Tretinoin - Tretinoin

Tretinoin
Tretinoin-Struktur.svg
Klinische Daten
Aussprache Siehe Aussprachehinweis
Namen austauschen Vesanoid, Avita, Renova, Retin-a, andere
AHFS / Drugs.com Monographie
Thematische Monographie
MedlinePlus a608032
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Aktuell , durch den Mund
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Proteinbindung > 95%
Beseitigung Halbwertszeit 0,5-2 Stunden
Bezeichner
  • (2 E ,4 E ,6 E ,8 E )-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraensäure
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.005.573 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 20 H 28 O 2
Molmasse 300,442  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
Schmelzpunkt 180 °C (356 °F)
  • CC1=C(C(CCC1)(C)C)C=CC(=CC=CC(=CC(=O)O)C)C
  • InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4) 5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14 + prüfenJa
  • Schlüssel:SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N prüfenJa
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Tretinoin , auch bekannt als all- trans- Retinsäure (ATRA), ist ein Medikament zur Behandlung von Akne und akuter Promyelozytärer Leukämie . Bei Akne wird es als Creme, Gel oder Salbe auf die Haut aufgetragen. Bei Leukämie wird es bis zu drei Monate lang oral eingenommen.

Häufige Nebenwirkungen bei der Anwendung als Creme sind auf die Haut beschränkt und umfassen Hautrötungen, Peeling und Sonnenempfindlichkeit. Bei oraler Anwendung sind die Nebenwirkungen Kurzatmigkeit , Kopfschmerzen, Taubheitsgefühl, Depression, Hauttrockenheit, Juckreiz, Haarausfall, Erbrechen, Muskelschmerzen und Sehstörungen. Andere schwere Nebenwirkungen sind hohe Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutgerinnsel . Die Anwendung während der Schwangerschaft ist aufgrund des Risikos von Geburtsfehlern kontraindiziert. Es gehört zur Familie der Retinoide .

Tretinoin wurde 1957 patentiert und 1962 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Tretinoin ist als Generikum erhältlich . Im Jahr 2018 war es mit mehr als 1  Million Verschreibungen das 294 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .

Medizinische Anwendungen

Hautanwendung

Tretinoin wird am häufigsten zur Behandlung von Akne , die beide entzündlichen und nicht entzündlichen. Mehrere Studien belegen die Wirksamkeit von topischen Retinoiden bei der Behandlung von Akne vulgaris. Es wird manchmal in Verbindung mit anderen topischen Aknemedikamenten verwendet, um ihre Penetration zu verbessern. Zusätzlich zur Behandlung aktiver Akne beschleunigen Retinoide die Auflösung der durch Akne induzierten postinflammatorischen Hyperpigmentierung . Es ist auch nützlich als Erhaltungstherapie für Menschen, die auf ihre anfängliche Behandlung angesprochen haben, um die längere Einnahme von Antibiotika bei Akne zu reduzieren.

Personen mit empfindlicher Haut, die die topische Form verwenden, sollten die Verwendung von Cremes oder Lotionen vermeiden, die stark austrocknend wirken, Alkohol, Adstringentien, Gewürze, Limette, Schwefel, Resorcin oder Aspirin enthalten, da diese mit Tretinoin interagieren oder dessen Nebenwirkungen verstärken können. In topischer Form gehört dieses Medikament zur Schwangerschaftskategorie C und sollte nicht von schwangeren Frauen verwendet werden.

Leukämie

Tretinoin wird angewendet, um eine Remission bei Menschen mit akuter Promyelozytenleukämie zu induzieren , die eine Mutation (die t(15;17)-Translokation 160 und/oder das Vorhandensein des PML/RARα-Gens) aufweisen und die nicht auf Anthrazykline ansprechen oder diese Klasse nicht einnehmen können der Droge. Es wird nicht zur Erhaltungstherapie verwendet.

Über den Mund gehört dieses Medikament zur Schwangerschaftskategorie D und sollte nicht von schwangeren Frauen verwendet werden, da es dem Fötus schaden kann.

Die Evidenz über die Wirkung von Tretinoin zusätzlich zur Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie auf Durchfall, Übelkeit/Erbrechen und herzbezogene Toxizität der Grade III/IV ist sehr unsicher. Darüber hinaus führt Tretinoin zusätzlich zur Chemotherapie wahrscheinlich zu einem geringen bis keinen Unterschied in der Mortalität, dem Rückfall, dem Verlauf, der Mortalität während der Studie und den Infektionen Grad III/IV.

