Hodenbestimmender Faktor - Testis-determining factor
Hoden-bestimmender Faktor ( TDF ), auch bekannt als geschlechtsbestimmendes Region Y ( SRY ) Protein , ist ein DNA-bindendes Protein (auch bekannt als Genregulatorisches Protein/ Transkriptionsfaktor ), das vom SRY- Gen kodiert wird , das für die Initiation verantwortlich ist der männlichen Geschlechtsbestimmung bei Therian- Säugetieren ( Plazenta-Säugetiere und Beuteltiere ). SRY ist ein intronloses geschlechtsbestimmendes Gen auf dem Y-Chromosom . Mutationen in diesem Gen führen zu einer Reihe von Störungen der Geschlechtsentwicklung (DSD) mit unterschiedlichen Auswirkungen auf den Phänotyp und Genotyp eines Individuums.
TDF ist ein Mitglied der SOX-Genfamilie (SRY-like box) von DNA- bindenden Proteinen. Im Komplex mit dem SF1-Protein wirkt TDF als Transkriptionsfaktor , der andere Transkriptionsfaktoren , insbesondere SOX9 , hochreguliert . Seine Expression bewirkt die Entwicklung von primären Geschlechtssträngen , die sich später zu Samenkanälchen entwickeln . Diese Schnüre bilden sich im zentralen Teil der noch undifferenzierten Gonade und verwandeln sie in einen Hoden . Die nun induzierten Leydig-Zellen des Hodens beginnen dann, Testosteron auszuschütten , während die Sertoli-Zellen das Anti-Müller-Hormon produzieren . SRY-Geneffekte treten normalerweise 6–8 Wochen nach der Fötusbildung auf, was das weibliche anatomische Strukturwachstum bei Männern hemmt. Es arbeitet auch an der Entwicklung der dominanten männlichen Eigenschaften.
Genevolution und -regulation
Evolution
SRY könnte aus einer Genduplikation des X-Chromosom-gebundenen Gens SOX3 , einem Mitglied der Sox-Familie, entstanden sein . Diese Verdoppelung trat nach der Spaltung zwischen Monotremen und Therianern auf . Monotremen fehlt SRY und einige ihrer Geschlechtschromosomen haben eine Homologie mit den Geschlechtschromosomen von Vögeln. SRY ist ein sich schnell entwickelndes Gen, und seine Regulation war schwer zu untersuchen, da die Geschlechtsbestimmung kein hochkonserviertes Phänomen im Tierreich ist. Sogar bei Beuteltieren und Plazenta , die SRY bei ihrer Geschlechtsbestimmung verwenden, unterscheidet sich die Wirkung von SRY zwischen den Arten. Auch die Gensequenz ändert sich; während der Kern des Gens, die High-Mobility Group (HMG) Box , zwischen den Arten konserviert ist, sind andere Regionen des Gens nicht konserviert. SRY ist eines von nur vier Genen auf dem menschlichen Y-Chromosom, die nachweislich aus dem ursprünglichen Y-Chromosom hervorgegangen sind. Die anderen Gene auf dem menschlichen Y-Chromosom entstanden aus einem Autosom, das mit dem ursprünglichen Y-Chromosom verschmolzen ist.
Verordnung
Das SRY- Gen hat wenig mit den Genen zur Geschlechtsbestimmung anderer Modellorganismen gemeinsam, daher sind Mäuse die wichtigsten Modellforschungsorganismen, die für seine Untersuchung verwendet werden können. Das Verständnis seiner Regulation ist noch komplizierter, da es selbst zwischen Säugetierarten nur wenig Proteinsequenzkonservierung gibt. Die einzige konservierte Gruppe zwischen Mäusen und anderen Säugetieren ist die Box- Region der High-Mobility-Gruppe (HMG) , die für die DNA-Bindung verantwortlich ist. Mutationen in dieser Region führen zu einer Geschlechtsumkehr , bei der das andere Geschlecht produziert wird. Da es wenig Konservierung gibt, sind der SRY- Promotor, die regulatorischen Elemente und die Regulierung nicht gut verstanden. Innerhalb verwandter Säugergruppen gibt es Homologien innerhalb der ersten 400-600 Basenpaare stromaufwärts von der Translationsstartstelle. In - vitro - Studien des menschlichen SRY Promotor haben gezeigt , dass eine Region von mindestens 310 bp stromaufwärts zur Translationsstartstelle für erforderlich SRY Promotorfunktion. Es wurde gezeigt, dass die Bindung von drei Transkriptionsfaktoren, Steroidogener Faktor 1 ( SF1 ), Spezifitätsprotein 1 ( Sp1-Transkriptionsfaktor ) und Wilms-Tumorprotein 1 ( WT1 ), an die menschliche Promotorsequenz die Expression von SRY beeinflusst .
