Renin- Renin

REN
PDB 2ren EBI.jpg
Verfügbare Strukturen
PDB Orthologsuche: PDBe RCSB
Bezeichner
Aliase REN , HNFJ2, Renin, ADTKD4, RTD
Externe IDs OMIM : 179820 MGI : 97898 HomoloGen : 20151 GeneCards : REN
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000537

NM_031192

RefSeq (Protein)

NP_000528

NP_112469

Standort (UCSC) Chr. 1: 204,15 – 204,19 Mb n / A
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renin
Bezeichner
EG-Nr. 3.4.23.15
CAS-Nr. 9015-94-5
Datenbanken
IntEnz IntEnz-Ansicht
BRENDA BRENDA-Eintrag
ExPASy NiceZyme-Ansicht
KEGG KEGG-Eintrag
MetaCyc Stoffwechselweg
PRIAM Profil
PDB- Strukturen RCSB PDB PDBe PDBsum
Gen-Ontologie AmiGO / QuickGO

Renin ( etymology und Aussprache ), auch bekannt als angiotensinogenase , ist ein Aspartat - Protease - Protein und Enzym durch die sezernierte Nieren dass nimmt am Körper Renin-Angiotensin-Aldosteron - System (RAAS) -auch bekannt als den Renin-Angiotensin-Aldosteron - Achs- die das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit ( Blutplasma , Lymphe und interstitielle Flüssigkeit ) und die arterielle Vasokonstriktion vermittelt . Somit reguliert es den mittleren arteriellen Blutdruck des Körpers .

Renin wird im Allgemeinen nicht als Hormon bezeichnet , obwohl es einen Rezeptor, den (Pro)Renin-Rezeptor, auch bekannt als Renin-Rezeptor und Prorenin-Rezeptor (siehe auch unten), sowie eine enzymatische Aktivität besitzt, mit der es Angiotensinogen zu Angiotensin hydrolysiert ich .

Biochemie und Physiologie

Struktur

Die Primärstruktur des Renin-Vorläufers besteht aus 406 Aminosäuren mit einem Prä- und einem Pro-Segment, das 20 bzw. 46 Aminosäuren trägt. Reifes Renin enthält 340 Aminosäuren und hat eine Masse von 37 kDa .

Sekretion

Das Enzym Renin wird von Perizyten in der Nähe der afferenten Arteriolen und ähnlichen Mikrogefäßen der Niere von spezialisierten Zellen des juxtaglomerulären Apparats – den juxtaglomerulären Zellen – als Reaktion auf drei Reize sezerniert :

  1. Eine Abnahme des arteriellen Blutdrucks (die mit einer Abnahme des Blutvolumens zusammenhängen könnte), wie durch Barorezeptoren (druckempfindliche Zellen) festgestellt wird . Dies ist der direkteste kausale Zusammenhang zwischen Blutdruck und Reninsekretion (die anderen beiden Methoden wirken über längere Wege).
  2. Eine Abnahme der in den distalen Tubulus abgegebenen Natriumbelastung . Diese Belastung wird durch die Makula densa des juxtaglomerulären Apparates gemessen .
  3. Die Aktivität des sympathischen Nervensystems , die auch den Blutdruck steuert, wirkt über die β 1 -adrenergen Rezeptoren.

Humanes Renin wird durch mindestens 2 zelluläre Wege sezerniert: einen konstitutiven Weg für die Sekretion des Vorläufers Prorenin und einen regulierten Weg für die Sekretion von reifem Renin.

Renin-Angiotensin-System

Das Renin-Angiotensin-System zeigt die Rolle des Renins im unteren Bereich

Das Renin - Enzym zirkuliert im Blutstrom und hydrolisiert (bricht) Angiotensinogen aus der Leber in das Peptid sezerniert Angiotensin I .

