Synaptische Beschneidung - Synaptic pruning
Das synaptische Beschneiden , eine Phase in der Entwicklung des Nervensystems , ist der Prozess der Synapsenbeseitigung , der bei vielen Säugetieren , einschließlich des Menschen , zwischen der frühen Kindheit und dem Einsetzen der Pubertät stattfindet . Der Schnitt beginnt kurz vor der Geburt und dauert bis Mitte der 20er Jahre. Während des Beschneidens zerfallen sowohl das Axon als auch den Dendriten und sterben ab. Es wurde traditionell zum Zeitpunkt der sexuellen Reifung als abgeschlossen angesehen , dies wurde jedoch durch MRT-Studien verworfen.
Das Gehirn von Säuglingen wird bis zum Erwachsenenalter um den Faktor 5 zunehmen und eine endgültige Größe von ungefähr 86 (± 8) Milliarden Neuronen erreichen . Zwei Faktoren tragen zu diesem Wachstum bei: das Wachstum synaptischer Verbindungen zwischen Neuronen und die Myelinisierung von Nervenfasern ; die Gesamtzahl der Neuronen bleibt jedoch gleich. Nach der Adoleszenz nimmt das Volumen der synaptischen Verbindungen durch das synaptische Beschneiden wieder ab.
Das Beschneiden wird von Umweltfaktoren beeinflusst und wird weithin als Lernen angesehen .
Variationen
Regulatorischer Schnitt
Bei der Geburt haben die Neuronen im visuellen und motorischen Kortex Verbindungen zum Colliculus superior , zum Rückenmark und zum Pons . Die Neuronen in jedem Kortex werden selektiv beschnitten und hinterlassen Verbindungen, die mit den funktionell geeigneten Verarbeitungszentren hergestellt werden. Daher beschneiden die Neuronen im visuellen Kortex die Synapsen mit Neuronen im Rückenmark, und der motorische Kortex trennt die Verbindungen mit dem Colliculus superior. Diese Variante des Beschneidens ist als groß angelegtes stereotypes Axon-Beschneiden bekannt. Neuronen senden lange Axonzweige zu geeigneten und ungeeigneten Zielbereichen, und die unangemessenen Verbindungen werden schließlich weggeschnitten.
Regressive Ereignisse verfeinern die Fülle von Verbindungen, die in der Neurogenese beobachtet werden , um einen spezifischen und ausgereiften Schaltkreis zu schaffen. Apoptose und Beschneidung sind die beiden Hauptmethoden zum Durchtrennen der unerwünschten Verbindungen. Bei der Apoptose wird das Neuron abgetötet und alle mit dem Neuron verbundenen Verbindungen werden ebenfalls eliminiert. Im Gegensatz dazu stirbt das Neuron beim Beschneiden nicht ab, sondern erfordert das Zurückziehen von Axonen aus synaptischen Verbindungen, die funktionell nicht angemessen sind.
Es wird angenommen, dass der Zweck des synaptischen Beschneidens darin besteht, unnötige neuronale Strukturen aus dem Gehirn zu entfernen; Mit der Entwicklung des menschlichen Gehirns wird das Bedürfnis, komplexere Strukturen zu verstehen, immer relevanter, und einfachere Assoziationen, die in der Kindheit gebildet wurden, sollen durch komplexe Strukturen ersetzt werden.
Trotz der Tatsache, dass es mehrere Konnotationen mit der Regulierung der kognitiven kindlichen Entwicklung hat, wird das Beschneiden als ein Prozess angesehen, bei dem Neuronen entfernt werden, die möglicherweise beschädigt oder degradiert wurden, um die "Netzwerkfähigkeit" eines bestimmten Bereichs des Gehirns weiter zu verbessern. Darüber hinaus wurde festgelegt, dass der Mechanismus nicht nur in Bezug auf Entwicklung und Reparation funktioniert, sondern auch als Mittel zur kontinuierlichen Aufrechterhaltung einer effizienteren Gehirnfunktion, indem Neuronen durch ihre synaptische Effizienz entfernt werden.
