Natriumchlorid-Symporter - Sodium-chloride symporter
Der Natriumchlorid-Symporter (auch als Na + -Cl – -Cotransporter , NCC oder NCCT oder als Thiazid-sensitiver Na + -Cl – -Cotransporter oder TSC bekannt ) ist ein Cotransporter in der Niere, der die Funktion hat, Natrium und Chlorid wieder aufzunehmen Ionen aus der tubulären Flüssigkeit in die Zellen des distalen gewundenen Tubulus des Nephrons . Es ist ein Mitglied der SLC12-Cotransporter-Familie elektroneutraler kationengekoppelter Chlorid-Cotransporter. Beim Menschen wird es durch das Gen SLC12A3 (Solute Carrier Family 12 Member 3) kodiert, das sich in 16q13 befindet .
Ein Verlust der NCC-Funktion verursacht das Gitelman-Syndrom , eine autosomisch-rezessive Krankheit, die durch Salzverlust und niedrigen Blutdruck, hypokaliämische metabolische Alkalose, Hypomagnesiämie und Hypokalziurie gekennzeichnet ist. Über hundert verschiedene Mutationen im NCC-Gen wurden identifiziert.
Molekularbiologie
Der Natriumchlorid-Symporter oder NCC ist ein Mitglied der SLC12-Cotransporter-Familie der elektroneutralen kationengekoppelten Chlorid-Cotransporter, zusammen mit den Kaliumchlorid-Cotransportern (K + -Cl − -Cotransportern oder KCCs), den Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransportern (Na + -K + -Cl – -Cotransporter oder NKCCs) und Orphan-Mitglied CIP ( Cotransporter-Interaktionsprotein ) und CCC9 . Die Proteinsequenz des Natriumchlorid-Symporters weist einen hohen Grad an Identität zwischen verschiedenen Säugetierarten auf (über 90% zwischen Mensch, Ratte und Maus). Das SLC12A3- Gen kodiert für ein Protein mit 1.002 bis 1.030 Aminosäureresten . NCC ist ein Transmembranprotein , von dem angenommen wird, dass es einen hydrophoben Kern aus entweder 10 oder 12 Transmembrandomänen mit intrazellulären Amino- und Carboxyl-Terminusdomänen hat . Die genaue Struktur des NCC-Proteins ist unbekannt, da es noch nicht kristallisiert wurde . Das NCC-Protein bildet an der Plasmamembran Homodimere .
Die N-Glykosylierung erfolgt an zwei Stellen in einer langen extrazellulären Schleife, die zwei Transmembrandomänen innerhalb des hydrophoben Kerns verbindet. Diese posttranslationale Modifikation ist für die richtige Faltung und den Transport des Proteins zur Plasmamembran notwendig .
Funktion
Da sich das NCC an der apikalen Membran des distalen gewundenen Tubulus des Nephrons befindet, ist es dem Lumen des Tubulus zugewandt und steht in Kontakt mit der tubulären Flüssigkeit. Unter Verwendung des Natriumgradienten über die apikale Membran der Zellen im distalen gewundenen Tubulus transportiert der Natriumchlorid-Symporter Na + und Cl – aus der tubulären Flüssigkeit in diese Zellen. Anschließend wird das Na + von der an der Basalmembran befindlichen Na + -K + -ATPase aus der Zelle in den Blutkreislauf gepumpt und das Cl – verlässt die Zellen durch den basolateralen Chloridkanal ClC-Kb . Der Natriumchlorid-Symporter ist für die Absorption von 5% des am Glomerulus gefilterten Salzes verantwortlich . Es ist bekannt, dass die NCC-Aktivität zwei Kontrollmechanismen besitzt, die den Proteintransport zur Plasmamembran und die Transporterkinetik durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung von konservierten Serin/Threonin-Resten beeinflussen.