Die Promotorregion hat zwei Sp1- Bindungsstellen bei –150 und –13, die als regulatorische Stellen fungieren. Sp1 ist ein Transkriptionsfaktor, der GC-reiche Konsensussequenzen bindet, und eine Mutation der SRY- Bindungsstellen führt zu einer 90%igen Reduktion der Gentranskription. Studien zu SF1 haben zu weniger eindeutigen Ergebnissen geführt. Mutationen von SF1 können zu einer Geschlechtsumkehr und Deletion zu einer unvollständigen Gonadenentwicklung führen. Es ist jedoch nicht klar, wie SF1 direkt mit dem SR1- Promotor interagiert . Die Promotorregion hat auch zwei WT1- Bindungsstellen bei –78 und –87 bp vom ATG-Codon. WT1 ist ein Transkriptionsfaktor, der vier C-terminale Zinkfinger und eine N-terminale Pro/Glu-reiche Region besitzt und hauptsächlich als Aktivator fungiert. Die Mutation der Zinkfinger oder die Inaktivierung von WT1 führt zu einer verringerten Größe der männlichen Gonaden. Die Deletion des Gens führte zu einer vollständigen Geschlechtsumkehr . Es ist nicht klar, wie WT1 funktioniert, um SRY hochzuregulieren , aber einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass es zur Stabilisierung der Nachrichtenverarbeitung beiträgt. Allerdings gibt es Komplikationen bei dieser Hypothese, da WT1 auch für die Expression eines Antagonisten der männlichen Entwicklung verantwortlich ist, DAX1 , was für Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia Critical Region, auf Chromosom X, Gen 1 steht. Eine zusätzliche Kopie von DAX1 führt bei Mäusen zu einer Geschlechtsumkehr . Es ist nicht klar, wie DAX1 funktioniert, und viele verschiedene Wege wurden vorgeschlagen, einschließlich SRY- Transkriptionsdestabilisierung und RNA-Bindung. Es gibt Hinweise aus Arbeiten zur Unterdrückung der männlichen Entwicklung, dass DAX1 die Funktion von SF1 und wiederum die Transkription von SRY durch Rekrutierung von Co-pressoren beeinträchtigen kann .
Es gibt auch Hinweise darauf, dass das GATA-bindende Protein 4 (GATA4) und FOG2 durch Assoziation mit seinem Promotor zur Aktivierung von SRY beitragen . Wie diese Proteine die SRY- Transkription regulieren, ist nicht klar, aber FOG2- und GATA4-Mutanten weisen signifikant niedrigere SRY- Transkriptionsniveaus auf. FOGs haben Zinkfingermotive, die DNA binden können, aber es gibt keine Hinweise auf eine FOG2-Wechselwirkung mit SRY . Studien legen nahe, dass FOG2 und GATA4 mit Nukleosom-Remodeling-Proteinen assoziieren, die zu seiner Aktivierung führen könnten.
Funktion
Während der Schwangerschaft befinden sich die Zellen der Gonaden primordialis, die entlang der Urogenitalleiste liegen, in einem bipotenten Zustand, was bedeutet, dass sie die Fähigkeit besitzen, entweder männliche Zellen ( Sertoli- und Leydig- Zellen) oder weibliche Zellen ( Follikelzellen und Thekazellen ) zu werden. TDF initiiert die Hodendifferenzierung durch die Aktivierung männlicher Transkriptionsfaktoren, die es diesen bipotenten Zellen ermöglichen, sich zu differenzieren und zu vermehren. TDF erreicht dies durch Hochregulieren von SOX9 , einem Transkriptionsfaktor mit einer DNA-Bindungsstelle, die TDFs sehr ähnlich ist. SOX9 führt zur Hochregulierung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 9 ( Fgf9 ), was wiederum zu einer weiteren Hochregulierung von SOX9 führt. Sobald die richtigen SOX9-Spiegel erreicht sind, beginnen sich die bipotenten Zellen der Gonaden in Sertoli-Zellen zu differenzieren. Außerdem werden sich Zellen, die TDF exprimieren, weiter vermehren, um den primordialen Hoden zu bilden. Obwohl dies die grundlegende Reihe von Ereignissen darstellt, ist dieser kurze Rückblick mit Vorsicht zu genießen, da es viele weitere Faktoren gibt, die die Geschlechterdifferenzierung beeinflussen.
