Thrifty-Gen-Hypothese - Thrifty gene hypothesis
Die Hypothese des sparsamen Gens oder Gianfrancos Hypothese ist ein Versuch des Genetikers James V. Neel zu erklären, warum bestimmte Populationen und Subpopulationen der heutigen Zeit anfällig für Diabetes mellitus Typ 2 sind . Er schlug die Hypothese 1962 vor, um ein grundlegendes Problem zu lösen: Diabetes ist eindeutig eine sehr schädliche Erkrankung, die jedoch weit verbreitet ist, und für Neel war bereits klar, dass sie wahrscheinlich eine starke genetische Grundlage hatte. Das Problem besteht darin, zu verstehen, wie Krankheiten mit einer wahrscheinlichen genetischen Komponente und mit solchen negativen Auswirkungen durch den Prozess der natürlichen Selektion begünstigt wurden. Neel schlug als Lösung für dieses Problem vor, dass Gene, die für Diabetes prädisponieren (genannt "sparsame Gene"), historisch vorteilhaft waren, aber in der modernen Welt schädlich wurden. Nach seinen Worten wurden sie „durch ‚Fortschritt‘ schädlich gemacht“. Neels Hauptinteresse galt Diabetes, aber die Idee wurde bald auch auf Fettleibigkeit ausgeweitet . Spargene sind Gene, die es dem Einzelnen ermöglichen, in Zeiten des Nahrungsüberflusses Nahrung effizient zu sammeln und zu verarbeiten, um Fett anzulagern, um für Zeiten der Nahrungsknappheit (Fest und Hungersnot) zu sorgen.
Der Hypothese zufolge wäre der „sparsame“ Genotyp für [[Jäger-Sammler]-Miss]-Populationen, insbesondere gebärfähige Frauen, von Vorteil gewesen , da sie in Zeiten des Überflusses schneller mästen könnten. Dickere Individuen, die die Spargen-Gene tragen, würden somit Zeiten der Nahrungsmittelknappheit besser überstehen. In modernen Gesellschaften mit einem konstanten Überfluss an Nahrungsmitteln bereitet dieser Genotyp den Einzelnen jedoch effizient auf eine Hungersnot vor, die nie kommt. Das Ergebnis dieser Diskrepanz zwischen der Umgebung, in der sich das Gehirn entwickelt hat, und der Umgebung von heute ist weit verbreitete chronische Fettleibigkeit und damit verbundene Gesundheitsprobleme wie Diabetes.
Die Hypothese wurde mehrfach kritisiert und es wurden mehrere modifizierte oder alternative Hypothesen vorgeschlagen.
Hypothese und Forschung von Neel
James Neel, Professor für Humangenetik an der University of Michigan Medical School , schlug 1962 in seiner Arbeit "Diabetes Mellitus: A 'Thrifty' Genotype Rendered Detrimental by 'Progress'?" die Hypothese des "sparsamen Genotyps" vor. Neel beabsichtigte , mit dem Papier weitere Überlegungen und Forschungen über die möglichen evolutionären und genetischen Ursachen von Diabetes bei Bevölkerungsgruppen anzuregen , die erst vor kurzem regelmäßig mit Westlern in Kontakt gekommen waren .
Das genetische Paradoxon, das Neel ansprechen wollte, war folgendes: Diabetes verlieh jedem, der sie hatte, einen erheblichen reproduktiven (und damit evolutionären) Nachteil; dennoch hatten die von Neel untersuchten Bevölkerungsgruppen so häufig Diabetes, dass eine genetische Veranlagung für die Entwicklung von Diabetes plausibel erschien. Neel versuchte, das Rätsel zu lösen, warum Gene, die Diabetes fördern, nicht auf natürliche Weise aus dem Genpool der Bevölkerung ausgewählt wurden .
Neel schlug vor, dass eine genetische Veranlagung zur Entwicklung von Diabetes an die Fest- und Hungerzyklen der paläolithischen menschlichen Existenz angepasst ist, was es den Menschen ermöglicht, während der Feste schnell und tiefgreifend zu mästen, damit sie in Zeiten der Hungersnot besser überleben können. Dies wäre damals von Vorteil gewesen, aber nicht im aktuellen Umfeld.
