Signaltransduktion - Signal transduction

Vereinfachte Darstellung der wichtigsten Signaltransduktionswege bei Säugetieren.

Signaltransduktion ist der Prozess, bei dem ein chemisches oder physikalisches Signal als eine Reihe von molekularen Ereignissen durch eine Zelle übertragen wird , am häufigsten durch Proteinkinasen katalysierte Proteinphosphorylierung , die letztendlich zu einer zellulären Reaktion führt. Proteine, die für die Detektion von Reizen verantwortlich sind, werden im Allgemeinen als Rezeptoren bezeichnet , obwohl in einigen Fällen der Begriff Sensor verwendet wird. Die durch Ligandenbindung (oder Signalerfassung) in einem Rezeptor hervorgerufenen Veränderungen führen zu einer biochemischen Kaskade , einer Kette biochemischer Ereignisse, die als Signalweg bekannt ist .

Wenn Signalwege miteinander interagieren, bilden sie Netzwerke, die es ermöglichen, zelluläre Reaktionen zu koordinieren, oft durch kombinatorische Signalereignisse. Auf molekularer Ebene umfassen solche Reaktionen Veränderungen in der Transkription oder Translation von Genen und posttranslationale und konformative Veränderungen in Proteinen sowie Veränderungen ihrer Position. Diese molekularen Ereignisse sind die grundlegenden Mechanismen, die das Zellwachstum , die Proliferation, den Stoffwechsel und viele andere Prozesse steuern. In vielzelligen Organismen regulieren Signaltransduktionswege die Zellkommunikation auf vielfältige Weise.

Jede Komponente (oder jeder Knoten) eines Signalweges wird nach der Rolle klassifiziert, die sie in Bezug auf den anfänglichen Stimulus spielt. Liganden werden als First Messenger bezeichnet , während Rezeptoren die Signalübertrager sind , die dann primäre Effektoren aktivieren . Solche Effektoren sind typischerweise Proteine ​​und sind oft mit sekundären Botenstoffen verbunden , die sekundäre Effektoren aktivieren können und so weiter. Abhängig von der Effizienz der Knoten kann ein Signal verstärkt werden (ein Konzept, das als Signalverstärkung bekannt ist), sodass ein Signalmolekül eine Reaktion mit Hunderten bis Millionen von Molekülen erzeugen kann. Wie bei anderen Signalen ist die Transduktion biologischer Signale durch Verzögerung, Rauschen, Signalrückkopplung und Feedforward und Interferenz gekennzeichnet, die von vernachlässigbar bis pathologisch reichen können. Mit dem Aufkommen der Computerbiologie ist die Analyse von Signalwegen und -netzwerken zu einem wesentlichen Werkzeug geworden, um zelluläre Funktionen und Krankheiten zu verstehen , einschließlich der Mechanismen zur Neuverdrahtung von Signalen, die den Reaktionen auf erworbene Arzneimittelresistenz zugrunde liegen.

Die Domino-Kaskade ist eine Analogie der Signaltransduktionskaskade im Alltag

Impulse

Medizinische 3D-Animation, die immer noch die Signalübertragung zeigt.

Grundlage der Signalübertragung ist die Umwandlung eines bestimmten Reizes in ein biochemisches Signal. Die Natur solcher Stimuli kann stark variieren und reicht von extrazellulären Hinweisen, wie der Anwesenheit von EGF , bis hin zu intrazellulären Ereignissen, wie der DNA-Schädigung, die aus einem replikativen Telomerabrieb resultiert . Traditionell werden Signale, die das zentrale Nervensystem erreichen, als Sinne klassifiziert . Diese werden in einem Prozess namens synaptische Übertragung von Neuron zu Neuron übertragen . Viele andere interzelluläre Signalweiterleitungsmechanismen existieren in multizellulären Organismen, wie beispielsweise diejenigen, die die Embryonalentwicklung steuern.

Liganden

Die meisten Signalübertragungswege beinhalten die Bindung von Signalmolekülen, sogenannten Liganden, an Rezeptoren, die Ereignisse innerhalb der Zelle auslösen. Die Bindung eines Signalmoleküls an einen Rezeptor bewirkt eine Änderung der Konformation des Rezeptors, die als Rezeptoraktivierung bezeichnet wird . Die meisten Liganden sind lösliche Moleküle aus dem extrazellulären Medium, die an Zelloberflächenrezeptoren binden . Dazu gehören Wachstumsfaktoren , Zytokine und Neurotransmitter . Komponenten der extrazellulären Matrix wie Fibronektin und Hyaluronan können auch an solche Rezeptoren ( Integrine bzw. CD44 ) binden . Darüber hinaus sind einige Moleküle wie Steroidhormone fettlöslich und passieren daher die Plasmamembran, um nukleäre Rezeptoren zu erreichen . Im Fall von Steroidhormonrezeptoren führt deren Stimulation zur Bindung an die Promotorregion steroidresponsiver Gene.