Aktion im Kern
Das TDF-Protein besteht aus drei Hauptregionen. Die zentrale Region umfasst die HMG (High-Mobility Group)-Domäne, die Kernlokalisierungssequenzen enthält und als DNA-bindende Domäne fungiert. Die C-terminale Domäne hat keine konservierte Struktur und die N-terminale Domäne kann phosphoryliert werden, um die DNA-Bindung zu verstärken. Der Prozess beginnt mit der Kernlokalisierung von TDF durch Acetylierung der Kernlokalisierungs-Signalregionen, was die Bindung von Importin β und Calmodulin an TDF ermöglicht, was seinen Import in den Kern erleichtert. Im Zellkern angekommen, komplexieren TDF und SF1 ( steroidogener Faktor 1 , ein weiterer Transkriptionsregulator) und binden an TESCO (hodenspezifischer Enhancer des Sox9-Kerns), das testesspezifische Enhancer-Element des Sox9-Gens in Sertoli-Zellvorläufern, das sich stromaufwärts von befindet die Sox9-Gentranskriptionsstartstelle. Genauer gesagt ist es die HMG-Region von TDF, die an die kleine Furche der DNA-Zielsequenz bindet, wodurch die DNA gebogen und abgewickelt wird. Die Etablierung dieser speziellen DNA-„Architektur“ erleichtert die Transkription des Sox9-Gens. Im Zellkern von Sertoli-Zellen zielt SOX9 direkt auf das Amh- Gen sowie das Prostaglandin-D-Synthase ( Ptgds) -Gen. SOX9 an den Enhancer in der Nähe der Bindungs Amh Promotor erlaubt die Synthese von Amh während SOX9 zur Bindungs Ptgds Gen ermöglicht die Produktion von Prostaglandin D2 (PGD 2 ). Der Wiedereintritt von SOX9 in den Zellkern wird durch autokrine oder parakrine Signalübertragung durch PGD 2 erleichtert . Das SOX9-Protein initiiert dann eine positive Rückkopplungsschleife , bei der SOX9 als eigener Transkriptionsfaktor fungiert und zur Synthese großer Mengen von SOX9 führt.
SOX9 und Hodendifferenzierung
Das SF1-Protein allein führt zu einer minimalen Transkription des SOX9- Gens sowohl in den XX- als auch in den XY-bipotenten Gonadenzellen entlang der Urogenitalleiste. Die Bindung des TDF-SF1-Komplexes an den testisspezifischen Enhancer (TESCO) auf SOX9 führt jedoch zu einer signifikanten Hochregulierung des Gens nur in der XY-Gonade, während die Transkription in der XX-Gonade vernachlässigbar bleibt. Ein Teil dieser Hochregulierung wird von SOX9 selbst durch eine positive Rückkopplungsschleife erreicht; wie TDF komplexiert SOX9 mit SF1 und bindet an den TESCO-Enhancer, was zu einer weiteren Expression von SOX9 in der XY-Gonade führt. Zwei weitere Proteine, FGF9 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 9) und PDG2 (Prostaglandin D2), halten ebenfalls diese Hochregulierung aufrecht. Obwohl ihre genauen Wege noch nicht vollständig verstanden sind, haben sie sich als essentiell für die fortgesetzte Expression von SOX9 in dem für die Hodenentwicklung notwendigen Niveau erwiesen.
Es wird angenommen, dass SOX9 und TDF für die zellautonome Differenzierung von unterstützenden Zellvorläufern in den Gonaden zu Sertoli-Zellen verantwortlich sind, dem Beginn der Hodenentwicklung. Es wird angenommen, dass diese anfänglichen Sertoli-Zellen im Zentrum der Gonade der Ausgangspunkt für eine Welle von FGF9 sind, die sich über die sich entwickelnde XY-Gonade ausbreitet und zu einer weiteren Differenzierung der Sertoli-Zellen über die Hochregulierung von SOX9 führt. Es wird auch angenommen, dass SOX9 und TDF für viele der späteren Prozesse der Hodenentwicklung (wie Leydig-Zelldifferenzierung, Geschlechtsstrangbildung und Bildung von Hoden-spezifischen Gefäßen) verantwortlich sind, obwohl die genauen Mechanismen unklar bleiben. Es wurde jedoch gezeigt, dass SOX9 in Gegenwart von PDG2 direkt auf Amh (kodierend für das Anti-Müller-Hormon) wirkt und in der Lage ist, die Hodenbildung in den Gonaden von XX-Mäusen zu induzieren, was darauf hindeutet, dass es für die Entwicklung der Hoden von entscheidender Bedeutung ist.