Fotoalterung

Photoaging ist eine vorzeitige Hautalterung, die durch längere und wiederholte Sonneneinstrahlung entsteht. Zu den Merkmalen der Lichtalterung gehören feine und grobe Falten, Veränderungen der Hautpigmentierung und Elastizitätsverlust. In der menschlichen Haut erhöhen topische Retinoide die Kollagenproduktion, induzieren eine epidermale Hyperplasie und verringern die Keratinozyten- und Melanozyten- Atypie. Topisches Tretinoin ist die am umfassendsten untersuchte Retinoidtherapie zur Photoalterung. Topisches Tretinoin kann für leichte bis schwere Lichtalterung bei Menschen aller Hauttypen verwendet werden. Typischerweise sind mehrere Wochen oder Monate der Anwendung erforderlich, bevor eine Verbesserung zu erkennen ist. Die Vorteile von topischem Tretinoin gehen beim Absetzen verloren. Obwohl es nur für eine Dauer von zwei Jahren studiert wurde, kann es auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Eine langfristige Erhaltungstherapie mit geringerer Konzentration oder weniger häufiger Anwendung kann eine Alternative zur fortgesetzten Anwendung sein.

Nebenwirkungen

Hautanwendung

Topisches Tretinoin ist nur zur Anwendung auf der Haut bestimmt und sollte nicht auf Augen oder Schleimhäute aufgetragen werden. Häufige Nebenwirkungen sind Hautreizungen, Rötungen, Schwellungen und Blasenbildung. Wenn Reizungen ein Problem darstellen, kann eine Verringerung der Anwendungshäufigkeit auf jede zweite oder jede dritte Nacht in Betracht gezogen werden, und die Häufigkeit der Anwendung kann erhöht werden, wenn sich die Verträglichkeit verbessert. Die oft zu sehenden feinen Hautschüppchen können mit einem Waschlappen sanft gepeelt werden. Bei Bedarf kann auch eine nicht komedogene Gesichtsfeuchtigkeitscreme aufgetragen werden. Es kann auch hilfreich sein, das Auftragen des Retinoids nach dem Waschen und Trocknen des Gesichts um mindestens 20 Minuten zu verzögern. Topische Retinoide sind keine echten photosensibilisierenden Medikamente, aber Menschen, die topische Retinoide verwenden, haben Symptome einer erhöhten Sonnenempfindlichkeit beschrieben. Es wird angenommen, dass dies auf die Verdünnung des Stratum corneum zurückzuführen ist, was zu einer verringerten Barriere gegen ultraviolette Lichtexposition sowie zu einer erhöhten Empfindlichkeit aufgrund von Hautreizungen führt. Die Verwendung von Sonnenschutzkleidung und/oder Sonnencreme wird empfohlen, insbesondere wenn eine längere Sonneneinstrahlung zu erwarten ist.

Verwendung von Leukämie

Die orale Form des Medikaments enthält Warnungen vor den Risiken des Retinsäuresyndroms und der Leukozytose .

Andere signifikante Nebenwirkungen umfassen ein Thromboserisiko , benigne intrakranielle Hypertonie bei Kindern, hohe Lipide ( Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyzeridämie ) und Leberschäden.

Es gibt viele signifikante Nebenwirkungen dieses Medikaments, darunter Unwohlsein (66 %), Schüttelfrost (63 %), Blutungen (60 %), Infektionen (58 %), periphere Ödeme (52 %), Schmerzen (37 %), Brustbeschwerden (32 %), Ödeme (29 %), disseminierte intravasale Gerinnung (26 %), Gewichtszunahme (23 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (17 %), Anorexie (17 %), Gewichtsabnahme (17 %) und Myalgie ( 14%).

Respiratorische Nebenwirkungen weisen in der Regel auf ein Retinsäuresyndrom hin und umfassen Erkrankungen der oberen Atemwege (63 %), Dyspnoe (60 %), Ateminsuffizienz (26 %), Pleuraerguss (20 %), Pneumonie (14 %), Rasselgeräusche (14 %) ) und exspiratorisches Keuchen (14 %) und viele andere weniger als 10 %.

Etwa 23% der Menschen, die das Medikament einnahmen, berichteten von Ohrenschmerzen oder einem Völlegefühl in den Ohren.

Magen-Darm-Erkrankungen umfassen Blutungen (34 %), Bauchschmerzen (31 %), Durchfall (23 %), Verstopfung (17 %), Dyspepsie (14 %) und geschwollener Bauch (11 %) und viele andere mit weniger als 10 %.

Nebenwirkungen im Herz-Kreislauf-System sind Arrhythmien (23 %), Hitzewallungen (23 %), Hypotonie (14 %), Hypertonie (11 %), Venenentzündungen (11 %) und Herzinsuffizienz (6 %) und für 3 % der Patienten: Herzstillstand, Myokardinfarkt, vergrößertes Herz, Herzgeräusch, Ischämie, Schlaganfall, Myokarditis, Perikarditis, pulmonale Hypertonie, sekundäre Kardiomyopathie.

Nebenwirkungen im Nervensystem sind Schwindel (20 %), Parästhesien (17 %), Angstzustände (17 %), Schlaflosigkeit (14 %), Depression (14 %), Verwirrung (11 %) und viele andere bei weniger als 10 % Häufigkeit.

Zu den Nebenwirkungen im Harnsystem gehören chronische Nierenerkrankungen (11 %) und mehrere andere mit einer Häufigkeit von weniger als 10 %.