Beschneiden im reifenden Gehirn
Das Beschneiden, das mit dem Lernen verbunden ist, wird als kleinmaßstäbliches Beschneiden der Axon-Enddorne bezeichnet. Axone verlängern kurze Axonendachsen zu Neuronen innerhalb eines Zielbereichs. Bestimmte Enddorne werden durch Konkurrenz beschnitten. Die Auswahl der beschnittenen Enddorne folgt dem Prinzip "use it or lose it" bei der synaptischen Plastizität . Dies bedeutet, dass häufig verwendete Synapsen starke Verbindungen haben, während die selten verwendeten Synapsen eliminiert werden. Bei Wirbeltieren beobachtete Beispiele umfassen das Beschneiden von Axonenden in der neuromuskulären Verbindung im peripheren Nervensystem und das Beschneiden von Kletterfasern in das Kleinhirn im zentralen Nervensystem .
Beim Menschen wurde die synaptische Beschneidung durch die Ableitung von Unterschieden in der geschätzten Anzahl von Gliazellen und Neuronen zwischen Kindern und Erwachsenen beobachtet, die sich im mediodorsalen Thalamuskern stark unterscheiden .
In einer 2007 von der Oxford University durchgeführten Studie verglichen Forscher 8 neugeborene menschliche Gehirne mit denen von 8 Erwachsenen unter Verwendung von Schätzungen basierend auf Größe und Beweisen, die durch stereologische Fraktionierung gesammelt wurden . Sie zeigten, dass die Schätzungen der erwachsenen Neuronenpopulationen im Durchschnitt 41% niedriger waren als die der Neugeborenen in der von ihnen gemessenen Region, dem mediodorsalen Thalamuskern.
In Bezug auf Gliazellen hatten Erwachsene jedoch weitaus höhere Schätzungen als Neugeborene; 36,3 Millionen im Durchschnitt in erwachsenen Gehirnen, verglichen mit 10,6 Millionen in den Neugeborenenproben. Es wird angenommen, dass sich die Struktur des Gehirns ändert, wenn in postnatalen Situationen Degeneration und Deafferentation auftreten, obwohl diese Phänomene in einigen Studien nicht beobachtet wurden. Im Falle der Entwicklung werden Neuronen, die durch den programmierten Zelltod verloren gehen, wahrscheinlich nicht wiederverwendet, sondern durch neue neuronale Strukturen oder synaptische Strukturen ersetzt, und es wurde festgestellt, dass sie parallel zur Strukturänderung in der Untergruppe auftreten -kortikale graue Substanz .
Die synaptische Beschneidung wird getrennt von den regressiven Ereignissen im Alter klassifiziert. Während das Beschneiden in der Entwicklung erfahrungsabhängig ist, sind die sich verschlechternden Verbindungen, die mit dem Alter gleichzusetzen sind, nicht. Das stereotype Beschneiden kann mit dem Meißeln und Formen von Stein zu einer Statue verglichen werden. Sobald die Statue fertig ist, beginnt das Wetter die Statue zu erodieren und dies stellt das erfahrungsunabhängige Löschen von Verbindungen dar.
Vergessen von Lernproblemen durch Beschneiden
Alle Versuche, künstliche Intelligenzsysteme zu konstruieren , die lernen, indem sie ungenutzte Verbindungen beschneiden, haben das Problem, dass sie jedes Mal, wenn sie etwas Neues lernen, alles zuvor Gelernte vergessen . Da biologische Gehirne den gleichen physikalischen Gesetzen wie künstliche Intelligenzen folgen, wie alle physischen Objekte es tun, argumentieren diese Forscher, dass biologische Gehirne, wenn sie durch Beschneiden lernen würden, mit den gleichen katastrophalen Problemen des Vergessens konfrontiert wären. Dies wird als besonders schwerwiegendes Problem hervorgehoben, wenn das Lernen Teil eines Entwicklungsprozesses sein soll, da die Bewahrung von älterem Wissen für entwicklungsbezogene Lernformen notwendig ist und als solches argumentiert wird, dass synaptisches Beschneiden kein Mechanismus der geistigen Entwicklung sein kann . Es wird argumentiert, dass Entwicklungsformen des Lernens andere Mechanismen verwenden müssen, die nicht auf synaptischem Beschneiden beruhen.