Die Hypothese wurde aufgestellt, bevor es eine klare Unterscheidung zwischen den verschiedenen Diabetes-Typen gab. Neel stellte später fest, dass die Hypothese auf nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus zutrifft . In ihrer ursprünglichen Form besagte die Theorie genauer, dass Diabetes auf eine schnelle Insulinreaktion zurückzuführen sein kann, die den Verlust von Glukose aus dem Urin verhindern würde. Darüber hinaus bediente sie sich einer damals populären Theorie, die später widerlegt wurde. Dies argumentierte, dass als Reaktion auf Insulin spezifische Insulinantagonisten freigesetzt wurden, was Diabetes verursachte.
In den Jahrzehnten nach den Veröffentlichungen seiner ersten Veröffentlichung über die Hypothese des „sparenden Genotyps“ erforschte Neel die Häufigkeit von Diabetes und (zunehmend) Fettleibigkeit in einer Reihe anderer Bevölkerungsgruppen und suchte nach Beobachtungen, die seine Hypothese des „sparenden Gens“ widerlegen oder abwerten könnten .
Neels weitere Untersuchungen werfen Zweifel an der Hypothese des „sparsamen Genotyps“ auf. Wenn die Neigung, Diabetes zu entwickeln, eine evolutionäre Anpassung wäre, dann wäre Diabetes eine seit langem bestehende Krankheit in den Bevölkerungsgruppen, die derzeit eine hohe Diabeteshäufigkeit aufweisen. Allerdings fand Neel zu Beginn des Jahrhunderts keine Hinweise auf Diabetes bei diesen Bevölkerungsgruppen. Und als er jüngere Mitglieder dieser Bevölkerungsgruppen auf Glukoseintoleranz testete – was auf eine Veranlagung für Diabetes hinweisen könnte – fand er keine.
1989 veröffentlichte Neel einen Überblick über seine weiteren Forschungen auf der Grundlage der Hypothese des „sparsamen Genotyps“ und stellte in der Einleitung Folgendes fest: „Die Daten, auf denen diese (eher weiche) Hypothese beruhte, sind jetzt weitgehend zusammengebrochen.“ Neel argumentierte jedoch, dass "... das Konzept eines "sparsamen Genotyps" so tragfähig bleibt wie bei seiner ersten Weiterentwicklung...". Er führte weiter aus, dass das Konzept des sparsamen Genotyps im Kontext eines „kompromittierten“ Genotyps gedacht wird, der mehrere andere metabolisch bedingte Krankheiten betrifft.
Neel beschrieb in einem Review von 1998 eine erweiterte Form der ursprünglichen Hypothese, dass Diabetes durch "sparsame Gene" verursacht wird, die speziell für intermittierendes Hungern angepasst wurden, zu einer komplexeren Theorie mehrerer verwandter Krankheiten wie Diabetes, Fettleibigkeit und Bluthochdruck (siehe auch metabolisches Syndrom ), die dadurch verursacht werden, dass physiologische Systeme, die an eine ältere Umwelt angepasst sind, durch Umweltveränderungen über ihre Grenzen getrieben werden. Ein mögliches Heilmittel für diese Krankheiten besteht daher darin, die Ernährung und die Bewegungsaktivität zu ändern, um die Umgebung der Vorfahren besser widerzuspiegeln.
Andere Forschung
Die Hypothese des sparsamen Genotyps wurde verwendet, um das hohe und schnell eskalierende Ausmaß an Fettleibigkeit und Diabetes bei Gruppen zu erklären, die neu in westliche Ernährungsweisen und Umgebungen eingeführt wurden, von Südpazifik-Insulanern über Afrikaner südlich der Sahara bis hin zu amerikanischen Ureinwohnern im Südwesten der Vereinigten Staaten bis hin zu Inuit .
Die ursprüngliche Hypothese des "sparsamen Gens" argumentierte, dass Hungersnöte in der 2,5 Millionen Jahre alten Geschichte der menschlichen Altsteinzeit häufig und schwerwiegend genug waren, um auf das Spargen-Gen zu selektieren . Diese Annahme wird durch einige anthropologische Beweise widerlegt . Viele der Bevölkerungen, die später hohe Raten von Fettleibigkeit und Diabetes entwickelten, schienen keine erkennbare Geschichte von Hungersnöten oder Hungersnöten zu haben (z ."). Dies impliziert jedoch, dass der Zeitraum, nach dem die Menschen aus Afrika ausgewandert sind, ausreichend Zeit gehabt hätte, um alle bereits bestehenden, an Hungersnot angepassten Allele umzukehren, für die es wenig bis keine Beweise gibt. Eine Kritik an der Idee des „sparsamen Gens“ ist, dass sie voraussagt, dass moderne Jäger und Sammler in den Zeiten zwischen Hungersnöten fett werden sollten. Daten zum Body-Mass-Index von Jägern-Sammler- und Subsistenzlandwirten zeigen, dass sie zwischen Hungersnöten keine großen Fettreserven anlagern. Gene, die im Kontext vorindustrieller Lebensstile und Diäten nur eine begrenzte Fettablagerung fördern, können jedoch übermäßige Fettablagerungen und Fettleibigkeit fördern, wenn die Kalorienaufnahme erhöht und der Verbrauch über den Bereich der Umgebung hinaus verringert wird, in der sich diese Gene entwickelt haben (eine Gen x Umgebung Interaktion).