Wirkmechanismus

Für seine Anwendung bei Krebs ist sein Wirkmechanismus unbekannt, aber auf zellulärer Ebene zeigen Labortests, dass Tretinoin APL-Zellen zur Differenzierung zwingt und ihre Proliferation stoppt; beim Menschen gibt es Hinweise darauf, dass es die primären krebsartigen Promyelozyten zwingt , sich in ihre endgültige Form zu differenzieren, wodurch normale Zellen das Knochenmark übernehmen können. Eine aktuelle Studie zeigt, dass ATRA aktives PIN1 hemmt und abbaut .

Die Kombination von 10 % Benzoylperoxid und Licht führt zu mehr als 50 % Abbau von Tretinoin in etwa 2 Stunden und 95 % in 24 Stunden. Dieser Mangel an Stabilität in Gegenwart von Licht und Oxidationsmitteln hat zur Entwicklung neuer Formulierungen des Arzneimittels geführt. Wenn mikroverkapseltes Tretinoin Benzoylperoxid und Licht ausgesetzt wird, findet in etwa 4 Stunden nur 1% Abbau statt und nach 24 Stunden nur 13%.

Für seine Anwendung bei Akne sind Tretinoin (zusammen mit anderen Retinoiden) Vitamin-A-Derivate, die durch Bindung an zwei nukleäre Rezeptorfamilien in Keratinozyten wirken: die Retinsäurerezeptoren (RAR) und die Retinoid-X-Rezeptoren (RXR). Diese Ereignisse tragen zur Normalisierung der follikulären Keratinisierung und einer verringerten Kohäsion der Keratinozyten bei, was zu einer reduzierten Follikelokklusion und Mikrokomedonbildung führt. Der Retinoid-Rezeptor-Komplex konkurriert um Coaktivatorproteine ​​von AP-1, einem wichtigen Transkriptionsfaktor, der an Entzündungen beteiligt ist. Retinoide regulieren auch die Expression des Toll-like-Rezeptors (TLR)-2, der mit der Entzündungsreaktion bei Akne in Verbindung gebracht wird. Darüber hinaus können Tretinoin und Retinoide die Penetration anderer topischer Aknemedikamente verbessern.

Biosynthese

Biosyntheseweg von Tretinon

Tretinoin wird aus Beta-Carotin synthetisiert . Das Beta-Carotin wird zuerst in Beta-Carotin 15-15'-Monooxygenase durch die zu Epoxid oxidierte Doppelbindung der Stelle 1 gespalten . Das Epoxid wird von Wasser angegriffen, um Diol an Stelle 1 zu bilden. NADH reduziert als Reduktionsmittel die Alkoholgruppe zu Aldehyden.

Geschichte

Tretinoin wurde Ende der 1960er Jahre von James Fulton und Albert Kligman an der University of Pennsylvania für seine Anwendung bei Akne gemeinsam entwickelt . Phase-I-Studien, die ersten an Menschen durchgeführt wurden, wurden an Insassen des Holmesburg-Gefängnisses während eines langjährigen Regimes nicht-therapeutischer und unethischer Tests an Gefängnisinsassen in Holmesburg durchgeführt . Die University of Pennsylvania hielt das Patent für Retin-A, das sie an Pharmaunternehmen lizenzierte.

Die Behandlung akuter Promyelozytärer Leukämie wurde erstmals 1988 von Wang Zhenyi im Ruijin Hospital in Shanghai in einer klinischen Studie eingeführt.

Etymologie

Der Ursprung des Namens Tretinoin ist ungewiss, obwohl mehrere Quellen (eine mit Wahrscheinlichkeit, eine mit behaupteter Sicherheit) darin übereinstimmen, dass er wahrscheinlich von trans - + retinoic [Säure] + -in stammt , was plausibel ist, da Tretinoin das all-trans . ist Isomer der Retinsäure . Der Name Isotretinoin ist die gleiche Wurzel tretinoin plus Präfix iso - . Bezüglich der Aussprache gelten die folgenden Varianten gleichermaßen für Tretinoin und Isotretinoin . Da retinoic ausgesprochen wird / ˌ r ɛ t ɪ n ɪ k / , ist es natürlich , dass / ˌ t r ɛ t ɪ n ɪ n / ist ein allgemein gehört Aussprache. Wörterbuch Transkriptionen sind / ˌ t r ɪ t ɪ n ɪ n / ( tri- TIN -OH-in ) und / t r ɛ t ɪ n ɔɪ n / .

Forschung

Tretinoin wurde als Behandlung von Haarausfall untersucht, möglicherweise als eine Möglichkeit, die Fähigkeit von Minoxidil , die Kopfhaut zu durchdringen , zu erhöhen , aber die Beweise sind schwach und widersprüchlich.

Es wurde off-label verwendet, um Dehnungsstreifen zu behandeln und das Auftreten von Dehnungsstreifen zu reduzieren . Es wurde auch bei der Hautalterung untersucht.

Siehe auch

Verweise

Externe Links