Sirtuin 1 - Sirtuin 1
Sirtuin 1 , auch bekannt als NAD- abhängige Deacetylase Sirtuin-1 , ist ein Protein , das beim Menschen vom SIRT1- Gen kodiert wird .
SIRT1 steht für Sirtuin (Silent Mating Type Information Regulation 2 Homolog) 1 ( S. cerevisiae ) und bezieht sich auf die Tatsache, dass sein Sirtuin- Homolog (biologisches Äquivalent über Arten) in Hefe ( Saccharomyces cerevisiae ) Sir2 ist. SIRT1 ist ein hauptsächlich im Zellkern lokalisiertes Enzym , das Transkriptionsfaktoren deacetyliert , die zur zellulären Regulation (Reaktion auf Stressoren, Langlebigkeit) beitragen.
Funktion
Sirtuin 1 ist ein Mitglied der Sirtuin-Familie von Proteinen, Homologen des Sir2-Gens in S. cerevisiae . Mitglieder der Sirtuin-Familie sind durch eine Sirtuin-Kerndomäne gekennzeichnet und in vier Klassen eingeteilt. Die Funktionen menschlicher Sirtuine sind noch nicht geklärt; jedoch ist bekannt, dass Hefe-Sirtuin-Proteine das epigenetische Gen-Silencing regulieren und die Rekombination von rDNA unterdrücken. Studien legen nahe, dass die menschlichen Sirtuine als intrazelluläre regulatorische Proteine mit Mono-ADP-Ribosyltransferase-Aktivität fungieren können. Das von diesem Gen kodierte Protein gehört zur Klasse I der Sirtuinfamilie.
Sirtuin 1 wird in Zellen mit hoher Insulinresistenz herunterreguliert und die Induktion seiner Expression erhöht die Insulinsensitivität, was darauf hindeutet, dass das Molekül mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität in Verbindung steht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass SIRT1 die Aktivität beider Mitglieder des PGC1-alpha / ERR-alpha- Komplexes, die wesentliche metabolische regulatorische Transkriptionsfaktoren sind , deacetyliert und beeinflusst .
Bei Säugern wurde gezeigt, dass SIRT1 das p53- Protein deacetyliert und dadurch deaktiviert . SIRT1 stimuliert auch die Autophagie, indem es die Acetylierung von Proteinen (über Deacetylierung) verhindert, die für die Autophagie erforderlich ist, wie in kultivierten Zellen und embryonalen und neonatalen Geweben nachgewiesen wurde. Diese Funktion stellt eine Verbindung zwischen der Sirtuin-Expression und der zellulären Reaktion auf begrenzte Nährstoffe aufgrund von Kalorienrestriktion her.
SIRT1 spielt eine Rolle bei der Aktivierung von T-Helfer-17-Zellen , die zu Autoimmunerkrankungen beitragen; Bemühungen, SIRT1 therapeutisch zu aktivieren, können Autoimmunerkrankungen auslösen oder verschlimmern.
SIRT1 scheint zusammen mit HDAC1 und dem AP-1-Promotorkomplex in dopaminergen mittelgroßen stacheligen Neuronen vom D1-Typ eng an der Pathogenese der Sucht beteiligt zu sein.
Rolle bei Major Depression
SNP (rs10997875) im Sirt1-Gen könnte eine Rolle bei der Pathophysiologie der Major Depression spielen . Es wurde auch festgestellt, dass ein Zusammenhang zwischen dem Sirt1-Gen (rs3758391) und depressiven Störungen besteht. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Sirt1-Expression im peripheren Blut von Personen mit Depression signifikant geringer ist als bei gesunden Personen.
Selektive Liganden
Aktivatoren
- Lamin A ist ein Protein, das in einer Progerie- Studie als direkter Aktivator von Sirtuin 1 identifiziert wurde .
- Resveratrol soll ein Aktivator von Sirtuin 1 sein, dieser Effekt wurde jedoch aufgrund der Tatsache bestritten, dass der ursprünglich verwendete Aktivitätstest mit einem nicht-physiologischen Substratpeptid künstliche Ergebnisse liefern kann. Resveratrol erhöht die Expression von SIRT1, was bedeutet, dass es die Aktivität von SIRT1 erhöht, wenn auch nicht unbedingt durch direkte Aktivierung. Später wurde jedoch gezeigt, dass Resveratrol Sirtuin 1 direkt gegen nicht modifizierte Peptidsubstrate aktiviert. Resveratrol verbessert auch die Bindung zwischen Sirtuin 1 und Lamin A . Neben Resveratrol wurde gezeigt, dass auch eine Reihe anderer pflanzlicher Polyphenole mit SIRT1 interagieren.