Nicht alle Klassifikationen von Signalmolekülen berücksichtigen die molekulare Natur jedes Klassenmitglieds. So gehören beispielsweise Duftstoffe zu einer Vielzahl von Molekülklassen, ebenso wie Neurotransmitter, deren Größe von kleinen Molekülen wie Dopamin bis hin zu Neuropeptiden wie Endorphinen reicht . Darüber hinaus können einige Moleküle in mehr als eine Klasse passen, zB ist Adrenalin ein Neurotransmitter, wenn es vom Zentralnervensystem sezerniert wird , und ein Hormon, wenn es vom Nebennierenmark sezerniert wird .

Einige Rezeptoren, wie HER2 der Lage sind, Liganden-unabhängige Aktivierung wenn überexprimiert oder mutiert. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des Signalwegs, die durch Kompensationsmechanismen aufgehoben werden kann oder nicht. Bei HER2, das als Dimerisierungspartner anderer EGFRs fungiert , führt eine konstitutive Aktivierung zu Hyperproliferation und Krebs .

Mechanische Kräfte

Die Prävalenz von Basalmembranen in den Geweben von Eumetazoa bedeutet, dass die meisten Zelltypen zum Überleben eine Anhaftung benötigen . Diese Anforderung hat zur Entwicklung komplexer Mechanotransduktionswege geführt, die es den Zellen ermöglichen, die Steifigkeit des Substrats zu spüren. Solche Signale werden hauptsächlich in fokalen Adhäsionen orchestriert , Regionen, in denen das Integrin- gebundene Aktin- Zytoskelett Veränderungen erkennt und sie stromabwärts über YAP1 weiterleitet . Calcium-abhängige Zelladhäsionsmoleküle wie Cadherine und Selectine können ebenfalls die Mechanotransduktion vermitteln. Für die Mechanosensation sind spezialisierte Formen der Mechanotransduktion im Nervensystem verantwortlich : Hören , Tasten , Propriozeption und Gleichgewicht .

Osmolarität

Die zelluläre und systemische Kontrolle des osmotischen Drucks (der Unterschied in der Osmolarität zwischen dem Zytosol und dem extrazellulären Medium) ist für die Homöostase entscheidend. Es gibt drei Möglichkeiten, wie Zellen osmotische Reize erkennen können: als Veränderungen des makromolekularen Engstands, der Ionenstärke und Veränderungen der Eigenschaften der Plasmamembran oder des Zytoskeletts (letzteres ist eine Form der Mechanotransduktion). Diese Veränderungen werden von Proteinen erkannt, die als Osmosensoren oder Osmorezeptoren bekannt sind. Beim Menschen sind die am besten charakterisierten Osmosensoren transiente potentielle Rezeptorkanäle, die im primären Zilien menschlicher Zellen vorhanden sind. In Hefe wurde der HOG-Weg umfassend charakterisiert.

Temperatur

Das Erfassen der Temperatur in Zellen ist als Thermozeption bekannt und wird hauptsächlich durch transiente Rezeptorpotentialkanäle vermittelt . Darüber hinaus enthalten tierische Zellen einen konservierten Mechanismus, um zu verhindern, dass hohe Temperaturen Zellschäden verursachen, die Hitzeschockreaktion . Eine solche Reaktion wird ausgelöst, wenn hohe Temperaturen die Dissoziation von inaktivem HSF1 von Komplexen mit den Hitzeschockproteinen Hsp40 / Hsp70 und Hsp90 verursachen . Mit Hilfe der ncRNA hsr1 trimerisiert HSF1 dann, wird aktiv und reguliert die Expression seiner Zielgene hoch. Viele andere thermosensorische Mechanismen existieren sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten .

Hell

Bei Säugetieren Licht steuert das Gefühl des Anblicks und die innere Uhr von lichtempfindlichen Proteinen bei der Aktivierung der Sehzellen in dem Auge ‚s Netzhaut . Beim Sehen wird Licht durch Rhodopsin in Stäbchen- und Zapfenzellen detektiert . Im Fall der circadianen Uhr ist ein anderes Photopigment , Melanopsin , für die Detektion von Licht in intrinsisch lichtempfindlichen retinalen Ganglienzellen verantwortlich .

Rezeptoren

Rezeptoren lassen sich grob in zwei Hauptklassen einteilen: intrazelluläre und extrazelluläre Rezeptoren.

Extrazelluläre Rezeptoren

Extrazelluläre Rezeptoren sind integrale Transmembranproteine und bilden die meisten Rezeptoren. Sie umspannen die Plasmamembran der Zelle, wobei ein Teil des Rezeptors außen und der andere innen liegt. Die Signalübertragung erfolgt als Ergebnis einer Ligandenbindung an die äußere Region des Rezeptors (der Ligand passiert die Membran nicht). Die Liganden-Rezeptor-Bindung induziert eine Änderung der Konformation des inneren Teils des Rezeptors, ein Vorgang, der manchmal als "Rezeptoraktivierung" bezeichnet wird. Dies führt entweder zur Aktivierung einer Enzymdomäne des Rezeptors oder zur Freilegung einer Bindungsstelle für andere intrazelluläre Signalproteine ​​innerhalb der Zelle, wodurch das Signal schließlich durch das Zytoplasma weitergegeben wird.