Als Reaktion auf solche Kritikpunkte lautet eine modifizierte Hypothese des „sparsamen“ Gens, dass die Hungersnöte und die saisonale Nahrungsmittelknappheit, die nur während der landwirtschaftlichen Periode auftraten, möglicherweise genug Druck ausgeübt haben, um auf „sparsame“ Gene zu selektieren.
Hypothese des sparsamen Phänotyps
Die Thrifty-Phänotyp-Hypothese entstand aus Herausforderungen, die der Thrifty-Gen-Hypothese gestellt wurden. Die Hypothese des sparsamen Phänotyps besagt, dass sich die "sparenden Faktoren" als direktes Ergebnis der Umgebung im Mutterleib während der Entwicklung entwickelt haben, anstatt genetisch zu entstehen. Es wird angenommen, dass die Entwicklung der Insulinresistenz in direktem Zusammenhang damit steht, dass der Körper dem sich entwickelnden Fötus ein Hungerleben voraussagt.
Daher wird eine der Hauptursachen für Typ-2-Diabetes auf ein schlechtes fetales und kindliches Wachstum und die anschließende Entwicklung des metabolischen Syndroms zurückgeführt. Seitdem die Hypothese aufgestellt wurde, haben viele Studien weltweit die ersten epidemiologischen Beweise bestätigt. Obwohl der Zusammenhang mit der Insulinresistenz in allen untersuchten Altersstufen klar ist, ist der Zusammenhang der Insulinsekretion weniger klar. Der relative Beitrag von Genen und Umwelt zu diesen Beziehungen bleibt umstritten.
Andere relevante Beobachtungen ergaben sich aus den Stoffwechsel Forscher , die beachten Sie, dass für praktisch alle anderen Arten auf der Erde, den Fettstoffwechsel ist gut reguliert und dass „ die meisten Wildtiere sind in der Tat sehr mager“ , und dass sie bleiben mager „ auch wenn ausreichend Nahrung versorgt wird.“
Andere alternative Hypothesen
Als Reaktion auf die Kritik an der ursprünglichen Theorie des sparsamen Genotyps wurden mehrere neue Ideen vorgeschlagen, um die evolutionären Grundlagen von Fettleibigkeit und verwandten Krankheiten zu erklären.
Die "thrifty epigenomic hypothesis" ist eine Kombination aus den Hypothesen des sparsamen Phänotyps und des sparsamen Genotyps. Während sie argumentiert, dass es ein altes, kanalisiertes (genetisch kodiertes) physiologisches System gibt, um "sparsam" zu sein, argumentiert die Hypothese, dass das Krankheitsrisiko eines Individuums hauptsächlich durch epigenetische Ereignisse bestimmt wird. Subtile, epigenetische Modifikationen an vielen genomischen Loci ( genregulatorische Netzwerke ) verändern die Form des Kanals als Reaktion auf Umwelteinflüsse und begründen so eine Prädisposition für komplexe Erkrankungen wie das metabolische Syndrom . Es kann eine epigenetische Vererbung des Krankheitsrisikos geben.
Watve und Yajnik schlugen vor, dass die Veränderung der Insulinresistenz zwei phänotypische Übergänge vermittelt: einen Übergang in der Fortpflanzungsstrategie von „r“ (große Anzahl von Nachkommen mit jeweils geringerer Investition) zu „K“ (kleinere Anzahl von Nachkommen mit jeweils größerer Investition) (siehe r/K-Auswahltheorie ); und ein Wechsel von einem von Muskelkraft abhängigen Lebensstil zu einem von Gehirnleistung abhängigen Lebensstil ("Soldat zum Diplomat"). Da sich die Umgebungsbedingungen, die jeden Übergang erleichtern würden, stark überschneiden, vermuten die Wissenschaftler, dass sich für die beiden Übergänge ein gemeinsamer Schalter entwickelt haben könnte.