Einfluss von SRY-Störungen auf den sexuellen Ausdruck
Embryonen sind unabhängig vom genetischen Geschlecht bis zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Entwicklung gonadisch identisch, wenn der testisbestimmende Faktor die Entwicklung männlicher Geschlechtsorgane bewirkt. Ein typischer männlicher Karyotyp ist XY, während der eines weiblichen XX ist. Es gibt jedoch Ausnahmen, bei denen SRY eine große Rolle spielt. Personen mit Klinefelter-Syndrom erben ein normales Y-Chromosom und mehrere X-Chromosomen, was ihnen den Karyotyp XXY verleiht. Diese Personen gelten als männlich. Eine atypische genetische Rekombination während des Crossovers, wenn sich eine Samenzelle entwickelt, kann zu Karyotypen führen, die nicht ihrer phänotypischen Expression entsprechen.
Wenn eine sich entwickelnde Samenzelle während der Meiose einen Crossover durchläuft, verbleibt das SRY-Gen meistens auf dem Y-Chromosom. Wenn das SRY-Gen auf das X-Chromosom übertragen wird, anstatt auf dem Y-Chromosom zu bleiben, findet keine Hodenentwicklung mehr statt. Dies ist als Swyer-Syndrom bekannt , das durch einen XY-Karyotyp und einen weiblichen Phänotyp gekennzeichnet ist. Personen, die dieses Syndrom haben, haben normalerweise Uteri und Eileiter gebildet, aber die Gonaden sind nicht funktionsfähig. Personen mit Swyer-Syndrom werden im Allgemeinen als Frauen erzogen und haben eine weibliche Geschlechtsidentität. Auf der anderen Seite tritt das XX-Männchen-Syndrom auf, wenn ein Körper weibliche Chromosomen hat und SRY durch Translokation an eines von ihnen bindet. Menschen mit dem XX-Männer-Syndrom haben einen weiblichen Genotyp, aber männliche körperliche Merkmale. Personen mit einem dieser Syndrome können verzögerte Pubertät, Unfruchtbarkeit und Wachstumsmerkmale des anderen Geschlechts erfahren, mit dem sie sich identifizieren. XX-Ausdrücker mit männlichem Syndrom können Brüste entwickeln und solche mit Swyer-Syndrom können Gesichtsbehaarung haben.
Klinefelter-Syndrom |
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Swyer-Syndrom |
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XX Männliches Syndrom |
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Während das Vorhandensein oder Fehlen von SRY im Allgemeinen bestimmt hat, ob eine Hodenentwicklung auftritt oder nicht, wurde vermutet, dass es andere Faktoren gibt, die die Funktionalität von SRY beeinflussen. Daher gibt es Individuen, die das SRY-Gen haben, sich aber dennoch als Weibchen entwickeln, entweder weil das Gen selbst defekt oder mutiert ist oder weil einer der beitragenden Faktoren defekt ist. Dies kann bei Personen passieren, die einen XY-, XXY- oder XX-SRY-positiven Karyotyp aufweisen.
Darüber hinaus sind andere geschlechtsbestimmende Systeme, die über XY hinaus auf SRY/TDF angewiesen sind, die Prozesse, die auftreten, nachdem SRY in der Entwicklung eines Embryos vorhanden ist oder fehlt. In einem normalen System, wenn SRY für XY vorhanden ist, aktiviert die TDF das Mark, um Gonaden zu Hoden zu entwickeln. Testosteron wird dann produziert und leitet die Entwicklung anderer männlicher Geschlechtsmerkmale ein. Wenn SRY für XX nicht vorhanden ist, fehlt im Vergleich dazu das TDF basierend auf keinem Y-Chromosom. Das Fehlen von TDF ermöglicht es der Rinde der embryonalen Gonaden, sich zu Eierstöcken zu entwickeln, die dann Östrogen produzieren und zur Entwicklung anderer weiblicher Geschlechtsmerkmale führen.