In eukaryontischen Zellen besitzen die meisten intrazellulären Proteine, die durch eine Ligand/Rezeptor-Wechselwirkung aktiviert werden, eine enzymatische Aktivität; Beispiele umfassen Tyrosinkinase und Phosphatasen . Häufig sind solche Enzyme kovalent an den Rezeptor gebunden. Einige von ihnen erzeugen sekundäre Botenstoffe wie zyklisches AMP und IP 3 , wobei letzteres die Freisetzung intrazellulärer Kalziumspeicher in das Zytoplasma steuert. Andere aktivierte Proteine ​​interagieren mit Adapterproteinen , die Signalproteininteraktionen und die Koordination von Signalkomplexen erleichtern, die notwendig sind, um auf einen bestimmten Stimulus zu reagieren. Enzyme und Adapterproteine ​​reagieren beide auf verschiedene sekundäre Botenstoffmoleküle.

Viele Adapterproteine ​​und Enzyme, die im Rahmen der Signaltransduktion aktiviert werden, besitzen spezialisierte Proteindomänen , die an spezifische sekundäre Botenstoffmoleküle binden. Zum Beispiel binden Calciumionen an die EF- Handdomänen von Calmodulin , wodurch es Calmodulin-abhängige Kinase binden und aktivieren kann . PIP 3 und andere Phosphoinositide machen dasselbe mit den Pleckstrin-Homologiedomänen von Proteinen wie dem Kinaseprotein AKT .

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind eine Familie integraler Transmembranproteine, die sieben Transmembrandomänen besitzen und an ein heterotrimeres G-Protein gebunden sind . Mit fast 800 Mitgliedern ist dies die größte Familie von Membranproteinen und Rezeptoren bei Säugetieren. Zählt man alle Tierarten zusammen, summieren sie sich auf über 5000. Säugetier-GPCRs werden in 5 Hauptfamilien eingeteilt : Rhodopsin-ähnlich , Sekretin-ähnlich , metabotropes Glutamat , Adhäsion und gekräuselt / geglättet , wobei einige GPCR-Gruppen aufgrund ihres niedrigen Sequenzähnlichkeit, zB vomeronasale Rezeptoren . Andere Klassen existieren in Eukaryoten, wie die cyclischen AMP-Rezeptoren von Dictyostelium und pilzliche Paarungspheromonrezeptoren .

Die Signalübertragung durch einen GPCR beginnt mit einem inaktiven G-Protein, das an den Rezeptor gekoppelt ist; das G-Protein existiert als Heterotrimer bestehend aus Gα-, Gβ- und Gγ-Untereinheiten. Sobald der GPCR einen Liganden erkennt, ändert sich die Konformation des Rezeptors, um das G-Protein zu aktivieren, wodurch Gα an ein GTP-Molekül bindet und von den anderen beiden G-Protein-Untereinheiten dissoziiert. Die Dissoziation legt Stellen auf den Untereinheiten frei, die mit anderen Molekülen wechselwirken können. Die aktivierten G-Protein-Untereinheiten lösen sich vom Rezeptor und initiieren die Signalübertragung von vielen nachgeschalteten Effektorproteinen wie Phospholipasen und Ionenkanälen , wobei letztere die Freisetzung von Second-Messenger-Molekülen ermöglichen. Die Gesamtstärke der Signalverstärkung durch einen GPCR wird durch die Lebensdauern des Ligand-Rezeptor-Komplexes und des Rezeptor-Effektor-Protein-Komplexes und der Deaktivierungszeit des aktivierten Rezeptors und der Effektoren durch intrinsische enzymatische Aktivität bestimmt; zB über Proteinkinase-Phosphorylierung oder b-Arrestin-abhängige Internalisierung.

Es wurde eine Studie durchgeführt, bei der eine Punktmutation in das Gen eingefügt wurde, das für den Chemokinrezeptor CXCR2 kodiert ; mutierte Zellen durchliefen aufgrund der Expression von CXCR2 in einer aktiven Konformation trotz fehlender Chemokinbindung eine maligne Transformation . Dies bedeutete, dass Chemokinrezeptoren zur Krebsentstehung beitragen können.

Tyrosin-, Ser/Thr- und Histidin-spezifische Proteinkinasen

Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind Transmembranproteine ​​mit einer intrazellulären Kinasedomäne und einer extrazellulären Domäne, die Liganden bindet ; Beispiele umfassen Wachstumsfaktorrezeptoren wie den Insulinrezeptor . Um eine Signaltransduktion durchzuführen, müssen RTKs Dimere in der Plasmamembran bilden ; das Dimer wird durch Liganden stabilisiert, die an den Rezeptor binden. Die Wechselwirkung zwischen den zytoplasmatischen Domänen stimuliert die Auto - Phosphorylierung von Tyrosin - Resten innerhalb der intrazellulären Kinase - Domänen der RTKs, was zu Konformationsänderungen. Anschließend werden die Kinasedomänen der Rezeptoren aktiviert, wodurch Phosphorylierungs -Signalkaskaden von nachgeschalteten zytoplasmatischen Molekülen initiiert werden, die verschiedene zelluläre Prozesse wie Zelldifferenzierung und -metabolismus erleichtern . Viele Ser/Thr- und Proteinkinasen mit dualer Spezifität sind für die Signaltransduktion wichtig, sie wirken entweder stromabwärts von [Rezeptor-Tyrosinkinasen] oder als eigenständige membraneingebettete oder zelllösliche Versionen. Am Prozess der Signalübertragung sind etwa 560 bekannte Proteinkinasen und Pseudokinasen beteiligt , die vom menschlichen Kino kodiert werden