Das Hauptproblem bei dieser Idee ist der Zeitpunkt, zu dem der Übergang vermutlich stattgefunden hat, und wie sich dies dann auf die genetische Prädisposition für Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit auswirken würde. Zum Beispiel ist der Rückgang der reproduktiven Investitionen in menschlichen Gesellschaften (die sogenannte r-zu-K-Verschiebung) viel zu jung, um durch eine Veränderung der Genetik verursacht worden zu sein.
Sellayah und Kollegen haben eine "Out of Africa"-Theorie aufgestellt, um die evolutionären Ursprünge der Fettleibigkeit zu erklären. Die Theorie zitiert verschiedene ethnisch bedingte Unterschiede in der Anfälligkeit für Fettleibigkeit in westlichen Zivilisationen, um zu behaupten, dass weder die sparsame noch die treibende Genhypothese die Demografie der modernen Fettleibigkeitskrise erklären kann. Obwohl die Argumente gegen diese Muster, die aufgrund von "Drift" entstehen, unklar sind. Sellaya et al. argumentieren, dass ethnische Gruppen, deren Vorfahren an heißes Klima angepasst waren, aufgrund fehlender thermogener Kapazität niedrige Stoffwechselraten haben, während diejenigen Gruppen, deren Vorfahren kälteadaptiert waren, mit einer größeren thermogenen Kapazität und höheren Stoffwechselraten ausgestattet waren. Sellayah und Kollegen liefern Beweise für die thermogenetische Kapazität, die Stoffwechselrate und die Prävalenz von Fettleibigkeit in verschiedenen indigenen Bevölkerungsgruppen, um ihre Argumentation zu untermauern. Im Gegensatz zu dieser Analyse zeigte jedoch eine Studie über die räumliche Verteilung von Fettleibigkeit auf dem Festland der USA, dass, sobald die Auswirkungen von Armut und Rasse berücksichtigt wurden, kein Zusammenhang zwischen Umgebungstemperatur und Fettleibigkeitsraten bestand.
Die am häufigsten zitierte Alternative zur Thrifty-Gen-Hypothese ist die Drifty-Gen-Hypothese des britischen Biologen John Speakman . Diese Idee unterscheidet sich grundlegend von allen anderen Ideen darin, dass sie weder jetzt noch in der Vergangenheit einen selektiven Vorteil für den adipösen Zustand bietet. Das Hauptmerkmal dieser Hypothese ist, dass das gegenwärtige Adipositasmuster nicht darauf hindeutet, dass Adipositas über einen längeren Zeitraum einer starken positiven Selektion unterzogen wurde. Es wird stattdessen argumentiert, dass die Fettleibigkeit aufgrund einer genetischen Drift in den Genen entsteht, die die Obergrenze unseres Körperfetts kontrollieren. Diese Drift könnte begonnen haben, weil vor etwa 2 Millionen Jahren die Menschen der Vorfahren das Risiko von Raubtieren effektiv beseitigten, was wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor war, um gegen Fettleibigkeit vorzugehen. Die Drifty-Gen-Hypothese wurde im Rahmen einer Präsidentschaftsdebatte auf dem Treffen der Obesity Society 2007 in New Orleans vorgestellt, wobei die Gegenargumente zugunsten des Thrifty-Gens vom britischen Ernährungswissenschaftler Andrew Prentice vorgebracht wurden. Die Hauptaussage von Prentices Argument gegen die Idee des Drift-Gens ist, dass Speakmans Kritik an der Hypothese des Drift-Gens die enormen Auswirkungen ignoriert, die Hungersnöte auf die Fruchtbarkeit haben. Prentice argumentiert, dass Hungersnot möglicherweise nur in den letzten 15.000 Jahren (seit der Erfindung der Landwirtschaft) eine treibende Kraft für die Evolution sparsamer Gene war, aber da Hungersnöte sowohl das Überleben als auch die Fruchtbarkeit beeinflussen, könnte der Selektionsdruck gewesen sein selbst über einen so kurzen Zeitraum ausreichend, um Druck auf "sparsame" Gene zu erzeugen. Diese alternativen Argumente wurden im November 2008 in zwei aufeinanderfolgenden Artikeln im International Journal of Obesity veröffentlicht.
