Transienter Rezeptorpotentialkanal - Transient receptor potential channel

Ionenkanal des transienten Rezeptorpotentials (TRP)
Identifikatoren
Symbol TRP
Pfam PF06011
InterPro IPR013555
OPM-Superfamilie 8
OPM-Protein 3j5p
Membranom 605

Transiente Rezeptorpotentialkanäle ( TRP-Kanäle ) sind eine Gruppe von Ionenkanälen, die sich meist auf der Plasmamembran zahlreicher tierischer Zelltypen befinden. Die meisten davon werden in zwei große Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 umfasst TRPC ("C" für kanonisch), TRPV ("V" für Vanilloid), TRPVL ("VL" für vanilloid-like), TRPM ("M" für Melastatin) , TRPS ("S" für Soromelastatin), TRPN ("N" für kein Mechanorezeptorpotential C) und TRPA ("A" für Ankyrin). Gruppe 2 besteht aus TRPP ("P" für polycystic) und TRPML ("ML" für Mucolipin). Es gibt andere weniger gut kategorisierte TRP-Kanäle, einschließlich Hefekanäle und eine Reihe von Kanälen der Gruppe 1 und der Gruppe 2, die in Nicht-Tieren vorhanden sind. Viele dieser Kanäle vermitteln eine Vielzahl von Empfindungen wie Schmerz, Temperatur, verschiedene Geschmacksrichtungen, Druck und Sehvermögen. Es wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermometer verhalten und bei Tieren verwendet werden, um Hitze oder Kälte zu spüren. Einige TRP-Kanäle werden durch Moleküle aktiviert, die in Gewürzen wie Knoblauch ( Allicin ), Chilischote ( Capsaicin ), Wasabi ( Allylisothiocyanat ) enthalten sind; andere werden durch Menthol , Kampfer , Pfefferminze und Kühlmittel aktiviert ; wieder andere werden durch Moleküle aktiviert, die in Cannabis (dh THC , CBD und CBN ) oder Stevia vorkommen . Einige fungieren als Sensoren für osmotischen Druck, Volumen, Dehnung und Vibration. Die meisten Kanäle werden durch Signallipide aktiviert oder gehemmt und tragen zu einer Familie von Lipid-gesteuerten Ionenkanälen bei .

Diese Ionenkanäle haben eine relativ nicht selektive Permeabilität für Kationen , einschließlich Natrium , Calcium und Magnesium .

TRP-Kanäle wurden ursprünglich in dem sogenannten "transienten Rezeptorpotential"-Mutantenstamm ( trp- mutant) der Fruchtfliege Drosophila entdeckt , daher ihr Name (siehe Geschichte der Drosophila- TRP-Kanäle unten). Später wurden TRP-Kanäle in Vertebraten gefunden, wo sie ubiquitär in vielen Zelltypen und Geweben exprimiert werden. Die meisten TRP-Kanäle bestehen aus 6 membranüberspannenden Helices mit intrazellulären N- und C-Termini . TRP-Kanäle von Säugetieren werden durch eine Vielzahl von Reizen aktiviert und reguliert und im ganzen Körper exprimiert.

Familien

TRP-Kanalgruppen und -familien.

In der tierischen TRP-Superfamilie gibt es derzeit 9 vorgeschlagene Familien, die in zwei Gruppen aufgeteilt sind, wobei jede Familie eine Reihe von Unterfamilien enthält. Gruppe eins besteht aus TRPC, TRPV, TRPVL, TRPA, TRPM, TRPS und TRPN, während Gruppe zwei TRPP und TRPML enthält. Es gibt eine zusätzliche Familie mit der Bezeichnung TRPY, die nicht immer in einer dieser Gruppen enthalten ist. Alle diese Unterfamilien ähneln sich darin, dass sie nichtselektive Kationenkanäle mit molekularer Sensorik sind, die sechs Transmembransegmente aufweisen, jedoch ist jede Unterfamilie sehr einzigartig und weist eine geringe strukturelle Homologie untereinander auf. Diese Einzigartigkeit führt zu den verschiedenen sensorischen Wahrnehmungs- und Regulationsfunktionen, die TRP-Kanäle im ganzen Körper haben. Gruppe eins und Gruppe zwei unterscheiden sich darin, dass sowohl TRPP als auch TRPML der Gruppe zwei eine viel längere extrazelluläre Schleife zwischen den S1- und S2-Transmembransegmenten aufweisen. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal ist, dass alle Unterfamilien der Gruppe eins entweder eine C-terminale, intrazelluläre Ankyrin-Wiederholungssequenz, eine N-terminale TRP-Domänensequenz oder beides enthalten – während beide Unterfamilien der Gruppe zwei keines von beiden haben. Unten sind die Mitglieder der Unterfamilien und eine kurze Beschreibung von jeder:

TRPA

Familie Unterfamilie Bekannte Taxa
TRPA TRPA1 Wirbeltiere , Arthropoden und Weichtiere
TRPA-ähnlich Choanoflagellaten , Nesseltiere , Nematoden , Arthropoden (nur Krebstiere und Myriapoden), Weichtiere und Stachelhäuter
TRPA5 Gliederfüßer (nur Krebstiere und Insekten)
schmerzlos
Fieber
Wasserhexe
HsTRPA Spezifisch für Hymenoptera- Insekten

TRPA, A für "Ankyrin", ist nach der großen Menge an Ankyrin-Repeats benannt, die in der Nähe des N-Terminus gefunden werden. TRPA kommt hauptsächlich in afferenten nozizeptiven Nervenfasern vor und wird mit der Verstärkung der Schmerzsignalisierung sowie der Kälteschmerzüberempfindlichkeit in Verbindung gebracht. Es hat sich gezeigt, dass diese Kanäle sowohl mechanische Rezeptoren für Schmerzen als auch Chemosensoren sind, die durch verschiedene chemische Spezies aktiviert werden, darunter Isothiocyanate (stechende Chemikalien in Substanzen wie Senföl und Wasabi), Cannabinoide, allgemeine und lokale Analgetika und Zimtaldehyd.

Während TRPA1 in einer Vielzahl von Tieren exprimiert wird, existiert eine Vielzahl anderer TRPA-Kanäle außerhalb von Wirbeltieren. TRPA5, schmerzlos, Pyrexie und Wasserhexe sind unterschiedliche phylogenetische Zweige innerhalb der TRPA-Klade und werden nur in Krebstieren und Insekten exprimiert, während HsTRPA als Hymenoptera-spezifische Duplikation der Wasserhexe entstand. Wie TRPA1 und andere TRP-Kanäle fungieren diese als Ionenkanäle in einer Reihe von sensorischen Systemen. TRPA- oder TRPA1-ähnliche Kanäle existieren auch in einer Vielzahl von Arten als phylogenetisch verschiedene Klade, aber diese sind weniger gut verstanden.

TRPC

Familie Unterfamilie Bekannte Taxa
TRPC TRPC1 Wirbeltiere
TRPC2
TRPC3
TRPC4
TRPC5
TRPC6
TRPC7
TRP Gliederfüßer
TRPgamma
TRPL
Unbekannt Choanoflagellaten, Nesseltiere, Xenacoelomorphs , Lophotrochozoen und Nematoden

TRPC, C für "kanonisch", ist so benannt, dass es am engsten mit Drosophilie TRP, dem Namensgeber der TRP-Kanäle, verwandt ist. Die Phylogenie der TRPC-Kanäle ist nicht im Detail geklärt, aber sie sind in allen Tiertaxa vorhanden. Tatsächlich werden beim Menschen nur sechs TRPC-Kanäle exprimiert, da TRPC2 ausschließlich in Mäusen exprimiert wird und beim Menschen als Pseudogen angesehen wird ; dies ist teilweise auf die Rolle von TRPC2 beim Nachweis von Pheromonen zurückzuführen, die Mäuse im Vergleich zu Menschen eine erhöhte Fähigkeit haben. Mutationen in TRPC-Kanälen wurden mit Atemwegserkrankungen zusammen mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose in den Nieren in Verbindung gebracht. Alle TRPC-Kanäle werden entweder durch Phospholipase C (PLC) oder Diacyglycerin (DAG) aktiviert .