Wie bei GPCRs spielen Proteine, die GTP binden, eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung von der aktivierten RTK in die Zelle. In diesem Fall sind die G-Proteine ​​Mitglieder der Familien Ras , Rho und Raf, die zusammenfassend als kleine G-Proteine ​​bezeichnet werden . Sie fungieren als molekulare Schalter, die normalerweise durch Isoprenylgruppen , die mit ihren Carboxylenden verbunden sind, an Membranen gebunden sind. Bei der Aktivierung weisen sie Proteine ​​spezifischen Membran-Subdomänen zu, wo sie an der Signalübertragung teilnehmen. Aktivierte RTKs aktivieren wiederum kleine G-Proteine, die Guaninnukleotid-Austauschfaktoren wie SOS1 aktivieren . Einmal aktiviert, können diese Austauschfaktoren weitere kleine G-Proteine ​​aktivieren und so das Anfangssignal des Rezeptors verstärken. Die Mutation bestimmter RTK-Gene kann wie bei GPCRs zur Expression von Rezeptoren führen, die in einem konstitutiv aktivierten Zustand vorliegen; solche mutierten Gene können als Onkogene wirken .

Histidin-spezifische Proteinkinasen unterscheiden sich strukturell von anderen Proteinkinasen und werden in Prokaryonten, Pilzen und Pflanzen als Teil eines Zweikomponenten-Signalübertragungsmechanismus gefunden: Eine Phosphatgruppe von ATP wird zuerst an einen Histidinrest innerhalb der Kinase angehängt, dann auf einen Aspartatrest auf einer Empfängerdomäne auf einem anderen Protein oder auf die Kinase selbst übertragen, wodurch der Aspartatrest aktiviert wird.

Integrine

Ein Überblick über die Integrin-vermittelte Signaltransduktion, adaptiert von Hehlgens et al. (2007).

Integrine werden von einer Vielzahl von Zellen produziert; sie spielen eine Rolle bei der Zellanheftung an andere Zellen und der extrazellulären Matrix und bei der Übertragung von Signalen von extrazellulären Matrixkomponenten wie Fibronektin und Kollagen . Die Bindung von Liganden an die extrazelluläre Domäne von Integrinen verändert die Konformation des Proteins und bündelt es an der Zellmembran, um die Signalübertragung zu initiieren. Integrinen fehlt die Kinaseaktivität; daher wird die Integrin-vermittelte Signaltransduktion durch eine Vielzahl von intrazellulären Proteinkinasen und Adaptermolekülen erreicht, wobei der Hauptkoordinator die Integrin-gekoppelte Kinase ist . Wie im nebenstehenden Bild gezeigt, bestimmt kooperativer Integrin-RTK-Signalweg den Zeitpunkt des zellulären Überlebens, der Apoptose , der Proliferation und der Differenzierung .

Es bestehen wichtige Unterschiede zwischen der Integrin-Signalgebung in zirkulierenden Blutzellen und nicht-zirkulierenden Zellen wie Epithelzellen ; Integrine zirkulierender Zellen sind normalerweise inaktiv. Zum Beispiel werden Zellmembran-Integrine auf zirkulierenden Leukozyten in einem inaktiven Zustand gehalten, um die Anheftung von Epithelzellen zu vermeiden; sie werden nur als Reaktion auf Reize aktiviert, wie sie beispielsweise an der Stelle einer Entzündungsreaktion empfangen werden . In ähnlicher Weise werden Integrine an der Zellmembran zirkulierender Blutplättchen normalerweise inaktiv gehalten, um Thrombosen zu vermeiden . Epithelzellen (die nicht zirkulieren) haben normalerweise aktive Integrine an ihrer Zellmembran, die dazu beitragen, ihre stabile Adhäsion an darunter liegende Stromazellen aufrechtzuerhalten, die Signale zur Aufrechterhaltung einer normalen Funktion liefern.

In Pflanzen sind bisher keine echten Integrinrezeptoren identifiziert worden; dennoch wurden mehrere Integrin-ähnliche Proteine ​​basierend auf struktureller Homologie mit den Metazoen-Rezeptoren vorgeschlagen. Pflanzen enthalten Integrin-gebundene Kinasen, die in ihrer Primärstruktur den tierischen ILKs sehr ähnlich sind. In der experimentellen Modellpflanze Arabidopsis thaliana wurde gezeigt , dass eines der Integrin-gekoppelten Kinasegene , ILK1 , ein kritisches Element in der pflanzlichen Immunantwort auf Signalmoleküle von bakteriellen Pathogenen und der Pflanzenempfindlichkeit gegenüber Salz und osmotischem Stress ist. Das ILK1-Protein interagiert mit dem hochaffinen Kaliumtransporter HAK5 und mit dem Calciumsensor CML9.

