Translokatorprotein - Translocator protein

TSPO
Bezeichner
Aliase TSPO , BPBS, BZRP, DBI, IBP, MBR, PBR, PBS, PKBS, PTBR, mDRC, pk18, Translokatorprotein
Externe IDs OMIM : 109610 MGI : 88222 HomoloGen : 574 GeneCards : TSPO
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000714
NM_001256530
NM_001256531
NM_007311

NM_009775

RefSeq (Protein)

NP_033905

Standort (UCSC) Chr. 22: 43,15 – 43,16 Mb Chr. 15: 83,56 – 83,57 Mb
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Translocator Protein ( TSPO ) ist ein 18 kDa Protein , das hauptsächlich auf der äußeren mitochondrialen Membran vorkommt . Es wurde zuerst als peripherer Benzodiazepin-Rezeptor ( PBR ), eine sekundäre Bindungsstelle für Diazepam , beschrieben, aber spätere Forschungen haben ergeben, dass der Rezeptor im ganzen Körper und im Gehirn exprimiert wird. Beim Menschen wird das Translokatorprotein vom TSPO- Gen kodiert . Es gehört zu einer Familie von tryptophanreichen sensorischen Proteinen . In Bezug auf den intramitochondrialen Cholesterintransport wurde vorgeschlagen, dass TSPO mit StAR ( steroidogenes akutes regulatorisches Protein ) interagiert , um Cholesterin in die Mitochondrien zu transportieren , obwohl die Beweise gemischt sind.

Funktion

Bei Tieren ist TSPO (PBR) ein mitochondrialen Protein , in der Regel in der Lage äußeren mitochondrialen Membran und gekennzeichnet durch seine Fähigkeit , eine Vielzahl von zu binden Benzodiazepin -ähnlichen Medikamenten, sowie Dicarbons Tetrapyrrol - Zwischenprodukten der Häm - Biosynthesewegs.

TSPO hat je nach Gewebe viele vorgeschlagene Funktionen. Zu den am besten untersuchten gehören Rollen bei der Immunantwort, der Steroidsynthese und der Apoptose.

Cholesterintransport und Gallensäurebiosynthese

Der mitochondriale Cholesterintransport ist eine molekulare Funktion, die in der wissenschaftlichen Literatur eng mit TSPO verbunden ist. TSPO bindet mit hoher Affinität an das Lipid Cholesterol , und pharmakologischen Liganden von TSPO erleichtern Cholesterintransport über die mitochondrialen Intermembranraum zu stimulieren Steroidsynthese und Gallensäuresynthese in relevanten Geweben. Die Deletion von TSPO in gentechnisch veränderten Mausmodellen hat jedoch zu gemischten Ergebnissen hinsichtlich der physiologischen Notwendigkeit der Rolle von TSPO bei der Steroidogenese geführt. Die Deletion von TSPO in steroidogenen Leydig-Zellen beeinträchtigte die Synthese des Steroids Testosteron nicht . Obwohl biochemische und pharmakologische Experimente eine wichtige Rolle von TSPO beim zellulären Cholesterintransport und der Steroidbiosynthese nahelegen, bleibt die Notwendigkeit von TSPO in diesem Prozess daher umstritten.

Regulation im Herzen

TSPO (Translocator Protein) reguliert die Herzfrequenz und die Kontraktionskraft durch seine Wechselwirkung mit spannungsabhängigen Calciumkanälen in Herzmuskelzellen. Die Wechselwirkung zwischen TSPO und Calciumkanälen kann die Dauer des kardialen Aktionspotentials und damit die Kontraktilität des Herzens verändern. Bei gesunden Personen hat TSPO eine kardioprotektive Rolle. Wenn TSPO in Gegenwart von Infektionen hochreguliert wird, kann dies die entzündliche Reaktion begrenzen, die kardioschädigend sein kann.

Immunmodulation

PBRs (TSPOs) haben viele Wirkungen auf Immunzellen , einschließlich der Modulation von oxidativen Ausbrüchen durch Neutrophile und Makrophagen , Hemmung der Proliferation von Lymphzellen und Sekretion von Zytokinen durch Makrophagen . Die Expression von TSPO ist auch mit Entzündungsreaktionen verbunden , die nach einer Ischämie-Reperfusionsverletzung , nach einer hämorrhagischen Hirnverletzung und bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen auftreten.

Eine erhöhte Expression von TSPO ist mit den Entzündungsreaktionen im Herzen verbunden, die eine Myokarditis verursachen können, die zu einer Myokardnekrose führen kann. TSPO ist in Mastzellen und Makrophagen vorhanden, was auf seine Rolle im Immunsystem hinweist. Oxidativer Stress ist ein starker Faktor, der zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen beiträgt und tritt häufig aufgrund einer Entzündung auf, die durch eine Ischämie-Reperfusionsverletzung verursacht wird. Coxsackievirus B3 (CVB3) bewirkt, dass Immunzellen CD11b+ (auf Makrophagen vorhanden) die entzündliche Infiltration stimulieren. Funktionell reguliert CD11b+ die Leukozytenadhäsion und -migration, um die Entzündungsreaktion zu regulieren. Nach der Infektion wird CD11b+ hochreguliert, wodurch diese Immunantworten aktiviert werden, die dann eine erhöhte Expression von TSPO aktivieren. Diese Immunzellen können eine Myokarditis verursachen, die zu einer dilatativen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz führen kann.

