Thymoglobulin - Thymoglobulin
Thymoglobulin (hergestellt von Sanofi ) ist ein Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulinpräparat, das aus gereinigten polyklonalen Antikörpern von Kaninchen hergestellt wird. Während diese Antikörper eine Vielzahl von Spezifitäten aufweisen, besteht ihr Hauptmechanismus der Immunsuppression in der Abreicherung von T-Zellen. Thymoglobulin ist derzeit für die klinische Anwendung in Europa und den USA zur Abstoßung von Nieren-Allotransplantaten, zur Vorbeugung von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen und für Erkrankungen mit Knochenmarkversagen, einschließlich aplastischer Anämie, zugelassen und verfügt über zusätzliche Off-Label-Anwendungen.
Geschichte von Antithymozytenglobulin
Antithymozytenglobulin (ATG) wurde ursprünglich als eine von verschiedenen getesteten Präparaten von Antilymphozytenglobulin (ALG) entwickelt, die spezifisch gegen menschliche Lymphozyten im Thymus oder Thymozyten erzeugt wurden . Der Zweck dieser Forschung bestand hauptsächlich darin, ein wirksames Immunsuppressivum herzustellen, das für die Verwendung beim Menschen sicher ist. Seit der Entdeckung eines Zusammenhangs zwischen Antilymphozytenserum (ALS) und Lymphozytenmangel durch Metchnikoff im Jahr 1899 haben verschiedene Studien die immunsuppressive Fähigkeit von ALG und ATG gezeigt. Experimente mit ALS, die seine Wirksamkeit bei der Lymphozytenverarmung bestätigten, führten zum Testen verschiedener Arten von Präparaten, einschließlich ALG, die ALS gegen menschliche Lymphozyten hergestellt wurden, und ATG.
Eine Reihe von Studien, die in den 1960er Jahren durchgeführt wurden, darunter Studien von Starzl et al. und Mathe et al. führten zu vielversprechenden Daten für die klinische Verwendung von ALG zur Erhaltung der kurz- und langfristigen Nierenfunktion bei Patienten unmittelbar nach der menschlichen Nierentransplantation. Es wurde auch festgestellt, dass die Verwendung von ALG bei Pferden bei der Verhinderung einer akuten Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bei der postallogenen Knochenmarktransplantation von Patienten wirksam ist. Es folgten Experimente mit ALG- und ATG-Präparaten aus verschiedenen Quellen, die zum Testen von ATG aus Kaninchenserum führten. Thymoglobulin war das erste kommerzielle ATG aus Kaninchen, das in den 1980er Jahren in Europa und den USA eingeführt wurde. Aufgrund seiner nachgewiesenen Wirksamkeit als Immunsuppressivum bleibt es ein häufig verwendetes ATG zur Induktionstherapie und Behandlung anderer assoziierter Erkrankungen wie Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit und aplastischer Anämie.
Mechanismus der Immunsuppression
Als rATG besteht Thymoglobulin aus polyklonalen Antikörpern, die im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern auf eine Vielzahl von Oberflächenproteinen von Immunzellen abzielen, darunter B- und T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen und Oberflächenantigene von Plasmazellen. Seine Wirksamkeit als Immunsuppressivum beruht jedoch hauptsächlich auf einer schnell induzierten Apoptose von im Blutkreislauf vorhandenen CD3 + T-Zellen. Selbst bei niedrigen Konzentrationen (bis zu 1 ug / ml) ist die Fähigkeit zur Erschöpfung von rATG-T-Zellen immer noch solide, aber höhere Konzentrationen von ATG können die Lyse von T-Lymphozyten über den klassischen Komplementweg zusammen mit der Verarmung von B-Zellen und NK-Zellen induzieren Gut . Thymoglobulin hat auch die Fähigkeit gezeigt, die Expression einer Reihe von regulatorischen Zellmarkern in vitro zu induzieren , einschließlich CD25, GITR und CTLA-4 (auch bekannt als CD152, fungiert als Immun-Checkpoint und reguliert die Immunantwort herunter). Neuere Forschungen haben gezeigt, dass Thymoglobulin auch zur T-Zell-Anergie beitragen kann, bei der T-Zellen inaktiv bleiben, obwohl weitere Forschungen durchgeführt werden müssen, um diese Wechselwirkung zu bestätigen.
Klinische Anwendungen
Thymoglobulin wird üblicherweise verwendet, um eine akute Abstoßung zu verhindern und zu behandeln und das Überleben des Transplantats bei der Transplantation fester Organe (SOT) , insbesondere bei Nieren-, Leber-, Bauchspeicheldrüsen- und Herztransplantationen, zu erhöhen . Da mehrere Studien sowohl seine Wirksamkeit als auch seine Sicherheit in einer klinischen Umgebung gezeigt haben, wird es auch in verschiedenen Minimierungsschemata verwendet, um die Anwendung von Immunsuppressiva mit höherem Risiko wie Corticosteroiden und Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) bei der Transplantation fester Organe zu reduzieren. Da festgestellt wurde, dass sowohl Kortikosteroide als auch CNIs potenziell langfristige nachteilige Auswirkungen auf den Körper haben, wurde eine Vielzahl von Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Thymoglobulin bei SOT entweder bei minimaler Verwendung oder ohne Verwendung eines der beiden Mittel zu untersuchen. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass die alleinige Verwendung von Thymoglobulin das Risiko von Nebenwirkungen minimiert und somit die Langzeitergebnisse für Transplantationspatienten verbessert.
Thymoglobulin ist auch ein wirksames Mittel zur Vorbeugung von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen bei Patienten, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten. GVHD ist eine Erkrankung, bei der Immunzellen innerhalb des Transplantats Wirtszellen angreifen und Gewebeschäden verursachen. Es wird als Haupthindernis für eine erfolgreiche HSCT angesehen. Die T-Zell-Depletionsaktivität von Thymoglobulin hat sich als nützlich bei der Verhinderung von GVHD erwiesen.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Thymoglobulin im Vergleich zu anderen Induktionsmitteln bei Patienten bevorzugt ist, bei denen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen nach der Transplantation besteht, z. B. bei älteren Patienten, Patienten, die sich einer wiederholten Transplantation unterziehen, und bei Patienten, bei denen die Verwendung von Steroiden oder CNIs nach dem Eingriff minimiert wird -Betrieb wird empfohlen.