Toll-like-Rezeptoren

Toll-like-Rezeptoren (TLRs) nehmen bei Aktivierung Adaptermoleküle im Zytoplasma der Zellen auf, um ein Signal zu verbreiten. Es ist bekannt, dass vier Adaptermoleküle an der Signalübertragung beteiligt sind , nämlich Myd88 , TIRAP , TRIF und TRAM . Diese Adapter aktivieren andere intrazelluläre Moleküle wie IRAK1 , IRAK4 , TBK1 und IKKi , die das Signal verstärken, was schließlich zur Induktion oder Unterdrückung von Genen führt, die bestimmte Reaktionen hervorrufen. Tausende von Genen werden durch TLR-Signale aktiviert, was bedeutet, dass diese Methode ein wichtiges Tor zur Genmodulation darstellt.

Ligandengesteuerte Ionenkanäle

Ein ligandengesteuerter Ionenkanal ändert nach Bindung mit einem Liganden die Konformation, um einen Kanal in der Zellmembran zu öffnen, durch den Ionen übertragende Signale passieren können. Ein Beispiel für diesen Mechanismus findet sich in der Empfängerzelle einer neuralen Synapse . Der Einstrom von Ionen, der als Reaktion auf die Öffnung dieser Kanäle stattfindet, induziert Aktionspotentiale , wie sie beispielsweise entlang von Nerven wandern, indem sie die Membran postsynaptischer Zellen depolarisieren, was zur Öffnung spannungsgesteuerter Ionenkanäle führt.

Ein Beispiel für ein Ion, das während einer Liganden-gesteuerten Ionenkanalöffnung in die Zelle zugelassen wird, ist Ca 2+ ; es fungiert als zweiter Botenstoff, der Signaltransduktionskaskaden auslöst und die Physiologie der reagierenden Zelle verändert. Dies führt zu einer Verstärkung der Synapsenantwort zwischen synaptischen Zellen, indem die an der Synapse beteiligten dendritischen Dornen umgebaut werden .

Intrazelluläre Rezeptoren

Intrazelluläre Rezeptoren, wie nukleäre Rezeptoren und zytoplasmatische Rezeptoren , sind lösliche Proteine, die in ihren jeweiligen Bereichen lokalisiert sind. Die typischen Liganden für die nuklearen Rezeptoren sind unpolare Hormone wie die Steroidhormone Testosteron und Progesteron und Derivate von Vitamin A und D. Um die Signaltransduktion initiieren, muss der Ligand durch die Plasmamembran durch passive Diffusion passieren. Bei der Bindung an den Rezeptor gelangen die Liganden durch die Kernmembran in den Zellkern und verändern die Genexpression.

Aktivierte nukleäre Rezeptoren heften sich an die DNA an rezeptorspezifischen Hormon-responsiven-Element- (HRE)-Sequenzen, die sich in der Promotorregion der durch den Hormon-Rezeptor-Komplex aktivierten Gene befinden. Aufgrund ihrer Ermöglichung der Gentranskription werden sie alternativ als Induktoren der Genexpression bezeichnet . Alle Hormone, die durch Regulation der Genexpression wirken, haben in ihrem Wirkmechanismus zwei Konsequenzen; ihre Wirkungen werden nach einem charakteristisch langen Zeitraum erzeugt und ihre Wirkungen bleiben für einen weiteren langen Zeitraum bestehen, selbst wenn ihre Konzentration auf Null reduziert wurde, aufgrund eines relativ langsamen Umsatzes der meisten Enzyme und Proteine, die den Liganden entweder deaktivieren oder beenden würden Bindung an den Rezeptor.

Nukleische Rezeptoren haben DNA-bindende Domänen, die Zinkfinger und eine Liganden-bindende Domäne enthalten; die Zinkfinger stabilisieren die DNA-Bindung, indem sie ihr Phosphat-Rückgrat halten. DNA-Sequenzen, die mit dem Rezeptor übereinstimmen, sind normalerweise hexamere Wiederholungen jeglicher Art; die sequenzen sind ähnlich, aber ihre orientierung und entfernung unterscheiden sie. Die Ligandenbindungsdomäne ist zusätzlich für die Dimerisierung von Nukleinrezeptoren vor der Bindung verantwortlich und stellt Strukturen für die Transaktivierung bereit, die für die Kommunikation mit dem Translationsapparat verwendet werden.

Steroidrezeptoren sind eine Unterklasse nukleärer Rezeptoren, die sich hauptsächlich im Zytosol befinden. In Abwesenheit von Steroiden assoziieren sie in einem Aporezeptorkomplex, der Chaperon- oder Hitzeschockproteine (HSPs) enthält. Die HSPs sind notwendig, um den Rezeptor zu aktivieren, indem sie das Protein dabei unterstützen, sich so zu falten , dass die Signalsequenz, die seine Passage in den Zellkern ermöglicht, zugänglich ist. Andererseits können Steroidrezeptoren die Genexpression unterdrücken, wenn ihre Transaktivierungsdomäne verborgen ist. Die Rezeptoraktivität kann durch Phosphorylierung von Serinresten an ihrem N-Terminus als Ergebnis eines anderen Signalübertragungsweges, eines als Crosstalk bezeichneten Prozesses, verstärkt werden .

