Natriumchlorid-Symporter - Sodium-chloride symporter

SLC12A3
Bezeichner
Aliase SLC12A3 , NCC, NCCT, TSC, Familie gelöster Träger 12 Mitglied 3, Natriumchlorid-Symporter
Externe IDs OMIM : 600968 MGI : 108114 HomoloGen : 287 GeneCards : SLC12A3
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000339
NM_001126107
NM_001126108

NM_001205311
NM_019415

RefSeq (Protein)

NP_000330
NP_001119579
NP_001119580

NP_001192240
NP_062288

Standort (UCSC) Chr. 16: 56,87 – 56,92 Mb Chr 8: 94,33 – 94,37 Mb
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Wikidata
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Der Natriumchlorid-Symporter (auch als Na + -Cl -Cotransporter , NCC oder NCCT oder als Thiazid-sensitiver Na + -Cl -Cotransporter oder TSC bekannt ) ist ein Cotransporter in der Niere, der die Funktion hat, Natrium und Chlorid wieder aufzunehmen Ionen aus der tubulären Flüssigkeit in die Zellen des distalen gewundenen Tubulus des Nephrons . Es ist ein Mitglied der SLC12-Cotransporter-Familie elektroneutraler kationengekoppelter Chlorid-Cotransporter. Beim Menschen wird es durch das Gen SLC12A3 (Solute Carrier Family 12 Member 3) kodiert, das sich in 16q13 befindet .

Ein Verlust der NCC-Funktion verursacht das Gitelman-Syndrom , eine autosomisch-rezessive Krankheit, die durch Salzverlust und niedrigen Blutdruck, hypokaliämische metabolische Alkalose, Hypomagnesiämie und Hypokalziurie gekennzeichnet ist. Über hundert verschiedene Mutationen im NCC-Gen wurden identifiziert.

Molekularbiologie

Der Natriumchlorid-Symporter oder NCC ist ein Mitglied der SLC12-Cotransporter-Familie der elektroneutralen kationengekoppelten Chlorid-Cotransporter, zusammen mit den Kaliumchlorid-Cotransportern (K + -Cl -Cotransportern oder KCCs), den Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransportern (Na + -K + -Cl -Cotransporter oder NKCCs) und Orphan-Mitglied CIP ( Cotransporter-Interaktionsprotein ) und CCC9 . Die Proteinsequenz des Natriumchlorid-Symporters weist einen hohen Grad an Identität zwischen verschiedenen Säugetierarten auf (über 90% zwischen Mensch, Ratte und Maus). Das SLC12A3- Gen kodiert für ein Protein mit 1.002 bis 1.030 Aminosäureresten . NCC ist ein Transmembranprotein , von dem angenommen wird, dass es einen hydrophoben Kern aus entweder 10 oder 12 Transmembrandomänen mit intrazellulären Amino- und Carboxyl-Terminusdomänen hat . Die genaue Struktur des NCC-Proteins ist unbekannt, da es noch nicht kristallisiert wurde . Das NCC-Protein bildet an der Plasmamembran Homodimere .

Die N-Glykosylierung erfolgt an zwei Stellen in einer langen extrazellulären Schleife, die zwei Transmembrandomänen innerhalb des hydrophoben Kerns verbindet. Diese posttranslationale Modifikation ist für die richtige Faltung und den Transport des Proteins zur Plasmamembran notwendig .

Funktion

Da sich das NCC an der apikalen Membran des distalen gewundenen Tubulus des Nephrons befindet, ist es dem Lumen des Tubulus zugewandt und steht in Kontakt mit der tubulären Flüssigkeit. Unter Verwendung des Natriumgradienten über die apikale Membran der Zellen im distalen gewundenen Tubulus transportiert der Natriumchlorid-Symporter Na + und Cl aus der tubulären Flüssigkeit in diese Zellen. Anschließend wird das Na + von der an der Basalmembran befindlichen Na + -K + -ATPase aus der Zelle in den Blutkreislauf gepumpt und das Cl verlässt die Zellen durch den basolateralen Chloridkanal ClC-Kb . Der Natriumchlorid-Symporter ist für die Absorption von 5% des am Glomerulus gefilterten Salzes verantwortlich . Es ist bekannt, dass die NCC-Aktivität zwei Kontrollmechanismen besitzt, die den Proteintransport zur Plasmamembran und die Transporterkinetik durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung von konservierten Serin/Threonin-Resten beeinflussen.

Da NCC an der Plasmamembran sein muss, um zu funktionieren, kann seine Aktivität durch Erhöhen oder Verringern der Proteinmenge an der Plasmamembran reguliert werden. Einige NCC-Modulatoren, wie die WNK3- und WNK4- Kinasen, können die Menge an NCC an der Zelloberfläche regulieren, indem sie die Insertion bzw. Entfernung des Proteins von der Plasmamembran induzieren.