TRPM

Familie Unterfamilie Bekannte Taxa
TRPM Alpha/α (inkl. TRPM1, 3, 6 und 7) Choanoflagellaten und Tiere (außer Bärtierchen )
Beta/β (inkl. TRPM2, 4, 5 und 8)

TRPM, M für "Melastatin", wurde bei einer vergleichenden genetischen Analyse zwischen benignen Nävi und malignen Nävi (Melanom) gefunden. Mutationen innerhalb der TRPM-Kanäle wurden mit Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie in Verbindung gebracht. TRPM-Kanäle sind auch für ihre Cold-Sensing-Mechanismen bekannt geworden, wie dies bei TRPM8 der Fall ist. Vergleichende Studien haben gezeigt, dass die funktionellen Domänen und kritischen Aminosäuren von TRPM-Kanälen artenübergreifend hoch konserviert sind.

Die Phylogenetik hat gezeigt, dass TRPM-Kanäle in zwei Hauptkladen aufgespalten werden, αTRPM und βTRPM. αTRPMs umfassen unter anderem Wirbeltier-TRPM1, TRPM3 und die "Chanzymen" TRPM6 und TRPM7 sowie den einzigen Insekten-TRPM-Kanal. βTRPMs umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Wirbeltier-TRPM2, TRPM4, TRPM5 und TRPM8 (der Kälte- und Mentholsensor). Zwei weitere Hauptkladen wurden beschrieben: TRPMc, das nur in einer Vielzahl von Arthropoden vorhanden ist, und eine basale Klade, die seitdem als eigenständige und separate TRP-Kanalfamilie (TRPS) vorgeschlagen wurde.

TRPML

Familie Unterfamilie Bekannte Taxa
TRPML Unbekannt Nesseltiere, basale Wirbeltiere, Manteltiere , Cephalochordate , Hemichordate , Stachelhäuter, Arthropoden und Nematoden
TRPML1 Spezifisch für Wirbeltiere mit Kiefer
TRPML2
TRPML3

TRPML, ML für "Mucolipin", hat seinen Namen von der neurologischen Entwicklungsstörung Mukolipidose IV . Mukolipidose IV wurde erstmals 1974 von ER Berman entdeckt, der Anomalien in den Augen eines Säuglings bemerkte. Diese Anomalien wurden bald mit Mutationen im MCOLN1-Gen in Verbindung gebracht, das für den TRPML1-Ionenkanal kodiert. TRPML ist immer noch nicht stark charakterisiert. Die drei bekannten Wirbeltier-Kopien beschränken sich mit einigen Ausnahmen (zB Xenopus tropicalis ) auf Kiefer-Wirbeltiere .

TRPN

Familie Unterfamilie Bekannte Taxa
TRPN TRPN/nomC Placozoen, Nesseltiere, Nematoden, Arthropoden, Weichtiere, Anneliden und Wirbeltiere (ausgenommen Amnioten)

TRPN wurde ursprünglich in Drosophila melanogaster und Caenorhabditis elegans als nompC, ein mechanisch gesteuerter Ionenkanal, beschrieben. Nur ein einziges TRPN, N für "kein Mechanorezeptorpotential C" oder "nompC", wird allgemein in Tieren exprimiert (obwohl einige Nesseltiere mehr haben) und ist insbesondere nur ein Pseudogen bei amniotischen Wirbeltieren. Trotz TRPA für Ankyrin - Repeats genannt werden, werden TRPN Kanäle gedacht , um den größten Teil irgendeiner TRP - Kanal haben, typischerweise etwa 28, die über Taxa hoch konserviert sind seit ihrer Entdeckung, Drosophila nompC in Mechanosensation Zusammenhang gebracht wurde (einschließlich mechanischer Stimulation der Kutikula und Geräuscherkennung) und kalte Nozizeption .

TRPP

Familie Unterfamilie Bekannte Taxa
TRPP PKD1-ähnlich Tiere (außer Arthropoden)
PKD2-ähnlich Tiere
Brividos Insekten

TRPP , P für "Polycistin", ist für die polyzystische Nierenerkrankung benannt , die mit diesen Kanälen verbunden ist. Diese Kanäle werden auch als PKD-Ionenkanäle (polycistic kindey disease) bezeichnet.

PKD2-ähnliche Gene (Beispiele umfassen TRPP2 , TRPP3 und TRPP5 ) kodieren kanonische TRP-Kanäle. PKD1-ähnliche Gene kodieren für viel größere Proteine ​​mit 11 Transmembransegmenten, die nicht alle Eigenschaften anderer TRP-Kanäle aufweisen. Allerdings weisen 6 der Transmembransegmente von PKD1-ähnlichen Proteinen eine wesentliche Sequenzhomologie mit TRP-Kanälen auf, was darauf hindeutet, dass sie sich einfach stark von anderen eng verwandten Proteinen unterschieden haben könnten.