Retinsäurerezeptoren sind eine weitere Untergruppe der Kernrezeptoren. Sie können durch einen endokrin synthetisierten Liganden aktiviert werden, der durch Diffusion in die Zelle gelangt ist , einen Liganden, der aus einem Vorläufer wie Retinol synthetisiert wird , der über den Blutkreislauf in die Zelle gebracht wird, oder durch einen vollständig intrazellulär synthetisierten Liganden wie Prostaglandin . Diese Rezeptoren befinden sich im Zellkern und werden nicht von HSPs begleitet. Sie unterdrücken ihr Gen, indem sie an ihre spezifische DNA-Sequenz binden, wenn kein Ligand an sie bindet und umgekehrt.

Bestimmte intrazelluläre Rezeptoren des Immunsystems sind zytoplasmatische Rezeptoren; Kürzlich identifizierte NOD-ähnliche Rezeptoren (NLRs) befinden sich im Zytoplasma einiger eukaryontischer Zellen und interagieren mit Liganden unter Verwendung eines leucinreichen Repeats (LRR)-Motivs, das den TLRs ähnelt. Einige dieser Moleküle wie NOD2 interagieren mit der RIP2-Kinase , die den NF-κB- Signalweg aktiviert , während andere wie NALP3 mit entzündlichen Caspasen interagieren und die Verarbeitung bestimmter Zytokine wie Interleukin-1 β initiieren .

Zweite Boten

First Messenger sind die Signalmoleküle (Hormone, Neurotransmitter und parakrine/autokrine Wirkstoffe), die aus der extrazellulären Flüssigkeit in die Zelle gelangen und an ihre spezifischen Rezeptoren binden. Second Messenger sind die Substanzen, die in das Zytoplasma eintreten und innerhalb der Zelle eine Reaktion auslösen. Im Wesentlichen dienen Second Messenger als chemische Relais von der Plasmamembran zum Zytoplasma und führen so die intrazelluläre Signalübertragung durch.

Kalzium

Die Freisetzung von Calciumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum in das Zytosol führt zu dessen Bindung an Signalproteine, die dann aktiviert werden; es wird dann im glatten endoplasmatischen Retikulum und den Mitochondrien sequestriert . Zwei kombinierte Rezeptor/Ionenkanalproteine ​​steuern den Calciumtransport: der InsP 3 -Rezeptor , der Calcium bei Wechselwirkung mit Inositoltriphosphat auf seiner zytosolischen Seite transportiert; und der Ryanodin-Rezeptor, der nach dem Alkaloid Ryanodin benannt ist , ähnlich dem InsP 3 -Rezeptor, aber mit einem Rückkopplungsmechanismus , der bei Bindung mehr Kalzium freisetzt. Calcium ist aufgrund seiner Beschaffenheit im Zytosol nur für eine sehr kurze Zeit aktiv, d. h. seine Konzentration im freien Zustand ist sehr gering und wird im inaktiven Zustand meist an Organellenmoleküle wie Calreticulin gebunden .

Calcium wird in vielen Prozessen verwendet, einschließlich Muskelkontraktion, Neurotransmitter-Freisetzung von Nervenenden und Zellmigration . Die drei Hauptwege, die zu seiner Aktivierung führen, sind GPCR-Wege, RTK-Wege und gesteuerte Ionenkanäle; es reguliert Proteine ​​entweder direkt oder durch Bindung an ein Enzym.

Lipidbotenstoffe

Lipophile Second-Messenger-Moleküle werden von Lipiden abgeleitet, die sich in Zellmembranen befinden; Enzyme, die durch aktivierte Rezeptoren stimuliert werden, aktivieren die Lipide, indem sie sie modifizieren. Beispiele sind Diacylglycerol und Ceramid , ersteres, das für die Aktivierung der Proteinkinase C benötigt wird .

Stickoxid

Stickstoffmonoxid (NO) fungiert als zweiter Botenstoff, da es sich um ein freies Radikal handelt , das durch die Plasmamembran diffundieren und benachbarte Zellen beeinflussen kann. Es wird von der NO-Synthase aus Arginin und Sauerstoff synthetisiert und wirkt durch die Aktivierung der löslichen Guanyylcyclase , die bei Aktivierung einen weiteren sekundären Botenstoff, cGMP, produziert. NO kann auch durch kovalente Modifikation von Proteinen oder deren Metall-Cofaktoren wirken; einige haben einen Redoxmechanismus und sind reversibel. Es ist in hohen Konzentrationen toxisch und verursacht Schäden bei Schlaganfall , aber ist die Ursache für viele andere Funktionen wie die Entspannung der Blutgefäße, die Apoptose , und Penis Erektionen .

Redox-Signalisierung

Neben Stickoxid sind auch andere elektronisch aktivierte Spezies Signalübertragungsmittel in einem Prozess, der als Redox-Signalisierung bezeichnet wird . Beispiele umfassen Superoxid , Wasserstoffperoxid , Kohlenmonoxid und Schwefelwasserstoff . Die Redox-Signalgebung umfasst auch die aktive Modulation elektronischer Flüsse in halbleitenden biologischen Makromolekülen.

