Subgranulare Zone - Subgranular zone

Die subgranulare Zone (im Rattenhirn). (A) Regionen des Gyrus dentatus: Hilus, subgranulare Zone (sgz), Granulatzellschicht (GCL) und molekulare Schicht (ML). Die Zellen wurden gefärbt Double (DCX), ein Protein , das von neuronalen Vorläuferzellen und unreif Neuronen exprimiert. (B) Nahaufnahme der subgranularen Zone zwischen Hilus und GCL. Aus einem Artikel von Charlotte A. Oomen et al., 2009.

Die subgranulare Zone ( SGZ ) ist eine Gehirnregion im Hippocampus, in der die Neurogenese bei Erwachsenen auftritt. Die andere Hauptstelle der adulten Neurogenese ist die subventrikuläre Zone (SVZ) im Gehirn.

Struktur

Die subgranulare Zone ist eine schmale Zellschicht, die sich zwischen der Granulatzellschicht und dem Hilus des Gyrus dentatus befindet . Diese Schicht ist durch verschiedene Zelltypen gekennzeichnet, wobei der bekannteste Typ neurale Stammzellen (NSCs) in verschiedenen Entwicklungsstadien sind. Neben NSCs gibt es jedoch auch Astrozyten , Endothelzellen , Blutgefäße und andere Komponenten, die eine Mikroumgebung bilden, die die NSCs unterstützt und deren Proliferation, Migration und Differenzierung reguliert. Die Entdeckung dieser komplexen Mikroumgebung und ihre entscheidende Rolle bei der NSC-Entwicklung hat einige dazu veranlasst, sie als neurogene „Nische“ zu bezeichnen . Aufgrund der Bedeutung und Durchdringung der Blutgefäße in der SGZ wird es auch häufig als vaskuläre oder angiogene Nische bezeichnet.

Neuronale Stammzellen und Neuronen

Struktur und Merkmale der neurogenen Nische. Adaptiert aus einem Artikel von Ilias Kazanis et al., 2008.

Das Gehirn besteht aus vielen verschiedenen Arten von Neuronen , aber die SGZ erzeugt nur einen Typ: Granulatzellen - die primären exzitatorischen Neuronen im Gyrus dentatus (DG) -, von denen angenommen wird, dass sie zu kognitiven Funktionen wie Gedächtnis und Lernen beitragen . Das Fortschreiten von der neuralen Stammzelle zur Granulatzelle in der SGZ kann beschrieben werden, indem die folgende Linie von Zelltypen verfolgt wird:

  1. Radiale Gliazellen . Radiale Gliazellen sind eine Untergruppe von Astrozyten , die typischerweise als nicht-neuronale Stützzellen angesehen werden. Die radialen Gliazellen in der SGZ haben Zellkörper, die sich in der SGZ befinden, und vertikale (oder radiale) Prozesse, die sich in die molekulare Schicht der DG erstrecken. Diese Prozesse wirken als Gerüst, auf dem neu gebildete Neuronen die kurze Strecke von der SGZ zur Granulatzellschicht wandern können. Radiale Glia sind Astrozyten in ihrer Morphologie, ihrer Expression von Glia- Markern wie GFAP und ihrer Funktion bei der Regulierung der NSC-Mikroumgebung. Im Gegensatz zu den meisten Astrozyten wirken sie jedoch auch als neurogene Vorläufer; Tatsächlich werden sie allgemein als neurale Stammzellen angesehen, aus denen nachfolgende neuronale Vorläuferzellen hervorgehen. Studien haben gezeigt, dass radiale Glia in der SGZ Nestin und Sox2 exprimieren, Biomarker, die mit neuralen Stammzellen assoziiert sind, und dass isolierte radiale Glia in vitro neue Neuronen erzeugen kann. Radiale Gliazellen teilen sich häufig asymmetrisch und produzieren pro Teilung eine neue Stammzelle und eine neuronale Vorläuferzelle. Somit haben sie die Fähigkeit zur Selbsterneuerung, wodurch sie die Stammzellpopulation aufrechterhalten und gleichzeitig die nachfolgenden neuronalen Vorläufer produzieren können, die als transient amplifizierende Zellen bekannt sind.
  2. Vorläufig amplifizierende Vorläuferzellen . Transient amplifizierende (oder Transit-amplifizierende) Vorläuferzellen sind hochproliferative Zellen, die sich häufig über Mitose teilen und vermehren und so den Pool verfügbarer Vorläuferzellen "amplifizieren". Sie stellen den Beginn eines Übergangsstadiums in der NSC-Entwicklung dar, in dem NSCs beginnen, ihre Glia-Eigenschaften zu verlieren und mehr neuronale Merkmale anzunehmen. Beispielsweise können Zellen in dieser Kategorie anfänglich Glia-Marker wie GFAP und Stammzell-Marker wie Nestin und Sox2 exprimieren, aber schließlich verlieren sie diese Eigenschaften und beginnen, Marker zu exprimieren, die für Granulatzellen wie NeuroD und Prox1 spezifisch sind . Es wird angenommen, dass die Bildung dieser Zellen eine Schicksalsentscheidung bei der Entwicklung neuronaler Stammzellen darstellt.
  3. Neuroblasten . Neuroblasten stellen das letzte Stadium der Entwicklung von Vorläuferzellen dar, bevor Zellen den Zellzyklus verlassen und ihre Identität als Neuronen annehmen. Die Proliferation dieser Zellen ist eingeschränkter, obwohl eine zerebrale Ischämie in diesem Stadium eine Proliferation induzieren kann.
  4. Postmitotische Neuronen. Zu diesem Zeitpunkt werden Zellen nach Verlassen des Zellzyklus als unreife Neuronen betrachtet. Die große Mehrheit der postmitotischen Neuronen erleidet Apoptose oder Zelltod. Die wenigen Überlebenden beginnen mit der Entwicklung der Morphologie von Hippocampus-Granulatzellen, die durch die Ausdehnung von Dendriten in die molekulare Schicht der DG und das Wachstum von Axonen in die CA3-Region und anschließend durch die Bildung synaptischer Verbindungen gekennzeichnet ist. Postmitotische Neuronen durchlaufen auch eine späte Reifungsphase, die durch eine erhöhte synaptische Plastizität und eine verringerte Schwelle für eine langfristige Potenzierung gekennzeichnet ist . Schließlich werden die Neuronen als voll ausgereifte Granulatzellen in die Hippocampus-Schaltung integriert.

Astrozyten

In der SGZ gibt es zwei Haupttypen von Astrozyten : radiale Astrozyten und horizontale Astrozyten. Radiale Astrozyten sind gleichbedeutend mit den zuvor beschriebenen radialen Gliazellen und spielen sowohl als Gliazellen als auch als neurale Stammzellen eine doppelte Rolle. Es ist nicht klar, ob einzelne radiale Astrozyten beide Rollen spielen können oder nur bestimmte radiale Astrozyten NSCs hervorrufen können. Horizontale Astrozyten haben keine radialen Prozesse; Vielmehr erweitern sie ihre Prozesse horizontal parallel zur Grenze zwischen Hilus und SGZ. Darüber hinaus scheinen sie keine neuronalen Vorläufer zu erzeugen. Da Astrozyten in engem Kontakt mit vielen anderen Zellen in der SGZ stehen, eignen sie sich gut als sensorische und regulatorische Kanäle für die Neurogenese.

Endothelzellen und Blutgefäße

Endothelzellen , die die Blutgefäße in der SGZ auskleiden, sind eine entscheidende Komponente bei der Regulation der Selbsterneuerung und Neurogenese von Stammzellen. Diese Zellen, die sich in unmittelbarer Nähe von Clustern proliferierender neurogener Zellen befinden, stellen Bindungspunkte für neurogene Zellen bereit und setzen diffusionsfähige Signale wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) frei, die sowohl die Angiogenese als auch die Neurogenese induzieren . Tatsächlich haben Studien gezeigt, dass Neurogenese und Angiogenese mehrere gemeinsame Signalwege haben , was impliziert, dass neurogene Zellen und Endothelzellen in der SGZ sich gegenseitig beeinflussen. Blutgefäße tragen Hormone und andere Moleküle, die auf die Zellen in der SGZ einwirken, um die Neurogenese und Angiogenese zu regulieren.

Hippocampusneurogenese

Die Hauptfunktion der SGZ ist die Durchführung der Hippocampus-Neurogenese, dem Prozess, bei dem neue Neuronen gezüchtet und funktionell in die körnige Zellschicht des Gyrus dentatus integriert werden. Entgegen langjähriger Überzeugungen tritt die Neurogenese in der SGZ nicht nur während der pränatalen Entwicklung auf, sondern während des gesamten Erwachsenenlebens bei den meisten Säugetieren, einschließlich Menschen.