Insekten haben eine dritte Unterfamilie von TRPP, genannt Brividos, die an der Kältewahrnehmung beteiligt sind.

TRPS

TRPS, S für Soromelastatin, wurde benannt, da es eine Schwestergruppe von TRPM bildet. TRPS ist bei Tieren weit verbreitet, fehlt jedoch insbesondere bei Wirbeltieren und Insekten (unter anderem). TRPS ist funktionell noch nicht gut beschrieben, obwohl bekannt ist, dass das C. elegans- TRPS, bekannt als CED-11, ein Calciumkanal ist, der an der Apoptose beteiligt ist .

TRPV

Familie Unterfamilie Bekannte Taxa
TRPV Nanchung Placozoen , Nesseltiere, Nematoden, Anneliden, Weichtiere und Arthropoden (möglicherweise ausgenommen Spinnentiere )
Inaktiv
TRPV1 Spezifisch für Wirbeltiere
TRPV2
TRPV3
TRPV4
TRPV5
TRPV6

TRPV, V für "vanilloid", wurde ursprünglich in Caenorhabditis elegans entdeckt und ist nach den vanilloiden Chemikalien benannt, die einige dieser Kanäle aktivieren. Diese Kanäle sind berühmt für ihre Verbindung mit Molekülen wie Capsaicin (einem TRPV1-Agonisten). Zusätzlich zu den 6 bekannten Wirbeltierparalogen sind 2 Hauptkladen außerhalb der Deterostome bekannt: Nanchung und Iav. Mechanistische Studien dieser letzteren Kladen waren weitgehend auf Drosophila beschränkt , aber phylogenetische Analysen haben eine Reihe anderer Gene von Placozoa, Annelida, Cnidaria, Mollusca und anderen Arthropoden darin platziert. TRPV-Kanäle wurden auch bei Protisten beschrieben.

TRPVL

TRPVL wurde als Schwestergruppe von TRPV vorgeschlagen und ist auf die Nesseltiere Nematostella vectensis und Hydra magnipapillata sowie die Ringelwürmer Capitella teleta beschränkt . Über diese Kanäle ist wenig bekannt.

TRPY

TRPY, Y für "Hefe", ist stark in der Hefevakuole lokalisiert, die das funktionelle Äquivalent eines Lysosoms in einer Säugerzelle ist, und wirkt als Mechanosensor für den vakuolären osmotischen Druck. Patch-Clamp-Techniken und hyperosmotische Stimulation haben gezeigt, dass TRPY eine Rolle bei der intrazellulären Calciumfreisetzung spielt. Die phylogenetische Analyse hat gezeigt, dass TRPY1 keinen Teil der anderen metazoischen TRP-Gruppen eins und zwei bildet und es wird vermutet, dass es sich nach der Divergenz von Metazoen und Pilzen entwickelt hat. Andere haben darauf hingewiesen, dass TRPY enger mit TRPP verwandt ist.

Struktur

TRP - Kanäle bestehen aus 6 Membran -spanning Helices (S1-S6) mit intrazellulären N- und C-Termini . TRP-Kanäle von Säugetieren werden durch eine Vielzahl von Stimuli aktiviert und reguliert, einschließlich vieler posttranskriptioneller Mechanismen wie Phosphorylierung , G-Protein-Rezeptor-Kopplung , Liganden-Gating und Ubiquitinierung . Die Rezeptoren kommen in fast allen Zelltypen vor und sind größtenteils in Zell- und Organellenmembranen lokalisiert, wodurch der Ioneneintritt moduliert wird.

Die meisten TRP-Kanäle bilden bei vollständiger Funktion Homo- oder Heterotetramere. Der Ionenselektivitätsfilter Pore wird durch die komplexe Kombination von p-Schleifen im tetrameren Protein gebildet, die sich in der extrazellulären Domäne zwischen den S5- und S6-Transmembransegmenten befinden. Wie bei den meisten Kationenkanälen haben TRP-Kanäle negativ geladene Reste innerhalb der Pore, um die positiv geladenen Ionen anzuziehen.