Zelluläre Antworten

Genaktivierungen und Stoffwechselveränderungen sind Beispiele für zelluläre Reaktionen auf extrazelluläre Stimulation, die eine Signaltransduktion erfordern. Die Genaktivierung führt zu weiteren zellulären Effekten, da die Produkte der reagierenden Gene Aktivierungsinitiatoren umfassen; Transkriptionsfaktoren, die als Ergebnis einer Signaltransduktionskaskade produziert werden, können noch mehr Gene aktivieren. Daher kann ein anfänglicher Stimulus die Expression einer großen Anzahl von Genen auslösen, was zu physiologischen Ereignissen wie der erhöhten Aufnahme von Glukose aus dem Blutkreislauf und der Migration von Neutrophilen an Infektionsherde führt. Die Menge der Gene und ihre Aktivierungsreihenfolge für bestimmte Reize wird als genetisches Programm bezeichnet .

Säugetierzellen benötigen eine Stimulation für die Zellteilung und das Überleben; in Abwesenheit des Wachstumsfaktors erfolgt Apoptose . Solche Anforderungen an die extrazelluläre Stimulation sind notwendig, um das Zellverhalten in einzelligen und mehrzelligen Organismen zu kontrollieren; Signaltransduktionswege werden als so zentral für biologische Prozesse wahrgenommen, dass eine Vielzahl von Krankheiten auf ihre Fehlregulation zurückgeführt werden. Drei grundlegende Signale bestimmen das Zellwachstum:

  • Stimulierend (Wachstumsfaktoren)
    • Transkriptionsabhängige Reaktion
      Steroide wirken beispielsweise direkt als Transkriptionsfaktor (gibt eine langsame Reaktion, da der Transkriptionsfaktor DNA binden muss, die transkribiert werden muss. Produzierte mRNA muss translatiert werden und das produzierte Protein/Peptid kann eine posttranslationale Modifikation (PTM) erfahren ) )
    • Transcription unabhängige Reaktion
      beispielsweise der epidermale Wachstumsfaktor bindet (EGF) , den epidermalen Wachstumsfaktor - Rezeptor (EGFR), die Dimerisierung und die Autophosphorylierung des EGFR bewirkt, die wiederum die intrazellulären Signalweg aktiviert.
  • Hemmend (Zell-Zell-Kontakt)
  • Permissiv (Zell-Matrix-Interaktionen)

Die Kombination dieser Signale wird in eine veränderte zytoplasmatische Maschinerie integriert, die zu einem veränderten Zellverhalten führt.

Hauptwege

Wie man Signaltransduktionsdiagramme liest, was bedeutet normaler Pfeil und flacher Pfeil.
Elemente der Signalübertragungskaskadenvernetzung

Im Folgenden sind einige wichtige Signalwege aufgeführt, die demonstrieren, wie Liganden, die an ihre Rezeptoren binden, sekundäre Botenstoffe beeinflussen und schließlich zu veränderten zellulären Reaktionen führen können.

Geschichte

Vorkommen des Begriffs "Signaltransduktion" in MEDLINE- indizierten Arbeiten seit 1977.

Die früheste Vorstellung von Signaltransduktion lässt sich bis ins Jahr 1855 zurückverfolgen, als Claude Bernard vorschlug, dass Blutdrüsen wie die Milz , die Schilddrüse und die Nebennieren für die Freisetzung von "inneren Sekreten" mit physiologischen Wirkungen verantwortlich sind. Bernards „Sekrete“ wurden später von Ernest Starling 1905 „ Hormone “ genannt . Zusammen mit William Bayliss hatte Starling 1902 das Sekretin entdeckt . Obwohl viele andere Hormone, allen voran Insulin , in den folgenden Jahren entdeckt wurden, blieben die Mechanismen weitgehend unbekannt.

Die Entdeckung des Nervenwachstumsfaktors durch Rita Levi-Montalcini im Jahr 1954 und des epidermalen Wachstumsfaktors durch Stanley Cohen im Jahr 1962 führte zu detaillierteren Einblicken in die molekularen Grundlagen der Zellsignalisierung, insbesondere der Wachstumsfaktoren . Ihre Arbeit, zusammen mit Earl Wilbur Sutherlands Entdeckung des zyklischen AMP im Jahr 1956, veranlasste die Neudefinition der endokrinen Signalübertragung , um nur die Signalübertragung von Drüsen einzuschließen, während die Begriffe autokrin und parakrin verwendet wurden. Sutherland wurde 1971 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen , während Levi-Montalcini und Cohen ihn 1986 teilten.

1970 untersuchte Martin Rodbell die Wirkung von Glucagon auf den Leberzellmembranrezeptor einer Ratte. Er stellte fest, dass Guanosintriphosphat Glucagon von diesem Rezeptor dissoziiert und das G-Protein stimuliert , das den Stoffwechsel der Zelle stark beeinflusst. Daraus leitete er ab, dass das G-Protein ein Transducer ist, der Glucagonmoleküle aufnimmt und die Zelle beeinflusst. Dafür teilte er sich 1994 mit Alfred G. Gilman den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin . So führte die Charakterisierung von RTKs und GPCRs zur Formulierung des Konzepts der "Signaltransduktion", ein Wort, das erstmals 1972 verwendet wurde. Einige frühe Artikel verwendeten die Begriffe Signaltransduktion und sensorische Transduktion . Im Jahr 2007 wurden insgesamt 48.377 wissenschaftliche Arbeiten – davon 11.211 Übersichtsarbeiten – zu diesem Thema veröffentlicht. Der Begriff erschien erstmals 1979 im Titel einer Veröffentlichung. Die weit verbreitete Verwendung des Begriffs wurde auf einen Übersichtsartikel von Rodbell aus dem Jahr 1980 zurückgeführt: Forschungsarbeiten, die sich auf die Signaltransduktion konzentrieren, erschienen erstmals in den späten 1980er und frühen 1990er Jahren in großer Zahl.