- SRT-1720 wurde auch als Aktivator bezeichnet, aber dies wurde nun in Frage gestellt.
- Methylenblau durch Erhöhung des NAD+/NADH-Verhältnisses.
- Metformin aktiviert sowohl PRKA als auch SIRT1.
Obwohl weder Resveratrol noch SRT1720 SIRT1 direkt aktivieren, aktivieren Resveratrol und wahrscheinlich SRT1720 SIRT1 indirekt durch Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), die den NAD+ -Spiegel (der für die SIRT1-Aktivität erforderliche Cofaktor) erhöht. Die Erhöhung von NAD+ ist eine direktere und zuverlässigere Möglichkeit, SIRT1 zu aktivieren.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass Sirtuin 1 mit HEY2 , PGC1-alpha , ERR-alpha und AIRE interagiert . Es wurde berichtet, dass Mir-132 microRNA mit Sirtuin 1 mRNA interagiert, um die Proteinexpression zu reduzieren. Dies wurde mit der Insulinresistenz bei Übergewichtigen in Verbindung gebracht.
Humanes Sirt1 hat 136 direkte Interaktionen in Interaktionsstudien, die an zahlreichen Prozessen beteiligt sind.
Sowohl SIRT1 als auch PARP1 haben eine ungefähr gleiche Affinität für das NAD+, das beide Enzyme für ihre Aktivität benötigen. Aber DNA-Schäden können die PARP1-Werte um mehr als das 100-fache erhöhen, so dass nur wenig NAD+ für SIRT1 übrig bleibt.
Sir2
Sir2 (dessen Homolog bei Säugetieren als SIRT1 bekannt ist ) war das erste Gen der Sirtuin- Gene, das gefunden wurde. Es wurde in knospenden Hefen gefunden , und seitdem wurden Mitglieder dieser hochkonservierten Familie in fast allen untersuchten Organismen gefunden. Es wird angenommen, dass Sirtuine eine Schlüsselrolle bei der Reaktion eines Organismus auf Stress (wie Hitze oder Hunger) spielen und für die lebensdauerverlängernden Auswirkungen der Kalorienrestriktion verantwortlich sind .
Das Drei - Buchstaben - Symbol Hefegen Sir steht für S ilent I nformation R egulator während der Zahl 2 ist repräsentativ für die Tatsache , dass es die zweiten SIR - Gene entdeckt und charakterisiert wurden.
Beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans wird Sir-2.1 verwendet, um das Genprodukt zu bezeichnen, das der Hefe Sir2 in Struktur und Aktivität am ähnlichsten ist.
Wirkungsweise und beobachtete Wirkungen
Sirtuine wirken hauptsächlich durch Entfernen von Acetylgruppen von Lysinresten innerhalb von Proteinen in Gegenwart von NAD + ; somit werden sie als "NAD + -abhängige Deacetylasen" eingestuft und haben die EG-Nummer 3.5.1. Sie fügen die Acetylgruppe des Proteins an die ADP-Ribose- Komponente von NAD + an, um O-Acetyl-ADP-Ribose zu bilden. Die HDAC-Aktivität von Sir2 führt zu einer engeren Verpackung des Chromatins und zu einer Verringerung der Transkription am Zielgenlocus. Die Silencing-Aktivität von Sir2 ist am deutlichsten bei telomeren Sequenzen, den versteckten MAT-Loci (HM-Loci) und dem ribosomalen DNA (rDNA)-Locus (RDN1), von dem ribosomale RNA transkribiert wird.
Eine begrenzte Überexpression des Sir2- Gens führt zu einer Verlängerung der Lebensdauer um etwa 30%, wenn die Lebensdauer als die Anzahl der Zellteilungen gemessen wird, die die Mutterzelle vor dem Zelltod durchlaufen kann. Dementsprechend führt die Deletion von Sir2 zu einer 50%igen Verkürzung der Lebensdauer. Insbesondere verhindert die Silencing-Aktivität von Sir2 im Komplex mit Sir3 und Sir4 an den HM-Loci die gleichzeitige Expression beider Paarungsfaktoren, was zu Sterilität und verkürzter Lebensdauer führen kann. Darüber hinaus korreliert die Sir2-Aktivität am rDNA-Locus mit einer Abnahme der Bildung von rDNA-Kreise. Chromatin-Silencing als Ergebnis der Sir2-Aktivität reduziert die homologe Rekombination zwischen rDNA-Wiederholungen, was der Prozess ist, der zur Bildung von rDNA-Kreise führt. Da die Ansammlung dieser rDNA-Kreise der primäre Weg ist, auf dem Hefe "altert", ist die Wirkung von Sir2 bei der Verhinderung der Ansammlung dieser rDNA-Kreise ein notwendiger Faktor für die Langlebigkeit der Hefe.