Angiotensin I wird in der Lunge weiter durch das endothelial gebundene Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II , das vasoaktivste Peptid, gespalten . Angiotensin II ist ein potenter Konstriktor aller Blutgefäße. Es wirkt auf die glatte Muskulatur und erhöht daher den Widerstand, den diese Arterien dem Herzen entgegensetzen. Das Herz, das versucht, diese Zunahme seiner „Belastung“ zu überwinden, arbeitet energischer, wodurch der Blutdruck ansteigt. Angiotensin II wirkt auch auf die Nebennieren und setzt Aldosteron frei , das die Epithelzellen im distalen Tubulus und in den Sammelrohren der Nieren stimuliert, um die Rückresorption von Natrium zu erhöhen, wobei es mit Kalium austauscht, um die elektrochemische Neutralität aufrechtzuerhalten, und Wasser, was zu Bluthochdruck führt Volumen und erhöhter Blutdruck. Das RAS wirkt auch auf das ZNS, um die Wasseraufnahme zu erhöhen, indem es den Durst anregt und das Blutvolumen erhält, indem es den Harnverlust durch die Sekretion von Vasopressin aus dem Hypophysenhinterlappen reduziert .

Die normale Reninkonzentration im erwachsenen menschlichen Plasma beträgt in aufrechter Position 1,98–24,6 ng/l.

Funktion

Renin aktiviert das Renin-Angiotensin-System, indem es seine Endopeptidase-Aktivität nutzt, um das von der Leber produzierte Angiotensinogen zu Angiotensin I zu spalten, das durch ACE , das Angiotensin-umwandelnde Enzym hauptsächlich in den Kapillaren der Lunge , weiter in Angiotensin II umgewandelt wird . Angiotensin II verengt dann die Blutgefäße , erhöht die Ausschüttung von ADH und Aldosteron und regt den Hypothalamus an , den Durstreflex zu aktivieren, was jeweils zu einer Erhöhung des Blutdrucks führt . Die primäre Funktion von Renin besteht daher darin, schließlich einen Blutdruckanstieg zu bewirken, der zur Wiederherstellung des Perfusionsdrucks in den Nieren führt.

Renin wird über Dehnungsrezeptoren in den Gefäßwänden von juxtaglomerulären Nierenzellen sezerniert, die Veränderungen des renalen Perfusionsdrucks wahrnehmen. Die juxtaglomerulären Zellen werden auch durch Signale von der Makula densa zur Freisetzung von Renin stimuliert . Die Macula densa nimmt Veränderungen der Natriumzufuhr zum distalen Tubulus wahr und reagiert auf einen Abfall der tubulären Natriumbelastung, indem sie die Reninfreisetzung in den juxtaglomerulären Zellen stimuliert. Zusammen bilden die Makula densa und die juxtaglomerulären Zellen den juxtaglomerulären Komplex.

Die Reninsekretion wird auch durch die sympathische Nervenstimulation stimuliert, hauptsächlich durch die Aktivierung der β 1 -Adrenorezeptoren .

Der (Pro)Renin-Rezeptor, an den Renin und Prorenin binden, wird durch das Gen ATP6ap2 kodiert , ATPase H(+)-transportierendes lysosomales akzessorisches Protein 2, was zu einer vierfachen Erhöhung der Umwandlung von Angiotensinogen zu Angiotensin I gegenüber der von löslichen Renin sowie nicht-hydrolytische Aktivierung von Prorenin über eine Konformationsänderung von Prorenin, die das katalytische Zentrum dem Angiotensinogen-Substrat aussetzt. Darüber hinaus führt die Bindung von Renin und Prorenin zur Phosphorylierung von Serin- und Tyrosinresten von ATP6AP2.

Der Renin-mRNA-Spiegel scheint durch die Bindung von HADHB , HuR und CP1 an eine regulatorische Region in der 3'-UTR moduliert zu werden .

Genetik

Das Gen für Renin, REN , umfasst 12 kb DNA und enthält 8 Introns. Es produziert mehrere mRNA , die verschiedene REN- Isoformen kodieren .

