3 und Cytochrom c .

Progesteron beugt nicht nur weiteren Schäden vor, sondern hilft auch nachweislich bei der Neuroregeneration . Zu den schwerwiegenden Folgen einer traumatischen Hirnverletzung gehören Ödeme. Tierstudien zeigen, dass die Behandlung mit Progesteron zu einer Verringerung der Ödemspiegel führt, indem die Konzentration von Makrophagen und Mikroglia, die in das verletzte Gewebe gelangen, erhöht wird. Dies wurde in Form einer verringerten Leckage aus der Blut-Hirn-Schranke bei der sekundären Erholung bei mit Progesteron behandelten Ratten beobachtet. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Progesteron antioxidative Eigenschaften hat und die Konzentration von freien Sauerstoffradikalen schneller reduziert als ohne. Es gibt Hinweise darauf, dass die Zugabe von Progesteron kann helfen re auch myelinisieren beschädigt Axone durch Trauma, einige verloren gegangene neuronale Signalübertragung wiederherzustellen. Eine andere Möglichkeit, Progesteron bei der Regeneration zu unterstützen, besteht darin, die Zirkulation der endothelialen Vorläuferzellen im Gehirn zu erhöhen. Dies hilft, neue Gefäße um das Narbengewebe herum zu wachsen, was hilft, den Bereich der Verletzung zu reparieren.

Sucht

Progesteron verbessert die Funktion der Serotoninrezeptoren im Gehirn, so dass ein Überschuss oder ein Defizit an Progesteron das Potenzial haben, zu erheblichen neurochemischen Problemen zu führen. Dies ist eine Erklärung dafür, warum manche Menschen auf Substanzen zurückgreifen, die die Serotoninaktivität erhöhen, wie Nikotin , Alkohol und Cannabis, wenn ihr Progesteronspiegel unter den optimalen Wert fällt.

  • Geschlechtsspezifische Unterschiede im Hormonspiegel können dazu führen, dass Frauen anders auf Nikotin reagieren als Männer. Bei zyklischen Veränderungen oder unterschiedlichen hormonellen Übergangsphasen (Wechseljahre, Schwangerschaft, Jugend) kommt es zu Veränderungen des Progesteronspiegels. Daher haben Frauen im Vergleich zu Männern eine erhöhte biologische Anfälligkeit für die verstärkenden Wirkungen von Nikotin, und Progesteron kann verwendet werden, um dieser erhöhten Anfälligkeit entgegenzuwirken. Diese Informationen unterstützen die Idee, dass Progesteron das Verhalten beeinflussen kann.
  • Ähnlich wie Nikotin erhöht auch Kokain die Ausschüttung von Dopamin im Gehirn. Der Neurotransmitter ist am Belohnungszentrum beteiligt und ist einer der wichtigsten Neurotransmitter, die bei Drogenmissbrauch und Abhängigkeit eine Rolle spielen. In einer Studie mit Kokainkonsumenten wurde berichtet, dass Progesteron das Verlangen und das Gefühl, durch Kokain stimuliert zu werden, reduziert. Daher wurde Progesteron als ein Mittel vorgeschlagen, das das Verlangen nach Kokain verringert, indem es die dopaminergen Eigenschaften des Arzneimittels verringert.

Gesellschaftlich

In einer Studie der Universität Amsterdam aus dem Jahr 2012 mit 120 Frauen wurde die Lutealphase (höhere Progesteronspiegel und steigende Östrogenspiegel) mit einem geringeren Wettbewerbsverhalten in Glücksspiel- und Mathewettbewerbsszenarien korreliert, während ihre prämenstruelle Phase (stark abnehmende Spiegel) von Progesteron und sinkenden Östrogenspiegeln) korrelierte mit einem stärkeren Konkurrenzverhalten.