Regulation der Neurogenese

Die Selbsterneuerung, die Wahl des Schicksals, die Proliferation, die Migration und die Differenzierung neuronaler Stammzellen in der SGZ werden von vielen Signalmolekülen in der SGZ reguliert, einschließlich mehrerer Neurotransmitter . Zum Beispiel ist Notch ein Signalprotein, das die Wahl des Schicksals reguliert und Stammzellen im Allgemeinen in einem Zustand der Selbsterneuerung hält. Neurotrophine wie der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) und der Nervenwachstumsfaktor (NGF) sind ebenfalls in der SGZ vorhanden und beeinflussen vermutlich die Neurogenese, obwohl die genauen Mechanismen unklar sind. Wnt- und Bone Morphogene Protein (BMP) -Signale sind ebenfalls Neurogeneseregulatoren sowie klassische Neurotransmitter wie Glutamat , GABA , Dopamin und Serotonin . Die Neurogenese in der SGZ wird auch von verschiedenen Umweltfaktoren wie Alter und Stress beeinflusst . Altersbedingte Abnahmen der Neurogeneserate werden sowohl im Labor als auch in der Klinik konsistent beobachtet, aber der stärkste Umweltinhibitor der Neurogenese in der SGZ ist Stress. Stressfaktoren wie Schlafentzug und psychosozialer Stress induzieren die Freisetzung von Glukokortikoiden aus der Nebennierenrinde in den Kreislauf, was die Proliferation, das Überleben und die Differenzierung neuronaler Zellen hemmt. Es gibt experimentelle Beweise dafür, dass stressinduzierten Reduktionen der Neurogenese mit Antidepressiva entgegengewirkt werden kann. Andere Umweltfaktoren wie körperliche Bewegung und kontinuierliches Lernen können sich ebenfalls positiv auf die Neurogenese auswirken und die Zellproliferation trotz erhöhter Glukokortikoide im Kreislauf stimulieren.

Rolle im Gedächtnis und Lernen

Es gibt eine wechselseitige Beziehung zwischen der Neurogenese in der SGZ und dem Lernen und Gedächtnis , insbesondere dem räumlichen Gedächtnis. Einerseits können hohe Neurogeneseraten die Gedächtnisleistung erhöhen. Zum Beispiel kann die hohe Rate an Neurogenese und neuronalen Umsätzen bei jungen Tieren der Grund für ihre Fähigkeit sein, schnell neue Erinnerungen zu gewinnen und neue Aufgaben zu lernen. Es gibt eine Hypothese, dass die ständige Bildung neuer Neuronen der Grund dafür ist, dass neu erworbene Erinnerungen einen zeitlichen Aspekt haben. Andererseits wirkt sich das Lernen, insbesondere das räumliche Lernen, das vom Hippocampus abhängt, positiv auf das Überleben der Zellen aus und induziert die Zellproliferation durch erhöhte synaptische Aktivität und Neurotransmitterfreisetzung. Obwohl mehr Arbeit geleistet werden muss, um die Beziehung zwischen Hippocampus-Neurogenese und Gedächtnis zu festigen, ist aus Fällen von Hippocampus-Degeneration klar, dass Neurogenese notwendig ist, damit das Gehirn mit Veränderungen in der äußeren Umgebung fertig wird und zeitlich neue Erinnerungen erzeugt richtige Weise.

Klinische Bedeutung

Es gibt viele neurologische Erkrankungen und Störungen, die in der SGZ Veränderungen in der Neurogenese aufweisen. Die Mechanismen und Bedeutungen dieser Änderungen sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Beispielsweise zeigen Patienten mit Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit im Allgemeinen eine Abnahme der Zellproliferation, was erwartet wird. Diejenigen, die an Epilepsie , Schlaganfall oder Entzündung leiden, weisen jedoch eine Zunahme der Neurogenese auf, ein möglicher Hinweis auf Versuche des Gehirns, sich selbst zu reparieren. Eine weitere Definition der Mechanismen und Folgen dieser Veränderungen könnte zu neuen Therapien für diese neurologischen Störungen führen. Einblicke in die Neurogenese in der SGZ können auch Hinweise zum Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Krebs liefern, da Krebszellen viele der gleichen Eigenschaften undifferenzierter, proliferierender Vorläuferzellen in der SGZ aufweisen. Die Trennung von Vorläuferzellen von der regulatorischen Mikroumgebung der SGZ kann ein Faktor bei der Bildung von Krebstumoren sein.

Siehe auch

Verweise

Externe Links