Eigenschaften der Gruppe 1

Jeder Kanal in dieser Gruppe ist strukturell einzigartig, was die Funktionsvielfalt von TRP-Kanälen erhöht, jedoch gibt es einige Gemeinsamkeiten, die diese Gruppe von anderen unterscheiden. Ausgehend vom intrazellulären N-Terminus gibt es unterschiedliche Längen von Ankryin-Repeats (außer bei TRPM), die bei der Membranverankerung und anderen Proteininteraktionen helfen. Kurz nach S6 am C-terminalen Ende befindet sich eine hochkonservierte TRP-Domäne (außer bei TRPA), die an der Gating-Modulation und Kanalmultimerisierung beteiligt ist. Auch andere C-terminale Modifikationen wie Alpha-Kinase-Domänen in TRPM7 und M8 wurden in dieser Gruppe beobachtet.

Eigenschaften der Gruppe 2

Das unterscheidbare Merkmal der Gruppe zwei ist die lange extrazelluläre Spanne zwischen den S1- und S2-Transmembransegmenten. Mitgliedern der Gruppe zwei fehlen auch Ankryin-Repeats und eine TRP-Domäne. Es wurde jedoch gezeigt, dass sie Retentionssequenzen des endoplasmatischen Retikulums (ER) zum C-terminalen Ende hin aufweisen, was mögliche Interaktionen mit dem ER veranschaulicht.

Funktion

TRP-Kanäle modulieren die treibenden Kräfte des Ioneneintritts und die Ca 2+ - und Mg 2+ -Transportmaschinerie in der Plasmamembran, wo sich die meisten von ihnen befinden. TRPs haben wichtige Wechselwirkungen mit anderen Proteinen und bilden oft Signalkomplexe, deren genaue Pfade unbekannt sind. TRP-Kanäle wurden ursprünglich im mutierten trp- Stamm der Fruchtfliege Drosophila entdeckt, die als Reaktion auf Lichtreize eine vorübergehende Erhöhung des Potenzials zeigten und so genannte transiente Rezeptorpotenzialkanäle wurden. TRPML-Kanäle fungieren als intrazelluläre Calciumfreisetzungskanäle und spielen somit eine wichtige Rolle bei der Organellenregulation. Wichtig ist, dass viele dieser Kanäle eine Vielzahl von Empfindungen wie Schmerz-, Temperatur-, Geschmacks-, Druck- und Sehempfindungen vermitteln. Es wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermometer verhalten und bei Tieren verwendet werden, um Hitze oder Kälte zu spüren. TRPs fungieren als Sensoren für osmotischen Druck , Volumen , Dehnung und Vibration . Es wurde beobachtet, dass TRPs komplexe multidimensionale Rollen bei der sensorischen Signalübertragung spielen. Viele TRPs fungieren als intrazelluläre Calciumfreisetzungskanäle.

Schmerz- und Temperaturgefühl

TRP-Ionenkanäle wandeln Energie in Aktionspotentiale in somatosensorischen Nozizeptoren um. Thermo-TRP-Kanäle haben eine C-terminale Domäne, die für die Thermosensation verantwortlich ist, und eine spezifische austauschbare Region, die es ihnen ermöglicht, Temperaturstimuli wahrzunehmen, die an regulatorische Prozesse des Liganden gebunden sind. Obwohl die meisten TRP-Kanäle durch Temperaturänderungen moduliert werden, spielen einige eine entscheidende Rolle bei der Temperaturwahrnehmung. Es gibt mindestens 6 verschiedene Thermo-TRP-Kanäle und jeder spielt eine andere Rolle. Zum Beispiel bezieht sich TRPM8 auf Mechanismen der Kältewahrnehmung , TRPV1 und TRPM3 tragen zu Hitze- und Entzündungsempfindungen bei und TRPA1 erleichtert viele Signalwege wie sensorische Transduktion, Nozizeption , Entzündung und oxidativen Stress .

Geschmack

TRPM5 ist an der Geschmackssignalisierung von süßem , bitterem und umami- Geschmack beteiligt, indem es den Signalweg in Typ-II- Geschmacksrezeptorzellen moduliert . TRPM5 wird durch die süßen Glykoside aktiviert, die in der Stevia- Pflanze enthalten sind.