Signaltransduktion in der Immunologie

Der Zweck dieses Abschnitts besteht darin, einige Entwicklungen in der Immunologie in den 1960er und 1970er Jahren kurz zu beschreiben, die für die Anfangsstadien der transmembranen Signaltransduktion relevant sind und wie sie unser Verständnis der Immunologie und letztendlich anderer Bereiche der Zellbiologie beeinflusst haben.

Die relevanten Ereignisse beginnen mit der Sequenzierung von Myelomprotein- Leichtketten, die im Urin von Personen mit multiplem Myelom reichlich vorhanden sind . Biochemische Experimente zeigten, dass diese sogenannten Bence-Jones-Proteine ​​aus 2 diskreten Domänen bestanden – eine, die von einem Molekül zum nächsten variierte (die V-Domäne) und eine, die dies nicht tat (die Fc-Domäne oder die Fragment-kristallisierbare Region ). Eine Analyse mehrerer V-Region-Sequenzen durch Wu und Kabat identifizierte Stellen innerhalb der V-Region, die hypervariabel waren und die, so vermuteten sie, in dem gefalteten Protein kombiniert wurden, um die Antigen-Erkennungsstelle zu bilden. So wurde innerhalb relativ kurzer Zeit ein plausibles Modell für die molekulare Grundlage der immunologischen Spezifität und für die Vermittlung biologischer Funktionen durch die Fc-Domäne entwickelt. Bald darauf folgte die Kristallisation eines IgG-Moleküls ), was die Schlussfolgerungen basierend auf der Sequenzierung bestätigte und ein Verständnis der immunologischen Spezifität auf höchstem Auflösungsniveau lieferte.

Die biologische Bedeutung dieser Entwicklungen wurde in der Theorie der klonalen Selektion zusammengefasst, die besagt, dass eine B-Zelle auf ihrer Oberfläche Immunglobulinrezeptoren besitzt, deren Antigenbindungsstelle identisch mit der von Antikörpern ist, die von der Zelle sezerniert werden, wenn sie auf ein Antigen trifft, und insbesondere sekretiert ein bestimmter B-Zell-Klon Antikörper mit identischen Sequenzen. Das letzte Stück der Geschichte, das Fluidmosaikmodell der Plasmamembran, lieferte alle Zutaten für ein neues Modell zur Initiierung der Signaltransduktion; nämlich Rezeptordimerisierung.

Erste Hinweise darauf wurden von Becker et al. erhalten, die zeigten, dass das Ausmaß, in dem menschliche Basophile – für die bivalentes Immunglobulin E (IgE) als Oberflächenrezeptor fungiert – degranulieren – von der Konzentration der Anti-IgE-Antikörper abhängt, denen sie ausgesetzt sind , und führt zu einer Umverteilung von Oberflächenmolekülen, die bei Verwendung eines monovalenten Liganden fehlt . Letztere Beobachtung stimmte mit früheren Erkenntnissen von Fanger et al. Diese Beobachtungen verknüpften eine biologische Reaktion mit Ereignissen und strukturellen Details von Molekülen auf der Zelloberfläche. Bald entwickelte sich eine überwiegende Anzahl von Beweisen dafür, dass die Rezeptordimerisierung Reaktionen in einer Vielzahl von Zelltypen, einschließlich B-Zellen, auslöst (besprochen in ).

Solche Beobachtungen führten zu einer Reihe von theoretischen (mathematischen) Entwicklungen. Das erste davon war ein von Bell vorgeschlagenes einfaches Modell, das ein scheinbares Paradox auflöste: Clustering bildet stabile Netzwerke; dh die Bindung ist im Wesentlichen irreversibel, während die Affinitäten von Antikörpern, die von B-Zellen sezerniert werden, mit fortschreitender Immunantwort zunehmen. Eine Theorie der Dynamik der Zelloberflächen-Clusterbildung auf Lymphozytenmembranen wurde von DeLisi und Perelson entwickelt, die die Größenverteilung von Clustern als Funktion der Zeit und ihre Abhängigkeit von der Affinität und Valenz des Liganden fanden. Nachfolgende Theorien für Basophile und Mastzellen wurden von Goldstein und Sobotka und ihren Mitarbeitern entwickelt, die alle auf die Analyse von Dosis-Wirkungs-Mustern von Immunzellen und ihren biologischen Korrelaten abzielten. Für einen aktuellen Überblick über das Clustering in immunologischen Systemen siehe.

Die Bindung von Liganden an Zelloberflächenrezeptoren ist auch für die Motilität entscheidend, ein Phänomen, das am besten bei einzelligen Organismen verstanden wird. Ein Beispiel ist die Erkennung und Reaktion auf Konzentrationsgradienten durch Bakterien – die klassische mathematische Theorie, die in erscheint. Eine aktuelle Darstellung findet sich in

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