Darüber hinaus können viele Reste von NCC phosphoryliert oder dephosphoryliert werden, um die NCC-Aufnahme von Na + und Cl zu aktivieren oder zu hemmen . Andere NCC-Modulatoren, einschließlich intrazellulärer Chloridmangel, Angiotensin II , Aldosteron und Vasopressin , können die NCC-Aktivität regulieren, indem sie konservierte Serin/Threonin-Reste phosphorylieren. Die NCC-Aktivität kann durch Thiazide gehemmt werden , weshalb dieser Symporter auch als thiazidsensitiver Na + -Cl -Cotransporter bezeichnet wird.

Pathologie

Gitelman-Syndrom

Ein Verlust der NCC-Funktion ist mit dem Gitelman-Syndrom verbunden , einer autosomisch-rezessiven Erkrankung, die durch Salzverlust und niedrigen Blutdruck, hypokaliämische metabolische Alkalose, Hypomagnesiämie und Hypokalziurie gekennzeichnet ist.

Über hundert verschiedene Mutationen im NCC-Gen wurden als Ursache des Gitelman-Syndroms beschrieben, darunter Nonsense- , Frameshift- , Spleißstellen- und Missense-Mutationen . Innerhalb der Gruppe der Missense-Mutationen, die den Verlust der NCC-Funktion verursachen, gibt es zwei verschiedene Arten von Mutationen. Mutationen vom Typ I verursachen einen vollständigen Verlust der NCC-Funktion, bei der das synthetisierte Protein nicht richtig glykosyliert ist. Das NCC-Protein, das Typ-I-Mutationen beherbergt, wird im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten und kann nicht an die Zelloberfläche transportiert werden. Mutationen vom Typ II verursachen einen teilweisen Verlust der NCC-Funktion, bei dem der Cotransporter an die Zelloberfläche transportiert wird, aber eine beeinträchtigte Insertion in die Plasmamembran aufweist. NCC mit Typ-II-Mutationen haben normale kinetische Eigenschaften, sind jedoch in geringeren Mengen an der Zelloberfläche vorhanden, was zu einer verminderten Aufnahme von Natrium und Chlorid führt. NCC mit Typ-II-Mutationen wird immer noch von seinen Modulatoren kontrolliert und kann seine Aktivität als Reaktion auf Stimuli immer noch erhöhen oder verringern, während Typ-I-Mutationen einen vollständigen Verlust der Funktion und Regulation des Cotransporters verursachen. Bei einigen Patienten mit Gitelman-Syndrom wurden jedoch trotz umfangreicher genetischer Untersuchungen keine Mutationen im NCC-Gen gefunden.

Bluthochdruck und Blutdruck

Es wird auch vermutet, dass NCC eine Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks in der offenen Bevölkerung spielt, wobei sowohl häufige Polymorphismen als auch seltene Mutationen die NCC-Funktion, die renale Salzresorption und vermutlich den Blutdruck verändern. Personen mit seltenen Mutationen in Genen, die für die Salzkontrolle in der Niere verantwortlich sind, einschließlich NCC, haben einen niedrigeren Blutdruck als Kontrollen . NCC mit diesen Mutationen hat eine geringere Funktion als Wildtyp- Cotransporter, obwohl einige Mutationen, die bei Individuen in der offenen Population gefunden wurden, für die Cotransporter-Funktion weniger schädlich zu sein scheinen als Mutationen bei Individuen mit Gitelman-Syndrom.

Darüber hinaus haben heterozygote Träger von Mutationen, die das Gitelman-Syndrom verursachen (dh Personen, die eine Mutation in einem der beiden Allele haben und die Krankheit nicht haben), einen niedrigeren Blutdruck als Nicht-Träger derselben Familie.

Pseudohypoaldosteronismus Typ II

Pseudohypoaldosteronismus Typ II (PHA2), auch bekannt als Gordon-Syndrom, ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, bei der eine Zunahme der NCC-Aktivität zu Minderwuchs, erhöhtem Blutdruck , erhöhten Serum-K + -Spiegeln , erhöhter Calciumausscheidung im Urin und hyperchlorämischer metabolischer Azidose führt . PHA2 wird jedoch nicht durch Mutationen innerhalb des NCC-Gens verursacht, sondern durch Mutationen in den NCC-Regulatoren WNK1 und WNK4 . Die Patienten sprechen gut auf die Behandlung mit Diuretika vom Thiazidtyp an.

Siehe auch

Verweise

Weiterlesen

Externe Links