Andere Effekte

  • Progesteron spielt auch eine Rolle bei der Hautelastizität und Knochenstärke, bei der Atmung , im Nervengewebe und bei der weiblichen Sexualität , und das Vorhandensein von Progesteron-Rezeptoren in bestimmten Muskel- und Fettgeweben kann auf eine Rolle bei diesen sexuell dimorphen Anteilen hinweisen.
  • Während der Schwangerschaft soll Progesteron die Reizbarkeit der Gebärmutter verringern.
  • Während der Schwangerschaft hilft Progesteron, die Immunantwort der Mutter auf fetale Antigene zu unterdrücken, wodurch eine Abstoßung des Fötus verhindert wird.
  • Progesteron erhöht den epidermalen Wachstumsfaktor-1 (EGF-1)-Spiegel, ein Faktor, der häufig zur Induktion der Proliferation und zur Aufrechterhaltung von Kulturen von Stammzellen verwendet wird .
  • Progesteron erhöht die Kerntemperatur (thermogene Funktion) während des Eisprungs.
  • Progesteron reduziert Krämpfe und entspannt die glatte Muskulatur . Bronchien werden erweitert und Schleim reguliert. (PRs sind im submukösen Gewebe weit verbreitet .)
  • Progesteron wirkt entzündungshemmend und reguliert die Immunantwort .
  • Progesteron reduziert die Aktivität der Gallenblase .
  • Progesteron normalisiert die Blutgerinnung und den Gefäßtonus, den Zink- und Kupferspiegel , den Sauerstoffgehalt der Zellen und die Verwendung von Fettspeichern zur Energiegewinnung.
  • Progesteron kann die Gesundheit des Zahnfleisches beeinträchtigen und das Risiko einer Gingivitis (Zahnfleischentzündung) erhöhen.
  • Progesteron scheint Endometriumkrebs (mit Beteiligung der Gebärmutterschleimhaut) zu verhindern, indem es die Wirkung von Östrogen reguliert.
  • Progesteron spielt eine wichtige Rolle bei der Signalgebung der Insulinfreisetzung und der Pankreasfunktion und kann die Anfälligkeit für Diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes beeinflussen.

Biochemie

Biosynthese

Steroidogenese , zeigt Progesteron unter den Gestagenen im gelben Bereich.

Bei Säugetieren, Progesteron, wie alle anderen Steroidhormone , wird synthetisiert aus Pregnenolon , die sich von abgeleitet ist Cholesterin .

Cholesterin wird einer Doppeloxidation unterzogen, um 22 R- Hydroxycholesterin und dann 20α,22 R- Dihydroxycholesterin zu erzeugen . Dieses vicinale Diol wird dann unter Verlust der Seitenkette beginnend an Position C22 weiter oxidiert, um Pregnenolon herzustellen. Diese Reaktion wird durch Cytochrom P450scc katalysiert .

Die Umwandlung von Pregnenolon zu Progesteron erfolgt in zwei Schritten. Erstens wird die 3β- Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe oxidiert und zweitens wird die Doppelbindung von C5 durch eine Keto/ Enol- Tautomerisierungsreaktion zu C4 verschoben . Diese Reaktion wird durch 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase/δ 5-4 -Isomerase katalysiert .

Progesteron wiederum ist die Vorstufe des Mineralocorticoids Aldosteron und nach Umwandlung in 17α-Hydroxyprogesteron von Cortisol und Androstendion . Androstendion kann in Testosteron , Estron und Estradiol umgewandelt werden , was die kritische Rolle von Progesteron bei der Testosteronsynthese unterstreicht.

Pregnenolon und Progesteron können auch von Hefe synthetisiert werden .

Bei Frauen werden pro Tag etwa 25 mg Progesteron aus den Eierstöcken ausgeschieden, während die Nebennieren etwa 2 mg Progesteron pro Tag produzieren.

Produktionsraten, Sekretionsraten, Clearance-Raten und Blutspiegel der wichtigsten Sexualhormone
Sex Sexualhormon
Reproduktionsphase