Energieeinsparung für Reproduktion und diskontinuierliche Unterschiede
Eine Theorie, warum viele Gehirne synaptisch beschnitten werden, wenn ein Mensch oder ein anderer Primat heranwächst, ist, dass die Aufrechterhaltung der Synapsen Nährstoffe verbraucht, die während des Wachstums und der sexuellen Reifung an anderer Stelle im Körper benötigt werden können. Diese Theorie setzt keine mentale Funktion des synaptischen Beschneidens voraus. Die empirische Beobachtung, dass menschliche Gehirne in zwei verschiedene Kategorien fallen, eine, die die synaptische Dichte während des Heranwachsens um etwa 41% verringert, und eine andere synaptisch neotene Art, bei der es sehr wenig bis keine Verringerung der synaptischen Dichte, aber kein Kontinuum zwischen ihnen gibt, ist erklärbar von dieser Theorie als eine Anpassung an Physiologien mit unterschiedlichen Ernährungsbedürfnissen, bei denen ein Typ Nährstoffe freisetzen muss, um die Pubertät zu überstehen, während der andere durch andere Nährstoffumleitungen, die keine Reduzierung des Nährstoffverbrauchs des Gehirns beinhalten, sexuell reifen kann. Unter Berufung darauf, dass die meisten Nährstoffkosten im Gehirn in der Aufrechterhaltung der Gehirnzellen und ihrer Synapsen liegen und nicht in der Zündung selbst, erklärt diese Theorie die Beobachtung, dass einige Gehirne anscheinend noch Jahre nach der sexuellen Reifung beschneiden, weil einige Gehirne mehr haben robuste Synapsen, so dass sie jahrelang vernachlässigt werden können, bevor sich die synaptischen Stacheln endgültig auflösen. Eine andere Hypothese, die die Diskontinuität erklären kann, ist die eines begrenzten funktionellen genetischen Raums, der dadurch eingeschränkt wird, dass dem größten Teil des menschlichen Genoms sequenzspezifische Funktionen fehlen müssen, um zu viele schädliche Mutationen zu vermeiden haben große Auswirkungen, während die meisten Mutationen überhaupt keine Auswirkungen haben.
Mechanismen
Die drei Modelle, die das synaptische Pruning erklären, sind Axon-Degeneration, Axon-Retraktion und Axon-Shedding. In allen Fällen werden die Synapsen durch ein vorübergehendes Axonterminal gebildet , und die Eliminierung der Synapsen wird durch das Beschneiden des Axons verursacht. Jedes Modell bietet eine andere Methode, bei der das Axon entfernt wird, um die Synapse zu löschen. Beim Beschneiden von Axondornen im kleinen Maßstab wird die neurale Aktivität als wichtiger Regulator angesehen, aber der molekulare Mechanismus bleibt unklar. Es wird angenommen, dass Hormone und trophische Faktoren die wichtigsten extrinsischen Faktoren sind, die den groß angelegten stereotypen Axonschnitt regulieren.
Axon-Degeneration
Bei Drosophila kommt es während der Metamorphose zu umfangreichen Veränderungen des Nervensystems . Die Metamorphose wird durch Ecdyson ausgelöst , und während dieser Zeit findet eine umfassende Beschneidung und Reorganisation des neuronalen Netzwerks statt. Daher wird vermutet, dass das Beschneiden bei Drosophila durch die Aktivierung von Ecdyson-Rezeptoren ausgelöst wird. Denervierungsstudien an der neuromuskulären Verbindung von Wirbeltieren haben gezeigt, dass der Mechanismus der Axonentfernung der Wallerschen Degeneration sehr ähnlich ist . Die bei Drosophilia beobachtete globale und gleichzeitige Beschneidung unterscheidet sich jedoch von der Beschneidung des Nervensystems von Säugetieren, die lokal und über mehrere Entwicklungsstadien erfolgt.