Das Verhungern von Hefezellen führt zu einer ähnlich verlängerten Lebensdauer, und tatsächlich erhöht das Verhungern die verfügbare Menge an NAD + und reduziert Nikotinamid , die beide das Potenzial haben, die Aktivität von Sir2 zu erhöhen. Darüber hinaus beseitigt das Entfernen des Sir2-Gens die lebensverlängernde Wirkung der Kalorienrestriktion. Versuche an dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans und an der Fruchtfliege Drosophila melanogaster unterstützen diese Ergebnisse. Ab 2006 sind Experimente an Mäusen im Gange.
Einige andere Befunde stellen jedoch die obige Interpretation in Frage. Wenn man die Lebensdauer einer Hefezelle als die Zeit misst, die sie in einem sich nicht teilenden Stadium leben kann, dann verlängert die Stilllegung des Sir2-Gens tatsächlich die Lebensdauer.
In Organismen, die komplizierter sind als Hefe, scheint Sir2 neben Histone durch Deacetylierung mehrerer anderer Proteine zu wirken.
Bei der Fruchtfliege Drosophilia melanogaster scheint das Sir2-Gen nicht essentiell zu sein; Der Verlust eines Sirtuin-Gens hat nur sehr subtile Auswirkungen. Mäuse, denen das SIRT1-Gen (das biologische Äquivalent von Sir2) fehlte, waren jedoch bei der Geburt kleiner als normal, starben oft früh oder wurden unfruchtbar.
Hemmung von SIRT1
Das Altern des Menschen ist durch ein chronisches, geringgradiges Entzündungsniveau gekennzeichnet, und der proinflammatorische Transkriptionsfaktor NF-κB ist der wichtigste Transkriptionsregulator von Genen, die mit Entzündungen in Verbindung stehen. SIRT1 hemmt die NF-κB-regulierte Genexpression durch Deacetylierung der RelA/p65-Untereinheit von NF-κB bei Lysin 310. Aber NF-κB hemmt SIRT1 stärker. NF-κB erhöht die Spiegel der microRNA miR-34a (die die Nicotinamidadenindinukleotid- NAD+-Synthese hemmt ) durch Bindung an seine Promotorregion . was zu niedrigeren SIRT1-Werten führt.
Sowohl das SIRT1-Enzym als auch das Poly- ADP-Ribose- Polymerase-1-( PARP1 ) -Enzym benötigen NAD+ zur Aktivierung. PARP1 ist ein DNA-Reparaturenzym , so dass unter Bedingungen hoher DNA-Schädigung der NAD+-Spiegel um 20-30% reduziert werden kann, wodurch die SIRT1-Aktivität reduziert wird.
Homologe Rekombination
Das SIRT1-Protein fördert aktiv die homologe Rekombination (HR) in menschlichen Zellen und fördert wahrscheinlich die rekombinatorische Reparatur von DNA-Brüchen . SIRT1-vermittelte HR erfordert das WRN-Protein . Das WRN-Protein funktioniert bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch HR. Das WRN-Protein ist eine RecQ-Helikase und führt in seiner mutierten Form zum Werner-Syndrom , einer genetischen Erkrankung beim Menschen, die durch zahlreiche Merkmale vorzeitiger Alterung gekennzeichnet ist. Diese Ergebnisse verbinden die SIRT1-Funktion mit HR, einem DNA-Reparaturprozess, der wahrscheinlich notwendig ist, um die Integrität des Genoms während des Alterns zu erhalten.
Verweise
Externe Links
- Corante-Weblog von Derek Lowe über die Forschung zu Sir2 und SIRT1.
- Lokalisierung des menschlichen SIRT1- Gens im UCSC Genome Browser .
- Details zum menschlichen SIRT1- Gen im UCSC Genome Browser .