Rolle bei anderen Krankheiten
Es wurde gezeigt, dass SRY mit dem Androgenrezeptor interagiert, und Personen mit einem XY-Karyotyp und einem funktionellen SRY-Gen können aufgrund eines zugrunde liegenden Androgeninsensitivitätssyndroms (AIS) einen äußerlich weiblichen Phänotyp aufweisen . Personen mit AIS sind aufgrund eines Defekts in ihrem Androgenrezeptor-Gen nicht in der Lage, richtig auf Androgene zu reagieren, und betroffene Personen können vollständiges oder teilweises AIS haben. SRY wurde auch mit der Tatsache in Verbindung gebracht, dass Männer häufiger als Frauen an Dopamin- bedingten Krankheiten wie Schizophrenie und Parkinson erkranken . SRY kodiert für ein Protein, das die Konzentration von Dopamin kontrolliert, dem Neurotransmitter, der Signale vom Gehirn überträgt, die Bewegung und Koordination steuern. Untersuchungen an Mäusen haben gezeigt, dass eine Mutation in SOX10, einem SRY-kodierten Transkriptionsfaktor, mit dem Zustand des dominanten Megakolons bei Mäusen in Verbindung steht. Dieses Mausmodell wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen SRY und der Hirschsprung-Krankheit oder dem angeborenen Megakolon beim Menschen zu untersuchen. Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen dem SRY-kodierten Transkriptionsfaktor SOX9 und der Campomelen-Dysplasie (CD). Diese Missense-Mutation verursacht eine defekte Chondrogenese oder den Prozess der Knorpelbildung und manifestiert sich als Skelett-CD. Zwei Drittel der 46,XY-Personen, bei denen CD diagnostiziert wurde, weisen schwankende Mengen an männlicher zu weiblicher Geschlechtsumkehr auf.
Verwendung bei Olympia-Screening
Eine der umstrittensten Verwendungen dieser Entdeckung war als Mittel zur Überprüfung des Geschlechts bei den Olympischen Spielen im Rahmen eines Systems, das 1992 vom Internationalen Olympischen Komitee eingeführt wurde. Athleten mit einem SRY-Gen durften nicht als Frauen teilnehmen, obwohl alle Athleten in wen dies bei den Olympischen Sommerspielen 1996 "entdeckt" wurde, wurden als falsch positiv eingestuft und nicht disqualifiziert. Konkret wurde festgestellt, dass acht weibliche Teilnehmer (von insgesamt 3387) bei diesen Spielen das SRY-Gen aufweisen. Nach weiteren Untersuchungen ihrer genetischen Bedingungen wurden jedoch alle diese Athleten als weiblich bestätigt und durften an Wettkämpfen teilnehmen. Es wurde festgestellt, dass diese Athleten trotz eines SRY-Gens entweder eine teilweise oder vollständige Androgenunempfindlichkeit aufwiesen, was sie phänotypisch weiblich macht und ihnen keinen Vorteil gegenüber anderen weiblichen Konkurrenten verschafft. In den späten 1990er Jahren forderten eine Reihe einschlägiger Fachgesellschaften in den Vereinigten Staaten die Abschaffung der Geschlechtsüberprüfung, darunter die American Medical Association , mit der Begründung, dass die verwendete Methode unsicher und ineffektiv sei. Das Chromosomen-Screening wurde mit den Olympischen Sommerspielen 2000 abgeschafft , später folgten jedoch andere Formen von Tests auf der Grundlage des Hormonspiegels.
Laufende Forschung
Trotz der Fortschritte, die in den letzten Jahrzehnten bei der Untersuchung der Geschlechtsbestimmung, des SRY-Gens und des TDF-Proteins erzielt wurden, wird weiterhin daran gearbeitet, unser Verständnis in diesen Bereichen zu erweitern. Es bleiben Faktoren, die im geschlechtsbestimmenden molekularen Netzwerk identifiziert werden müssen, und die Chromosomenveränderungen, die bei vielen anderen Fällen der Geschlechtsumkehr beim Menschen beteiligt sind, sind noch unbekannt. Wissenschaftler suchen weiterhin nach zusätzlichen geschlechtsbestimmenden Genen, indem sie Techniken wie das Microarray- Screening der Genitalleistengene in unterschiedlichen Entwicklungsstadien, Mutagenese-Screenings bei Mäusen auf Geschlechtsumkehr-Phänotypen und die Identifizierung der Gene, auf die Transkriptionsfaktoren wirken, mithilfe der Chromatin-Immunpräzipitation .
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zu 46,XX Hodenstörung der Geschlechtsentwicklung
- OMIM-Einträge zu 46,XX Hodenstörung der Geschlechtsentwicklung
- Genes,+sry bei der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Sex-Determining+Region+Y+Protein in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- PDBe-KB bietet einen Überblick über alle Strukturinformationen, die in der PDB für das humane geschlechtsbestimmende Region Y-Protein verfügbar sind