Axon-Retraktion
Axonäste ziehen sich von distal nach proximal zurück . Es wird angenommen, dass der axonale Inhalt, der zurückgezogen wird, in andere Teile des Axons recycelt wird. Der biologische Mechanismus, mit dem die axonale Beschneidung erfolgt, bleibt für das zentrale Nervensystem von Säugetieren noch unklar. Das Beschneiden wurde jedoch bei Mäusen mit Leitmolekülen in Verbindung gebracht. Leitmoleküle dienen dazu, die Wegfindung von Axonen durch Abstoßung zu kontrollieren und auch das Beschneiden überbordender synaptischer Verbindungen einzuleiten. Semaphorin - Liganden und die Rezeptoren Neuropiline und plexins verwendet werden Einfahren der Axone zu induzieren Hippocampo-septalen und infrapyramidal Bündel (IPB) Beschneiden zu initiieren. Bei Mäusen mit einem Plexin-A3-Defekt wurde festgestellt, dass das stereotype Beschneiden der Hippocampus-Projektionen signifikant beeinträchtigt ist. Insbesondere werden Axone, die mit einem vorübergehenden Ziel verbunden sind, sich zurückziehen, sobald die Plexin-A3-Rezeptoren durch Klasse-3-Semaphorin-Liganden aktiviert werden. Bei IPB ist die Expression von mRNA für Sema3F pränatal im Hippocampus vorhanden , geht postnatal verloren und kehrt in das Stratum oriens zurück . Zufälligerweise erfolgt der Beginn des IPB-Prunings ungefähr zur gleichen Zeit. Im Fall der Hippocampus-Septum-Projektionen folgte auf die Expression von mRNA für Sema3A der Beginn des Beschneidens nach 3 Tagen. Dies legt nahe, dass das Beschneiden ausgelöst wird, sobald der Ligand innerhalb weniger Tage nach der nachweisbaren mRNA- Expression Schwellenproteinspiegel erreicht . Das Beschneiden von Axonen entlang des visuellen Corticospinaltrakts (CST) ist bei Neuropilin-2-Mutanten und Plexin-A3- und Plexin-A4-Doppelmutanten-Mäusen defekt. Sema3F wird während des Beschneidungsprozesses auch im Rückenmark exprimiert. Bei diesen Mutanten wurde kein motorischer CST-Beschneidungsdefekt beobachtet.
Stereotypes Beschneiden wurde auch beim Tailoring überdehnter Axonäste aus der Retinotopie- Formation beobachtet. Es wurde festgestellt, dass Ephrin und die Ephrin-Rezeptoren , Eph, retinale Axonzweige regulieren und lenken. Vorwärts-Signalisierung zwischen Ephrin-A und EphA entlang der anterioren - posterior - Achse wurde retinalen Axon Zweigbildung posterior zu einer Endzone inhibieren. Die Vorwärtssignalisierung fördert auch das Beschneiden der Axone, die in die Endzone gelangt sind. Es bleibt jedoch unklar, ob der beim IPB-Pruning beobachtete Retraktionsmechanismus auf retinale Axone angewendet wird.
Es wurde festgestellt, dass eine umgekehrte Signalübertragung zwischen Ephrin-B-Proteinen und ihren Eph- Rezeptor-Tyrosinkinasen den Retraktionsmechanismus im IPB initiiert. Es wird beobachtet, dass Ephrin-B3 von der Tyrosin-Phosphorylierung abhängige Umkehrsignale in Hippocampus-Axone umwandelt, die das Beschneiden übermäßiger IPB-Fasern auslösen. Der vorgeschlagene Weg beinhaltet die Expression von EphB auf der Oberfläche von Zielzellen, was zu einer Tyrosinphosphorylierung von Ephrin-B3 führt. Die anschließende Bindung von Ephrin-B3 an das zytoplasmatische Adapterprotein Grb4 führt zur Rekrutierung und Bindung von Dock180- und p21-aktivierten Kinasen (PAK). Die Bindung von Dock180 erhöht die Rac-GTP-Spiegel, und PAK vermittelt die Downstream-Signalgebung von aktivem Rac , die zum Zurückziehen des Axons und schließlich zum Beschneiden führt.