Blutproduktionsrate
Gonaden -
Sekretionsrate
Metabolische
Clearance-Rate
Referenzbereich (Serumspiegel)
SI- Einheiten Nicht- SI- Einheiten
Männer Androstendion
2,8 mg/Tag 1,6 mg/Tag 2200 L/Tag 2,8–7,3 nmol/L 80–210 ng/dl
Testosteron
6,5 mg/Tag 6,2 mg/Tag 950 L/Tag 6,9–34,7 nmol/L 200–1000 ng/dl
Östron
150 μg/Tag 110 μg/Tag 2050 l/Tag 37–250 pmol/l 10–70 pg/ml
Östradiol
60 μg/Tag 50 μg/Tag 1600 l/Tag <37–210 pmol/l 10–57 pg/ml
Östronsulfat
80 μg/Tag Unbedeutend 167 l/Tag 600–2500 pmol/l 200–900 pg/ml
Frauen Androstendion
3,2 mg/Tag 2,8 mg/Tag 2000 l/Tag 3,1–12,2 nmol/L 89–350 ng/dl
Testosteron
190 μg/Tag 60 μg/Tag 500 L/Tag 0,7–2,8 nmol/L 20–81 ng/dl
Östron Follikelphase 110 μg/Tag 80 μg/Tag 2200 L/Tag 110–400 pmol/l 30–110 pg/ml
Lutealphase 260 μg/Tag 150 μg/Tag 2200 L/Tag 310–660 pmol/l 80–180 pg/ml
Nach den Wechseljahren 40 μg/Tag Unbedeutend 1610 l/Tag 22–230 pmol/l 6–60 pg/ml
Östradiol Follikelphase 90 μg/Tag 80 μg/Tag 1200 L/Tag <37–360 pmol/l 10–98 pg/ml
Lutealphase 250 μg/Tag 240 μg/Tag 1200 L/Tag 699–1250 pmol/l 190–341 pg/ml
Nach den Wechseljahren 6 μg/Tag Unbedeutend 910 l/Tag <37–140 pmol/l 10–38 pg/ml
Östronsulfat Follikelphase 100 μg/Tag Unbedeutend 146 l/Tag 700–3600 pmol/l 250–1300 pg/ml
Lutealphase 180 μg/Tag Unbedeutend 146 l/Tag 1100-7300 pmol/l 400–2600 pg/ml
Progesteron Follikelphase 2 mg/Tag 1,7 mg/Tag 2100 l/Tag 0,3–3 nmol/L 0,1–0,9 ng/ml
Lutealphase 25 mg/Tag 24 mg/Tag 2100 l/Tag 19–45 nmol/L 6–14 ng/ml
Hinweise und Quellen
Anmerkungen: "Die Konzentration eines Steroids im Kreislauf wird durch die Geschwindigkeit bestimmt, mit der es aus den Drüsen sezerniert wird, die Geschwindigkeit des Metabolismus von Vorläufer- oder Prähormonen in das Steroid und die Geschwindigkeit, mit der es von Geweben extrahiert und metabolisiert wird Die Sekretionsrate eines Steroids bezieht sich auf die Gesamtsekretion der Verbindung aus einer Drüse pro Zeiteinheit. Die Sekretionsraten wurden durch Probenahme des venösen Ausflusses aus einer Drüse im Laufe der Zeit und Subtrahieren der arteriellen und peripheren venösen Hormonkonzentration bestimmt. Die metabolische Clearance-Rate eines Steroids ist definiert als das Blutvolumen, das pro Zeiteinheit vollständig vom Hormon befreit wurde. Die Produktionsrate eines Steroidhormons bezieht sich auf den Eintritt der Verbindung in das Blut aus allen möglichen Quellen, einschließlich der Sekretion aus Drüsen und der Umwandlung von Prohormone in das interessierende Steroid. Im Steady-State ist die Menge an Hormon, die aus allen Quellen in das Blut gelangt, gleich der Rate, mit der es cl Ohren (metabolische Clearance-Rate) multipliziert mit der Blutkonzentration (Produktionsrate = metabolische Clearance-Rate × Konzentration). Wenn der Prohormonstoffwechsel nur wenig zum zirkulierenden Steroidpool beiträgt, nähert sich die Produktionsrate der Sekretionsrate." Quellen: Siehe Vorlage.

Verteilung

Progesteron bindet stark an Plasmaproteine , einschließlich Albumin (50–54 %) und Transcortin (43–48 %). Es hat eine ähnliche Affinität für Albumin im Vergleich zum PR.

Stoffwechsel

Der Metabolismus von Progesteron ist schnell und umfangreich und findet hauptsächlich in der Leber statt , obwohl Enzyme , die Progesteron metabolisieren, auch in großem Umfang im Gehirn , in der Haut und in verschiedenen anderen extrahepatischen Geweben exprimiert werden . Progesteron hat im Kreislauf eine Eliminationshalbwertszeit von nur etwa 5 Minuten . Der Metabolismus von Progesteron ist komplex und kann bei oraler Einnahme bis zu 35 verschiedene unkonjugierte Metaboliten bilden . Progesteron ist aufgrund seiner Doppelbindung (zwischen den C4- und C5-Positionen) und seinen beiden Ketonen (an den C3- und C20-Positionen) sehr anfällig für eine enzymatische Reduktion über Reduktasen und Hydroxysteroid-Dehydrogenasen .