Mehrere andere TRP-Kanäle spielen eine bedeutende Rolle bei der Chemosensation durch sensorische Nervenenden im Mund, die von den Geschmacksknospen unabhängig sind. TRPA1 reagiert auf Senföl ( Allylisothiocyanat ), Wasabi und Zimt, TRPA1 und TRPV1 reagiert auf Knoblauch ( Allicin ), TRPV1 reagiert auf Chilischote ( Capsaicin ), TRPM8 wird durch Menthol , Kampfer , Pfefferminze und Kühlmittel aktiviert ; TRPV2 wird durch Moleküle ( THC , CBD und CBN ) aktiviert , die in Marihuana vorkommen.

TRP-ähnliche Kanäle in der Insektensicht

Abbildung 1. Lichtaktivierte TRPL-Kanäle in Periplaneta americana- Photorezeptoren. A, ein typischer Strom durch TRPL-Kanäle wurde durch einen 4-s-Puls hellen Lichts (horizontaler Balken) hervorgerufen. B, eine Photorezeptormembran-Spannungsantwort auf die lichtinduzierte Aktivierung von TRPL-Kanälen, Daten aus derselben Zelle sind gezeigt

Die trp- mutierten Fruchtfliegen, denen eine funktionelle Kopie des trp-Gens fehlt, sind durch eine vorübergehende Reaktion auf Licht gekennzeichnet, im Gegensatz zu Wildtyp-Fliegen, die eine anhaltende Photorezeptorzellaktivität als Reaktion auf Licht zeigen. Eine entfernt verwandte Isoform des TRP-Kanals, der TRP-ähnliche Kanal (TRPL), wurde später in Drosophila- Photorezeptoren identifiziert , wo er ungefähr 10- bis 20-fach niedriger als das TRP-Protein exprimiert wird. Anschließend wurde eine mutierte Fliege, trpl , isoliert. Abgesehen von strukturellen Unterschieden unterscheiden sich die TRP- und TRPL-Kanäle in der Kationenpermeabilität und den pharmakologischen Eigenschaften.

TRP/TRPL-Kanäle sind allein verantwortlich für die Depolarisation der Insekten-Photorezeptor-Plasmamembran als Reaktion auf Licht. Wenn sich diese Kanäle öffnen, ermöglichen sie Natrium und Kalzium, entlang des Konzentrationsgradienten in die Zelle einzudringen, was die Membran depolarisiert. Variationen der Lichtintensität beeinflussen die Gesamtzahl der offenen TRP/TRPL-Kanäle und damit den Grad der Membrandepolarisation. Diese abgestufte Spannungsantworten zu propagieren Photorezeptor Synapsen mit zweiter Ordnung retinale Neurone und weiter an das Gehirn.

Es ist wichtig zu beachten, dass sich der Mechanismus der Photorezeption von Insekten dramatisch von dem bei Säugetieren unterscheidet. Die Anregung von Rhodopsin in Säugetier-Photorezeptoren führt zur Hyperpolarisation der Rezeptormembran, jedoch nicht zu einer Depolarisation wie im Insektenauge. Bei Drosophila und vermutlich auch anderen Insekten verbindet eine Phospholipase C (PLC)-vermittelte Signalkaskade die Photoanregung von Rhodopsin mit der Öffnung der TRP/TRPL-Kanäle. Obwohl zahlreiche Aktivatoren dieser Kanäle wie Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP 2 ) und mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) seit Jahren bekannt waren, blieb ein Schlüsselfaktor, der die chemische Kopplung zwischen PLC- und TRP/TRPL-Kanälen vermittelt, bis vor kurzem ein Rätsel. Es wurde festgestellt, dass der Abbau eines Lipidprodukts der PLC-Kaskade, Diacylglycerol (DAG), durch das Enzym Diacylglycerol-Lipase PUFAs erzeugt, die TRP-Kanäle aktivieren können, wodurch die Membrandepolarisation als Reaktion auf Licht initiiert wird. Dieser Mechanismus der TRP-Kanalaktivierung kann bei anderen Zelltypen gut erhalten sein, bei denen diese Kanäle verschiedene Funktionen erfüllen.