Prentice et al. prognostizierten, dass das aufkommende Gebiet der Molekulargenetik letztendlich eine Möglichkeit bieten würde, zwischen der adaptiven Idee des „sparsamen Gens“ und der nicht-adaptiven Idee des „driftigen Gens“ zu testen, da es möglich wäre, Signaturen einer positiven Selektion im menschlichen Genom zu finden, bei Genen die sowohl mit Fettleibigkeit als auch mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht werden, wenn die Hypothese des „sparsamen Gens“ richtig ist. Zwei umfassende Studien wurden durchgeführt, um solche Selektionssignaturen zu suchen. Ayubet al. (2014) suchten nach Signaturen einer positiven Selektion bei 65 Genen, die mit Typ-2-Diabetes verbunden sind, und Wang und Speakman (2016) suchten nach Signaturen einer Selektion bei 115 Genen, die mit Fettleibigkeit in Verbindung stehen. In beiden Fällen gab es keine Evidenz für solche Selektionssignaturen mit einer höheren Rate als bei zufällig ausgewählten Genen, die auf übereinstimmenden GC-Gehalt und Rekombinationsrate selektiert wurden. Diese beiden Veröffentlichungen liefern starke Beweise gegen die Idee des sparsamen Gens und tatsächlich gegen jede adaptive Erklärung, die sich in unserer jüngeren Evolutionsgeschichte auf Selektion stützt, sondern liefern eher starke Unterstützung für die Interpretation des 'driftigen Gens'.
Suche nach sparsamen Genen
Es wurden viele Versuche unternommen, nach einem oder mehreren Genen zu suchen, die zur Sparsamkeit beitragen. Moderne Methoden genomweiter Assoziationsstudien haben viele Gene mit geringen Auswirkungen aufgedeckt, die mit Fettleibigkeit oder Typ-2-Diabetes verbunden sind, aber alle zusammen erklären nur zwischen 1,4 und 10 % der Populationsvarianz. Dies hinterlässt eine große Lücke zwischen den prägenomischen und neuen genomischen Schätzungen der Erblichkeit von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, die manchmal als „ Problem der fehlenden Erblichkeit “ bezeichnet wird. Die Gründe für diese Diskrepanz sind nicht vollständig geklärt. Eine wahrscheinliche Möglichkeit ist, dass die fehlende Heritabilität durch seltene Varianten mit großer Wirkung erklärt wird, die nur in begrenzten Populationen gefunden werden. Diese wären selbst mit Hunderttausenden von Teilnehmern mit Standardansätzen zur Sequenzierung des gesamten Genoms nicht zu erkennen. Der extreme Endpunkt dieser Verteilung sind die sogenannten „monogenen“ Fettleibigkeit, bei der der größte Teil des Einflusses auf das Körpergewicht auf eine Mutation in einem einzelnen Gen zurückgeführt werden kann, das in einer einzigen Familie vorkommt. Das klassische Beispiel für einen solchen genetischen Effekt sind Mutationen im Leptin-Gen.
Eine wichtige unbeantwortete Frage ist, ob solche seltenen Varianten aufgrund zufälliger Mutationen, Populationsgründerereignisse und Erhaltung durch Prozesse wie Drift existieren oder ob es einen selektiven Vorteil bei ihrer Erhaltung und Verbreitung gibt. Ein Beispiel für eine solche seltene Variante des Effekts wurde kürzlich bei den samoanischen Inselbewohnern entdeckt. Unter den Inselbewohnern ist die Variante sehr verbreitet, in anderen Populationen jedoch extrem selten oder fehlt. Die Variante prädisponiert für Fettleibigkeit, schützt aber seltsamerweise vor Typ-2-Diabetes. Basierend auf Zellstudien wurde vorgeschlagen, dass die Variante Individuen vor „Hungersnot“ schützen kann, und es gibt auch Hinweise darauf, dass sie einer positiven Selektion unterzogen wurde. Das wahrscheinlichste Szenario ist dann, dass diese seltene Variante bei den Inselbewohnern durch einen Gründereffekt unter einer kleinen anfänglichen Kolonisierungspopulation etabliert wurde und sich aufgrund eines selektiven Vorteils, den sie innerhalb dieser kleinen Gruppe verschaffte, ausbreiten konnte. Daher kann es in kleinen Populationen unter bestimmten Umweltbedingungen möglich sein, dass die Idee des „sparsamen Gens“ richtig ist. Es bleibt abzuwarten, ob seltene Varianten, die die Lücke in den fehlenden Heritabilitätsschätzungen schließen, auch „sparsame Gene“ sind oder ob es sich um seltene zufällige Ereignisse handelt, die durch Drift bedingt sind, wie es für die gängigen Varianten, die derzeit mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes verbunden sind, impliziert wird.