Der Hauptstoffwechselweg von Progesteron ist die Reduktion durch 5α-Reduktase und 5β-Reduktase in das dihydrierte 5α-Dihydroprogesteron bzw. 5β-Dihydroprogesteron . Anschließend erfolgt die weitere Reduktion dieser Metaboliten über 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in das tetrahydrierte Allopregnanolon , Pregnanolon , Isopregnanolon und Epipregnanolon . Anschließend 20α-Hydroxysteroiddehydrogenase und 20β-Hydroxysteroid - Dehydrogenase reduzieren diese Metaboliten die entsprechenden hexahydrogenated zu bilden pregnanediols (acht verschiedenen Isomeren insgesamt), die dann über konjugiert sind Glucuronidierung und / oder Sulfatierung , die aus der Leber in den Kreislauf freigesetzt und ausgeschieden durch die Nieren in den Urin . Der Hauptmetabolit von Progesteron im Urin ist das 3α,5β,20α-Isomer von Pregnandiolglucuronid , das 15 bis 30 % einer Progesteroninjektion ausmacht. Andere Metabolite von Progesteron, die von den Enzymen in diesem Stoffwechselweg gebildet werden, umfassen 3α-Dihydroprogesteron , 3β-Dihydroprogesteron , 20α-Dihydroprogesteron und 20β-Dihydroprogesteron sowie verschiedene Kombinationsprodukte der Enzyme neben den bereits erwähnten. Progesteron kann auch zuerst hydroxyliert (siehe unten) und dann reduziert werden. Endogenes Progesteron wird im Gelbkörper zu etwa 50 % zu 5α-Dihydroprogesteron , in der Leber zu 35 % zu 3β-Dihydroprogesteron und in der Leber zu 10 % zu 20α-Dihydroprogesteron metabolisiert.

Relativ kleine Portionen von Progesteron hydroxyliert über 17α-hydroxylase (CYP17A1) und 21-Hydroxylase (CYP21A2) in 17α-Hydroxyprogesteron und 11-Desoxycorticosteron (21-Hydroxyprogesteron) verbunden ist, und pregnanetriols sekundär zu 17α-Hydroxylierung gebildet. Auch kleinere Mengen Progesteron können über 11β-Hydroxylase (CYP11B1) und in geringerem Maße über Aldosteronsynthase (CYP11B2) zu 11β-Hydroxyprogesteron hydroxyliert werden . Darüber hinaus kann Progesteron in der Leber durch andere Cytochrom-P450- Enzyme, die nicht steroidspezifisch sind, hydroxyliert werden. Die 6β-Hydroxylierung, die hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert wird , ist die Haupttransformation und ist für ungefähr 70 % des Cytochrom-P450-vermittelten Progesteronstoffwechsels verantwortlich. Andere Wege umfassen 6α-, 16α- und 16β-Hydroxylierung. Die Behandlung von Frauen mit Ketoconazol , einem starken CYP3A4-Inhibitor, hatte jedoch nur minimale Auswirkungen auf den Progesteronspiegel und führte nur zu einem leichten und nicht signifikanten Anstieg, was darauf hindeutet, dass Cytochrom-P450-Enzyme nur eine geringe Rolle im Progesteronstoffwechsel spielen.

Metabolismus von Progesteron beim Menschen
Das obige Bild enthält anklickbare Links
Dieses Diagramm veranschaulicht die Stoffwechselwege, die am Stoffwechsel von Progesteron beim Menschen beteiligt sind. Zusätzlich zu den Transformationen in dem Diagramm gezeigt , Konjugation , insbesondere Glucuronidierung und Sulfatierung erfolgt mit Metaboliten von Progesteron , das eine oder mehr zur Verfügung hat Hydroxyl (-OH) Gruppen .

Ebenen

Progesteronspiegel während des Menstruationszyklus bei normal radfahrenden und ovulatorischen Frauen. Die horizontalen Linien sind die mittleren integrierten Pegel für jede Kurve. Die vertikale Linie liegt in der Mitte des Zyklus.