Mutationen im REN- Gen können vererbt werden und sind eine Ursache für eine seltene erbliche Nierenerkrankung, die bisher nur in 2 Familien gefunden wurde. Diese Krankheit ist autosomal-dominant , das heißt, sie ist durch eine Vererbungswahrscheinlichkeit von 50 % gekennzeichnet und ist eine langsam fortschreitende chronische Nierenerkrankung, die eine Dialyse oder Nierentransplantation erforderlich macht . Viele – aber nicht alle – Patienten und Familien mit dieser Krankheit leiden relativ früh im Leben an einer Erhöhung des Serumkaliums und einer ungeklärten Anämie. Patienten mit einer Mutation in diesem Gen können eine unterschiedliche Rate des Verlusts der Nierenfunktion haben, wobei einige Personen mit 40 zur Dialyse gehen, während andere erst in ihren 70ern zur Dialyse gehen. Dies ist eine seltene erbliche Nierenerkrankung, die bei weniger als 1% der Menschen mit Nierenerkrankung auftritt.

Modellorganismen

Bei der Untersuchung der REN-Funktion wurden Modellorganismen verwendet. Eine Knockout-Mauslinie namens Ren1 Ren-1c Enhancer KO wurde erzeugt. Männliche und weibliche Tiere wurden einem standardisierten phänotypischen Screening unterzogen , um die Auswirkungen der Deletion zu bestimmen. Vierundzwanzig Tests wurden an mutierten Mäusen durchgeführt und zwei signifikante Anomalien wurden beobachtet. Homozygote mutierte Tiere wiesen eine verringerte Herzfrequenz und eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen auf . Eine detailliertere Analyse dieser Linie zeigte, dass auch das Plasma- Kreatinin erhöht war und Männer einen niedrigeren mittleren arteriellen Druck aufwiesen als Kontrollen.

Klinische Anwendungen

Ein überaktives Renin-Angiotonie-System führt zu Vasokonstriktion und Retention von Natrium und Wasser. Diese Effekte führen zu Bluthochdruck . Daher können Reninhemmer zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden. Dies wird durch die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) gemessen .

In der gegenwärtigen medizinischen Praxis wird die Überaktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (und die daraus resultierende Hypertonie) häufiger entweder durch ACE-Hemmer (wie Ramipril und Perindopril) oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs wie Losartan, Irbesartan oder Candesartan) reduziert als ein direkter oraler Reninhemmer. Auch ACE-Hemmer oder ARBs gehören zur Standardtherapie nach einem Herzinfarkt.

Die Differentialdiagnose von Nierenkrebs bei einem jungen Patienten mit Bluthochdruck umfasst juxtaglomerulärer Zelltumor ( Reninom ), Wilms-Tumor und Nierenzellkarzinom , die alle Renin produzieren können.

Messung

Renin wird normalerweise als Plasma-Renin-Aktivität ( PRA ) gemessen . PRA wird speziell bei bestimmten Erkrankungen gemessen, die mit Hypertonie oder Hypotonie einhergehen . PRA wird auch bei bestimmten Tumoren erhöht. Eine PRA-Messung kann mit einer Plasma- Aldosteronkonzentration (PAC) als PAC/PRA-Verhältnis verglichen werden .

Entdeckung und Benennung

Der Name renin = ren + -in , „ Niere “ + „ Verbindung “. Die gebräuchlichste Aussprache auf Englisch ist / r í n ɪ n / (long e ); / R ɛ n ɪ n / (short e ) ist auch üblich, aber unter Verwendung von / r í n ɪ n / ermöglicht eine bis Reserve / r ɛ n ɪ n / für Rennin . Renin wurde 1898 von Robert Tigerstedt , Professor für Physiologie , und seinem Schüler Per Bergman am Karolinska-Institut in Stockholm entdeckt, charakterisiert und benannt .

Siehe auch

Verweise

(1) Menschliche Nierenperizyten produzieren Renin; Stefanska A, Kenyon C, Christian HC, Buckley C, Shaw I, Mullins JJ, Péault B. Kidney Int. 2016 Dez.; 90(6):1251-1261

Externe Links