Da NCC an der Plasmamembran sein muss, um zu funktionieren, kann seine Aktivität durch Erhöhen oder Verringern der Proteinmenge an der Plasmamembran reguliert werden. Einige NCC-Modulatoren, wie die WNK3- und WNK4- Kinasen, können die Menge an NCC an der Zelloberfläche regulieren, indem sie die Insertion bzw. Entfernung des Proteins von der Plasmamembran induzieren.
Darüber hinaus können viele Reste von NCC phosphoryliert oder dephosphoryliert werden, um die NCC-Aufnahme von Na + und Cl – zu aktivieren oder zu hemmen . Andere NCC-Modulatoren, einschließlich intrazellulärer Chloridmangel, Angiotensin II , Aldosteron und Vasopressin , können die NCC-Aktivität regulieren, indem sie konservierte Serin/Threonin-Reste phosphorylieren. Die NCC-Aktivität kann durch Thiazide gehemmt werden , weshalb dieser Symporter auch als thiazidsensitiver Na + -Cl – -Cotransporter bezeichnet wird.
Pathologie
Gitelman-Syndrom
Ein Verlust der NCC-Funktion ist mit dem Gitelman-Syndrom verbunden , einer autosomisch-rezessiven Erkrankung, die durch Salzverlust und niedrigen Blutdruck, hypokaliämische metabolische Alkalose, Hypomagnesiämie und Hypokalziurie gekennzeichnet ist.
Über hundert verschiedene Mutationen im NCC-Gen wurden als Ursache des Gitelman-Syndroms beschrieben, darunter Nonsense- , Frameshift- , Spleißstellen- und Missense-Mutationen . Innerhalb der Gruppe der Missense-Mutationen, die den Verlust der NCC-Funktion verursachen, gibt es zwei verschiedene Arten von Mutationen. Mutationen vom Typ I verursachen einen vollständigen Verlust der NCC-Funktion, bei der das synthetisierte Protein nicht richtig glykosyliert ist. Das NCC-Protein, das Typ-I-Mutationen beherbergt, wird im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten und kann nicht an die Zelloberfläche transportiert werden. Mutationen vom Typ II verursachen einen teilweisen Verlust der NCC-Funktion, bei dem der Cotransporter an die Zelloberfläche transportiert wird, aber eine beeinträchtigte Insertion in die Plasmamembran aufweist. NCC mit Typ-II-Mutationen haben normale kinetische Eigenschaften, sind jedoch in geringeren Mengen an der Zelloberfläche vorhanden, was zu einer verminderten Aufnahme von Natrium und Chlorid führt. NCC mit Typ-II-Mutationen wird immer noch von seinen Modulatoren kontrolliert und kann seine Aktivität als Reaktion auf Stimuli immer noch erhöhen oder verringern, während Typ-I-Mutationen einen vollständigen Verlust der Funktion und Regulation des Cotransporters verursachen. Bei einigen Patienten mit Gitelman-Syndrom wurden jedoch trotz umfangreicher genetischer Untersuchungen keine Mutationen im NCC-Gen gefunden.
Bluthochdruck und Blutdruck
Es wird auch vermutet, dass NCC eine Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks in der offenen Bevölkerung spielt, wobei sowohl häufige Polymorphismen als auch seltene Mutationen die NCC-Funktion, die renale Salzresorption und vermutlich den Blutdruck verändern. Personen mit seltenen Mutationen in Genen, die für die Salzkontrolle in der Niere verantwortlich sind, einschließlich NCC, haben einen niedrigeren Blutdruck als Kontrollen . NCC mit diesen Mutationen hat eine geringere Funktion als Wildtyp- Cotransporter, obwohl einige Mutationen, die bei Individuen in der offenen Population gefunden wurden, für die Cotransporter-Funktion weniger schädlich zu sein scheinen als Mutationen bei Individuen mit Gitelman-Syndrom.
Darüber hinaus haben heterozygote Träger von Mutationen, die das Gitelman-Syndrom verursachen (dh Personen, die eine Mutation in einem der beiden Allele haben und die Krankheit nicht haben), einen niedrigeren Blutdruck als Nicht-Träger derselben Familie.