Bei Frauen ist der Progesteronspiegel während der präovulatorischen Phase des Menstruationszyklus relativ niedrig , steigt nach dem Eisprung an und ist während der Lutealphase erhöht , wie im obigen Diagramm gezeigt. Der Progesteronspiegel liegt in der Regel vor dem Eisprung unter 2 ng/ml und nach dem Eisprung über 5 ng/ml. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, wird humanes Choriongonadotropin freigesetzt, das den Gelbkörper erhält und ihm ermöglicht, den Progesteronspiegel aufrechtzuerhalten. Zwischen 7 und 9 Wochen beginnt die Plazenta, Progesteron anstelle des Gelbkörpers zu produzieren, in einem Prozess, der als Luteal-Plazenta-Verschiebung bezeichnet wird.

Nach der luteal-plazentaren Verschiebung beginnt der Progesteronspiegel weiter zu steigen und kann am Termin 100 bis 200 ng/ml erreichen. Ob eine Abnahme des Progesteronspiegels für die Einleitung der Wehen entscheidend ist, wurde argumentiert und kann artspezifisch sein. Nach der Geburt der Plazenta und während der Stillzeit ist der Progesteronspiegel sehr niedrig.

Der Progesteronspiegel ist bei Kindern und postmenopausalen Frauen niedrig. Erwachsene Männer haben ähnliche Werte wie Frauen während der Follikelphase des Menstruationszyklus.

Bereiche

Bluttestergebnisse sollten immer unter Verwendung der Referenzbereiche interpretiert werden, die vom Labor, das die Ergebnisse durchgeführt hat, bereitgestellt werden. Beispiele für Referenzbereiche sind unten aufgeführt.

Personentyp Referenzbereich für Bluttest
Untere Grenze Obere Grenze Einheit
Weiblich - Menstruationszyklus (siehe Diagramm unten)
Weiblich - postmenopausal < 0,2 1 ng / ml
<0,6 3 nmol / L
Frau, die orale Kontrazeptiva einnimmt 0,34 0,92 ng/ml
1.1 2.9 nmol/L
Männer 16 Jahre 0,27 0,9 ng/ml
0,86 2.9 nmol/L
Weiblich oder männlich 1–9 Jahre 0,1 4,1 oder 4,5 ng/ml
0,3 13 nmol/L
Referenzbereiche für den Blutgehalt von Progesteron während des Menstruationszyklus
Progesteronspiegel während des Menstruationszyklus .
• Die mit biologischem Stadium bezeichneten Bereiche können in genau überwachten Menstruationszyklen in Bezug auf andere Marker seines biologischen Verlaufs verwendet werden, wobei die Zeitskala komprimiert oder gedehnt wird, um wie viel schneller bzw. langsamer der Zyklus im Vergleich zu einem durchschnittlichen Zyklus fortschreitet .
• Die mit der Variabilität zwischen den Zyklen bezeichneten Bereiche sind besser geeignet, um in nicht überwachten Zyklen verwendet zu werden, bei denen nur der Beginn der Menstruation bekannt ist, die Frau jedoch ihre durchschnittliche Zykluslänge und den Zeitpunkt des Eisprungs genau kennt und diese einigermaßen durchschnittlich regelmäßig sind, mit die Zeitskala wird komprimiert oder gedehnt, um wie viel die durchschnittliche Zykluslänge einer Frau kürzer bzw. länger ist als der Durchschnitt der Bevölkerung.
• Die mit der Variabilität zwischen Frauen bezeichneten Bereiche sind besser geeignet, wenn die durchschnittliche Zykluslänge und der Zeitpunkt des Eisprungs unbekannt sind, aber nur der Beginn der Menstruation angegeben ist.

Quellen

Tier

Progesteron wird vom Beginn der Pubertät bis zur Menopause in großen Mengen in den Eierstöcken (vom Corpus luteum ) produziert und wird auch in geringeren Mengen von den Nebennieren nach dem Einsetzen der Adrenarche sowohl bei Männern als auch bei Frauen produziert. In geringerem Maße wird Progesteron im Nervengewebe , insbesondere im Gehirn, und auch im Fettgewebe produziert .

Während der Schwangerschaft wird Progesteron in immer größeren Mengen von den Eierstöcken und der Plazenta produziert . Die Quelle ist zunächst der Gelbkörper, der durch das Vorhandensein von humanem Choriongonadotropin (hCG) aus dem Konzeptus "gerettet" wurde . Nach der 8. Woche verlagert sich die Progesteronproduktion jedoch in die Plazenta. Die Plazenta verwendet mütterliches Cholesterin als Ausgangssubstrat, und das meiste des produzierten Progesterons gelangt in den mütterlichen Kreislauf, aber ein Teil wird vom fetalen Kreislauf aufgenommen und als Substrat für fetale Kortikosteroide verwendet. Zum Termin produziert die Plazenta etwa 250 mg Progesteron pro Tag.