Klinische Bedeutung

Mutationen in TRPs wurden verknüpft neurodegenerative Erkrankungen, Skelett Dysplasie , Nierenerkrankungen und können eine wichtige Rolle bei Krebs spielen. TRPs können wichtige therapeutische Ziele darstellen. Die Rolle von TRPV1, TRPV2, TRPV3 und TRPM8 als Thermorezeptoren und die Rolle von TRPV4 und TRPA1 als Mechanorezeptoren haben eine signifikante klinische Bedeutung; Eine Verringerung chronischer Schmerzen kann möglich sein, indem man auf Ionenkanäle abzielt, die an der thermischen, chemischen und mechanischen Empfindung beteiligt sind, um ihre Empfindlichkeit gegenüber Reizen zu verringern. Zum Beispiel würde die Verwendung von TRPV1-Agonisten möglicherweise die Nozizeption bei TRPV1 hemmen , insbesondere in Pankreasgewebe, wo TRPV1 stark exprimiert wird. Der in Chilischoten enthaltene TRPV1-Agonist Capsaicin soll neuropathische Schmerzen lindern. TRPV1-Agonisten hemmen die Nozizeption bei TRPV1

Rolle bei Krebs

Eine veränderte Expression von TRP-Proteinen führt häufig zur Tumorentstehung , wie für TRPV1, TRPV6, TRPC1, TRPC6, TRPM4, TRPM5 und TRPM8 berichtet. TRPV1 und TRPV2 wurden mit Brustkrebs in Verbindung gebracht. Die TRPV1-Expression in Aggregaten, die am endoplasmatischen Retikulum oder am Golgi-Apparat gefunden werden und/oder diese Strukturen bei Brustkrebspatientinnen umgeben, verleihen ein schlechteres Überleben. TRPV2 ist ein potenzieller Biomarker und ein therapeutisches Ziel bei dreifach negativem Brustkrebs. Die TRPM-Familie von Ionenkanälen wird insbesondere mit Prostatakrebs in Verbindung gebracht, wo TRPM2 (und seine lange nicht kodierende RNA TRPM2-AS ), TRPM4 und TRPM8 bei Prostatakrebs überexprimiert werden, der mit aggressiveren Ergebnissen verbunden ist. TRPM3 fördert nachweislich Wachstum und Autophagie bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen, TRPM4 wird bei diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen überexprimiert, die mit einer schlechteren Überlebensrate einhergehen, während TRPM5 beim Melanom onkogene Eigenschaften hat .

Rolle bei Entzündungsreaktionen

Zusätzlich zu den TLR4- vermittelten Signalwegen erkennen bestimmte Mitglieder der Familie der transienten Rezeptorpotential-Ionenkanäle LPS . Bei Mäusen und Drosophila melanogaster- Fliegen wurde eine LPS-vermittelte Aktivierung von TRPA1 gezeigt . Bei höheren Konzentrationen aktiviert LPS auch andere Mitglieder der sensorischen TRP-Kanalfamilie, wie TRPV1, TRPM3 und in gewissem Maße TRPM8. LPS wird von TRPV4 auf Epithelzellen erkannt. Die TRPV4-Aktivierung durch LPS war notwendig und ausreichend, um die Stickoxidproduktion mit bakterizider Wirkung zu induzieren.

Geschichte der Drosophila TRP-Kanäle

Die ursprüngliche TRP-Mutante in Drosophila wurde erstmals 1969 von Cosens und Manning als "ein mutierter Stamm von D. melanogaster beschrieben , der sich in einem T-Labyrinth bei schwachem Umgebungslicht phototaktisch positiv verhält, aber sehbehindert ist und sich wie blind verhält" . Es zeigte auch eine abnormale Elektroretinogramm- Reaktion von Photorezeptoren auf Licht, die eher vorübergehend als anhaltend war, wie beim "Wildtyp". Es wurde anschließend von Baruch Minke, einem Postdoc in der Gruppe von William Pak, untersucht und nach seinem Verhalten im ERG TRP genannt. Die Identität des mutierten Proteins war unbekannt, bis es 1989 von Craig Montell, einem Postdoktoranden in der Forschungsgruppe von Gerald Rubin, kloniert wurde, der seine vorhergesagte strukturelle Beziehung zu damals bekannten Kanälen und Roger Hardie und Baruch Minke zur Verfügung stellte 1992 wurde nachgewiesen, dass es sich um einen Ionenkanal handelt, der sich als Reaktion auf Lichtstimulation öffnet. Der TRPL-Kanal wurde 1992 von der Forschungsgruppe von Leonard Kelly geklont und charakterisiert.

Verweise

Weiterlesen

Externe Links