Pseudohypoaldosteronismus Typ II
Pseudohypoaldosteronismus Typ II (PHA2), auch bekannt als Gordon-Syndrom, ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, bei der eine Zunahme der NCC-Aktivität zu Minderwuchs, erhöhtem Blutdruck , erhöhten Serum-K + -Spiegeln , erhöhter Calciumausscheidung im Urin und hyperchlorämischer metabolischer Azidose führt . PHA2 wird jedoch nicht durch Mutationen innerhalb des NCC-Gens verursacht, sondern durch Mutationen in den NCC-Regulatoren WNK1 und WNK4 . Die Patienten sprechen gut auf die Behandlung mit Diuretika vom Thiazidtyp an.
Siehe auch
- Nephron
- Distaler gewundener Tubulus
- Elektrolyte wie Natrium und Chlorid
- Cotransporter , einschließlich Symporter
- Blutdruck
- Diuretika und Thiazide
Verweise
Weiterlesen
- Kamdem LK, Hamilton L., Cheng C, et al. (2008). „Genetische Prädiktoren für Glukokortikoid-induzierte Hypertonie bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie“. Pharmakogenet. Genomik . 18 (6): 507–14. doi : 10.1097/FPC.0b013e3282fc5801 . PMID 18496130 . S2CID 1251203 .
- Coto E, Arriba G, García-Castro M, et al. (2009). „Klinische und analytische Befunde beim Gitelman-Syndrom im Zusammenhang mit Homozygotie für die c.1925 G>A SLC12A3-Mutation“. Bin. J. Nephrol . 30 (3): 218–21. doi : 10.1159/000218104 . PMID 19420906 . S2CID 41050205 .
- Yasujima M, Tsutaya S (2009). „[Mutationsanalyse eines Thiazid-sensitiven Na-Cl-Cotransporter-Gens (SLC12A3) in einer japanischen Bevölkerung – das Iwaki Health Promotion Project]“. Rinsho Byori . 57 (4): 391–6. PMID 19489442 .
- L. Shao, L. Liu, Z. Miao et al. (2008). „Eine neuartige SLC12A3-Spleißmutation, die zwei Exons überspringt und ein vorläufiges Screening auf alternative Spleißvarianten in der menschlichen Niere“. Bin. J. Nephrol . 28 (6): 900–7. doi : 10.1159/000141932 . PMID 18580052 . S2CID 19321638 .
- van Rijn-Bikker PC, Mairuhu G, van Montfrans GA, et al. (2009). "Genetische Faktoren sind relevante und unabhängige Determinanten der blutdrucksenkenden Arzneimittelwirkungen in einer multirassischen Bevölkerung" . Bin. J. Hypertonie . 22 (12): 1295–302. doi : 10.1038/ajh.2009.192 . PMID 19779464 .
- L. Shao, H. Ren, W. Wang et al. (2008). „Neuartige SLC12A3-Mutationen bei chinesischen Patienten mit Gitelman-Syndrom“. Nephron Physiol . 108 (3): 29–36. doi : 10.1159/000117815 . PMID 18287808 . S2CID 25283004 .
- W. Ji, JN Foo, BJ O'Roak et al. (2008). "Seltene unabhängige Mutationen in den Nierensalz-Handling-Genen tragen zu Blutdruckschwankungen bei" . Nat. Genet . 40 (5): 592–9. doi : 10.1038/ng.118 . PMC 3766631 . PMID 18391953 .
- Riveira-Munoz E, Devuyst O, Belge H, et al. (2008). „Bewertung von PVALB als Kandidatengen für SLC12A3-negative Fälle des Gitelman-Syndroms“ . Nephrol. Wählen. Transplantieren . 23 (10): 3120–5. doi : 10.1093/ndt/gfn229 . PMID 18469313 .
- B. Zhou, J. Zhuang, D. Gu et al. (2010). "WNK4 verstärkt den Abbau von NCC durch einen Sortierilin-vermittelten lysosomalen Weg" . Marmelade. Soz. Nephrol . 21 (1): 82–92. doi : 10.1681/ASN.2008121275 . PMC 2799281 . PMID 19875813 .
- Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, et al. (2009). „Heterozygote Mutationen des Natriumchlorid-Cotransporters bei chinesischen Kindern: Prävalenz und Assoziation mit dem Blutdruck“ . Nephrol. Wählen. Transplantieren . 24 (4): 1170–5. doi : 10.1093/ndt/gfn619 . PMID 19033254 .
- Nozu K, Iijima K, Nozu Y, et al. (2009). „Eine tiefe intronische Mutation im SLC12A3-Gen führt zum Gitelman-Syndrom“ . Pädiatrie Res . 66 (5): 590–3. doi : 10.1203/PDR.0b013e3181b9b4d3 . PMID 19668106 .
- DP Ng, S. Nurbaya, S. Choo et al. (2008). „Genetische Variation bei der SLC12A3 - Locus ist unwahrscheinlich Risiko für fortgeschrittene diabetische Nephropathie bei Kaukasiern zu erklären , mit Typ - 2 - Diabetes“ . Nephrol. Wählen. Transplantieren . 23 (7): 2260–4. doi : 10.1093/ndt/gfm946 . PMID 18263927 .
- N. Aoi, T. Nakayama, N. Sato et al. (2008). „Fall-Kontroll-Studie zur Rolle des Gitelman-Syndrom-Gens bei essentieller Hypertonie“ . Endokr. J. . 55 (2): 305–10. doi : 10.1507/endocrj.K07E-021 . PMID 18362449 .
- Qin L, Shao L, Ren H, et al. (2009). „Identifizierung von fünf neuen Varianten im Thiazid-sensitiven NaCl-Cotransporter-Gen bei chinesischen Patienten mit Gitelman-Syndrom“. Nephrologie (Carlton) . 14 (1): 52–8. doi : 10.1111/j.1440-1797.2008.01042.x . PMID 19207868 . S2CID 38008467 .
- Ridker PM, Paré G, Parker AN, et al. (2009). „Polymorphismus in der CETP-Genregion, HDL-Cholesterin und Risiko eines zukünftigen Myokardinfarkts: Genomweite Analyse unter 18 245 anfänglich gesunden Frauen aus der Women's Genome Health Study“ . Circ Cardiovasc Genet . 2 (1): 26–33. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.108.817304 . PMC 2729193 . PMID 20031564 .
- Richardson C, Rafiqi FH, Karlsson HK et al. (2008). "Aktivierung des Thiazid-sensitiven Na + -Cl - Cotransporters durch die WNK-regulierten Kinasen SPAK und OSR1" . J. Cell Sci . 121 (Teil 5): 675–84. doi : 10.1242/jcs.025312 . PMID 18270262 .
- Wang XF, Lin RY, Wang SZ et al. (2008). „Assoziationsstudie von Varianten in zwei Ionenkanalgenen (TSC und CLCNKB) und Bluthochdruck in zwei ethnischen Gruppen in Nordwestchina“. Klin. Chim. Akta . 388 (1–2): 95–8. doi : 10.1016/j.cca.2007.10.017 . PMID 17997379 .
- Miao Z, Gao Y, Bindels RJ et al. (2009). "Koexistenz von normotensiven primären Aldosteronismus bei zwei Patienten mit Gitelman-Syndrom und neuartigen Thiazid-sensitiven Na-Cl-Cotransporter-Mutationen" . EUR. J. Endocrinol . 161 (2): 275–83. doi : 10.1530/EJE-09-0271 . PMID 19451210 .
- YY Zhan, X. Jiang, G. Lin et al. (2007). „[Assoziation von Thiazid-sensitiven Na + -Cl*-Cotransporter-Gen-Polymorphismen mit dem Risiko einer essentiellen Hypertonie]“. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi . 24 (6): 703–5. PMID 18067089 .
Externe Links
- Natrium+Chlorid+Symporter der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Natrium+Chlorid+Symporter+Inhibitoren in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)