Eine weitere tierische Progesteronquelle sind Milchprodukte. Nach dem Verzehr von Milchprodukten steigt der Gehalt an bioverfügbarem Progesteron an.

Pflanzen

In mindestens einer Pflanze, Juglans regia , wurde Progesteron nachgewiesen. Darüber hinaus finden sich in Dioscorea mexicana progesteronähnliche Steroide . Dioscorea mexicana ist eine Pflanze, die zur Familie der Yamswurzeln gehört, die in Mexiko beheimatet ist . Es enthält ein Steroid namens Diosgenin , das der Pflanze entnommen und in Progesteron umgewandelt wird. Diosgenin und Progesteron kommen auch in anderen Dioscorea- Arten vor, sowie in anderen Pflanzen, die nicht eng miteinander verwandt sind, wie zum Beispiel Bockshornklee .

Eine andere Pflanze, die Stoffe enthält, die leicht in Progesteron umgewandelt werden können, ist Dioscorea pseudojaponica, die in Taiwan beheimatet ist . Untersuchungen haben gezeigt, dass die taiwanesische Yamswurzel Saponine enthält – Steroide, die in Diosgenin und von dort in Progesteron umgewandelt werden können.

Viele andere Dioscorea- Arten der Yamswurzel-Familie enthalten steroidale Substanzen, aus denen Progesteron hergestellt werden kann. Zu den bemerkenswerteren gehören Dioscorea villosa und Dioscorea polygonoides . Eine Studie zeigte, dass die Dioscorea villosa 3,5% Diosgenin enthält. Es wurde gefunden, dass Dioscorea polygonoides 2,64 % Diosgenin enthält, wie durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie gezeigt wurde . Viele der Dioscorea- Arten, die aus der Familie der Yamswurzeln stammen, wachsen in Ländern mit tropischem und subtropischem Klima.

Medizinische Verwendung

Progesteron wird als Medikament verwendet . Es wird in Kombination mit verwendet Östrogene vor allem in der Hormontherapie für Menopause Symptome und niedrige Geschlechtshormonspiegel bei Frauen. Es wird auch bei Frauen zur Unterstützung von Schwangerschaft und Fruchtbarkeit sowie zur Behandlung von gynäkologischen Erkrankungen angewendet . Es wurde gezeigt, dass Progesteron Fehlgeburten bei Frauen mit 1) vaginalen Blutungen zu Beginn ihrer aktuellen Schwangerschaft und 2) einer früheren Fehlgeburt in der Vorgeschichte verhindert. Progesterone ergriffen werden kann , durch den Mund , durch die Vagina und durch Injektion in Muskel oder Fett , unter anderen Routen .

Chemie

Eine Probe von Progesteron.

Progesteron ist ein natürlich vorkommendes Pregnan- Steroid und wird auch als Pregnan-4-en-3,20-dion bezeichnet. Es verfügt über eine Doppelbindung ( 4-en ) zwischen den Positionen C4 und C5 und zwei Keton - Gruppen (3,20- dion ), eine an der C3 - Position und das andere an der C20 - Position.

Synthese

Semisynthese 1

Eine wirtschaftliche Semisynthese von Progesteron aus dem aus Yamswurzeln isolierten Pflanzensteroid Diosgenin wurde 1940 von Russell Marker für das Pharmaunternehmen Parke-Davis entwickelt. Diese Synthese ist als Markerabbau bekannt . Es wurde auch über zusätzliche Semisynthesen von Progesteron berichtet, ausgehend von einer Vielzahl von Steroiden. Zum Beispiel kann Cortison gleichzeitig an den Positionen C-17 und C-21 durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan in Chloroform desoxygeniert werden , um 11-Keto-Progesteron (Ketogestin) zu produzieren, das wiederum an Position 11 reduziert werden kann, um Progesteron zu ergeben.

Die Marker- Semisynthese von Progesteron aus Diosgenin .
Semisynthese 2

Progesteron kann auch aus dem in Sojaöl enthaltenen Stigmasterol hergestellt werden . vgl. Percy Julian .