Axonabwurf
Zeitrafferaufnahmen von sich zurückziehenden Axonen in neuromuskulären Verbindungen von Mäusen haben gezeigt, dass die axonale Ablösung als möglicher Beschneidungsmechanismus angesehen wird. Das sich zurückziehende Axon bewegte sich von distal nach proximal und ähnelte einer Retraktion. Es gab jedoch viele Fälle, in denen beim Zurückziehen der Axone Reste abgestoßen wurden. Die Überreste, die als Axosomen bezeichnet werden, enthielten die gleichen Organellen, die in den am Ende der Axone befestigten Zwiebeln zu sehen sind, und wurden häufig in der Nähe der Zwiebeln gefunden. Dies deutet darauf hin, dass Axosomen aus den Zwiebeln stammen. Darüber hinaus wiesen Axosomen keine elektronendichten Zytoplasmen oder zerstörten Mitochondrien auf, was darauf hindeutet, dass sie nicht durch Wallersche Degeneration gebildet wurden.
Potenzielle Rolle bei Schizophrenie
Es wird vermutet , dass die synaptische Beschneidung eine Rolle bei der Pathologie von neurologischen Entwicklungsstörungen wie Schizophrenie sowie bei der Autismus - Spektrum - Störung spielt .
Mikroglia sind an der synaptischen Beschneidung beteiligt, da sie sowohl bei der Immunantwort als Makrophagen als auch bei der neuronalen Aufrechterhaltung und synaptischen Plastizität im ZNS während der fetalen Entwicklung, der frühen postnatalen Entwicklung und der Adoleszenz eine Rolle spielen, in denen sie unnötige oder redundante Synapsen verschlingen über Phagozytose .Bei den isolierten Synaptosomen männlicher Patienten mit Schizophrenie wurde im Vergleich zu gesunden Kontrollen speziell beobachtet , dass die Mikroglia- Synapsenverengung und -aufnahme hochreguliert ist , was auf eine hochregulierte Mikroglia-induzierte synaptische Beschneidung bei diesen Personen schließen lässt. Es wurde auch beobachtet, dass die durch Mikroglia vermittelte synaptische Beschneidung während der späten Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter hochreguliert wird, was auch für das Alter des Beginns der Schizophrenie verantwortlich sein könnte, das häufig zu diesem Zeitpunkt der Entwicklung berichtet wird (späte Teenager bis Anfang 20 für Männer bis Ende 20 für Frauen) Es wurde festgestellt, dass das Medikament Minocyclin, ein halbsynthetisches hirnpenetrierendes Tetracyclin-Antibiotikum, diese Veränderungen, die an den Synaptosomen von Patienten vorgenommen wurden, durch Herunterregulieren des synaptischen Beschneidens etwas umkehrt.
Gene im Locus der Komplementkomponente 4 (C4) des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), die für Komplementfaktoren kodieren , wurden durch Genverknüpfungsstudien ebenfalls mit dem Schizophrenierisiko in Verbindung gebracht . Die Tatsache, dass einige dieser Komplementfaktoren an der Signalübertragung während des synaptischen Beschneidens beteiligt sind, scheint auch darauf hinzuweisen, dass das Schizophrenie-Risiko mit dem synaptischen Beschneiden verbunden sein könnte. Insbesondere wurde festgestellt, dass die Komplementfaktoren C1q und C3 eine Rolle bei der Mikroglia-vermittelten synaptischen Beschneidung spielen.Es wurde auch festgestellt, dass Träger von C4-Risikovarianten mit dieser Art von Synapsen-Overpruning in Mikroglia in Verbindung stehen. Der vorgeschlagene Mechanismus für diese Interaktion ist eine erhöhte Ablagerung des Komplementfaktors C3 auf Synaptosomen als Folge einer erhöhten C4A-Expression in diesen Risikovariantenträgern.