Stigmasterol zur Progesteronsynthese.

Totalsynthese

Die Johnson-Totalsynthese von Progesteron.

Eine Totalsynthese von Progesteron wurde 1971 von WS Johnson beschrieben . Die Synthese beginnt mit der Umsetzung des Phosphoniumsalzes 7 mit Phenyllithium zum Phosphoniumylid 8 . Das Ylid 8 wird mit einem Aldehyd umgesetzt , um das Alken 9 zu erzeugen . Die Ketal- Schutzgruppen von 9 werden hydrolysiert, um das Diketon 10 herzustellen , das wiederum cyclisiert wird, um das Cyclopentenon 11 zu bilden . Das Keton von 11 wird mit Methyllithium umgesetzt, um den tertiären Alkohol 12 zu ergeben , der wiederum mit Säure behandelt wird, um das tertiäre Kation 13 zu erzeugen . Der Schlüsselschritt der Synthese ist die π-Kation-Cyclisierung von 13, bei der gleichzeitig die B-, C- und D-Ringe des Steroids gebildet werden, um 14 zu erzeugen . Dieser Schritt ähnelt der kationischen Cyclisierungsreaktion, die bei der Biosynthese von Steroiden verwendet wird, und wird daher als biomimetisch bezeichnet . Im nächsten Schritt wird das Enol Orthoester- wird das Keton herzustellen hydrolysiert 15 . Der Cyclopenten-A-Ring wird dann durch Oxidation mit Ozon geöffnet, um 16 zu erzeugen . Schließlich durchläuft das Diketon 17 eine intramolekulare Aldolkondensation durch Behandlung mit wässrigem Kaliumhydroxid, um Progesteron herzustellen.

Geschichte

George W. Corner und Willard M. Allen entdeckten 1929 die hormonelle Wirkung von Progesteron. 1931–1932 wurde aus dem Gelbkörper von Tieren fast reines kristallines Material mit hoher Gestagenaktivität isoliert , und bis 1934 war reines kristallines Progesteron verfeinert und gewonnen und die chemische Struktur von Progesteron wurde bestimmt. Dies wurde erreicht durch Adolf Butenandt am Chemisches Institut der Technischen Universität in Danzig , der von mehreren tausend Litern diese neue Verbindung extrahierte Urin .

Die chemische Synthese von Progesteron aus Stigmasterol und Pregnandiol wurde später in diesem Jahr abgeschlossen. Bis zu diesem Zeitpunkt wurde Progesteron, allgemein als Gelbkörperhormon bekannt, von mehreren Gruppen mit unterschiedlichen Namen bezeichnet, darunter Corporin, Lutein, Luteosteron und Progestin. Im Jahr 1935, zur Zeit der Zweiten Internationalen Konferenz zur Standardisierung von Sexualhormonen in London, England , wurde ein Kompromiss zwischen den Gruppen geschlossen und der Name Progesteron (progestational steroidal ketone) geschaffen.

Veterinärmedizinische Verwendung

Die Verwendung von Progesteron in Zuchtversuchen zur Bestimmung des Eisprungs wird immer häufiger verwendet. Es stehen mehrere Tests zur Verfügung, aber der zuverlässigste Test ist ein Bluttest, bei dem Blut von einem Tierarzt entnommen und zur Verarbeitung an ein Labor geschickt wird. Ergebnisse können in der Regel innerhalb von 24 bis 72 Stunden erzielt werden. Der Grund für die Verwendung von Progesteron-Tests ist, dass eine erhöhte Anzahl in unmittelbarer Nähe des präovulatorischen Anstiegs der Gonadotropine beginnt und sich über den Eisprung und den Östrus fortsetzt. Wenn der Progesteronspiegel bestimmte Werte erreicht, können sie das Östrusstadium der Frau signalisieren. Die Vorhersage des Geburtsdatums des bevorstehenden Wurfs kann sehr genau sein, wenn das Eisprungdatum bekannt ist. Welpen werden in den meisten Fällen mit einem oder zwei Tagen der 9-Wochen-Geburt zur Welt. Eine Trächtigkeitsbestimmung mittels Progesterontests ist nach erfolgter Zucht jedoch nicht möglich. Dies liegt daran, dass bei Hunden der Progestronspiegel während der gesamten Brunstzeit erhöht bleibt.

Verweise

Externe Links