Apoptose

Es wurde gezeigt, dass Liganden von TSPO Apoptose in menschlichen Darmkrebszellen induzieren. In lymphatischen Geweben moduliert TSPO die Apoptose von Thymozyten über eine Verringerung des mitochondrialen Transmembranpotentials.

Stressanpassung

TSPO in der basalen Landpflanze Physcomitrella patens , einem Moos , ist essentiell für die Anpassung an Salzstress.

Gewebeverteilung

TSPO kommt in vielen Körperregionen vor, einschließlich der menschlichen Iris /des Ziliarkörpers . Andere Gewebe umfassen das Herz , die Leber , die Nebenniere und den Hoden sowie hämatopoetische und lymphatische Zellen. „Periphere“ Benzodiazepin-Rezeptoren finden sich auch im Gehirn, allerdings nur bei etwa einem Viertel der Expressionsniveaus der „zentralen“ Benzodiazepin-Rezeptoren, die sich an der Plasmamembran befinden .

Therapeutische Anwendungen

Es wurde gezeigt, dass TSPO an einer Reihe von Prozessen wie Entzündungen beteiligt ist , und TSPO-Liganden können nützliche Anti-Krebs-Medikamente sein.

Es wurde beobachtet, dass die pharmakologische Aktivierung von TSPO ein potenter Stimulator der Steroidbiosynthese ist, einschließlich neuroaktiver Steroide wie Allopregnanolon im Gehirn, die anxiolytische Eigenschaften ausüben . Daher wurde vorgeschlagen, dass TSPO-Liganden wie Emapunil (XBD-173) oder Alpidem als potenzielle Anxiolytika nützlich sind, die weniger suchtbedingte Nebenwirkungen haben können als herkömmliche Medikamente vom Benzodiazepin-Typ Medikamentenentwicklung.

Eine Studie aus dem Jahr 2013, die von Forschern der USC Davis School of Gerontology geleitet wurde, zeigte, dass TSPO-Liganden Anomalien in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit verhindern und zumindest teilweise korrigieren können .

TSPO als Biomarker ist ein neu entdecktes nicht-invasives Verfahren und wurde auch als Biomarker für andere kardiovaskuläre Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter: Myokardinfarkt (aufgrund ischämischer Reperfusion), Herzhypertrophie, Atherosklerose, Arrhythmien und Vaskulitis der großen Gefäße. TSPO kann als Biomarker verwendet werden, um das Vorhandensein und die Schwere von Entzündungen im Herzen und atherosklerotischen Plaques zu erkennen. Die Hemmung der Überproduktion von TSPO kann zu einer verringerten Inzidenz von Arrhythmien führen, die am häufigsten durch eine Ischämie-Reperfusionsverletzung verursacht werden. TSPO-Liganden werden als Therapie nach Ischämie-Reperfusionsverletzungen verwendet, um die Aktionspotentiale im Herzgewebe zu erhalten und die normale elektrische Aktivität des Herzens wiederherzustellen. Bei Menschen mit Herzerkrankungen sind höhere TSPO-Spiegel vorhanden, eine Veränderung, die bei Männern häufiger vorkommt als bei Frauen, da Testosteron die Entzündung verschlimmert und das Herz dauerhaft schädigt.

Die erste hochauflösende 3D-Lösungsstruktur des Säugetier-(Maus-)Translokator-Proteins (TSPO) in einem Komplex mit seinem diagnostischen PK11195-Liganden wurde von Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen in Deutschland mit NMR-Spektroskopie-Techniken bestimmt März 2014 (Jaremko et al., 2014) und hat eine PDB-ID: 2MGY. Die erhaltene hohe Auflösung bestätigt eindeutig den helikalen Charakter eines Proteins und seines Komplexes mit einem diagnostischen Liganden in Lösung. Die 3D-Struktur des mTSPO-PK11195-Komplexes umfasst fünf Transmembran-α-Helices (TM1 bis TM5), die sich im Uhrzeigersinn dicht aneinander packen TM1-TM2-TM5-TM4-TM3 (Zytosolansicht). Das Säuger-TSPO in einem Komplex mit diagnostischem Liganden ist nomomer. Die Schleife zwischen den TM1- und TM2-Helices verschließt den Eingang zum Raum zwischen den Helices, in dem das PK11195-Molekül gebunden ist. Ortsgerichtete Mutagenesestudien von mTSPO zeigten, dass die für die PK11195-Bindung wichtige Region die Aminosäuren 41 bis 51 umfasst, da die Deletion dieser Region zu einer Abnahme der PK11195-Bindung führte (Fan et al., 2012).

Das Säuger-TSPO in einem Komplex mit dem diagnostischen Liganden PK11195 ist monomer.

Bildgebung

Liganden des TSPO sind sehr nützlich für die Bildgebung von Entzündungen. Zum Beispiel wurde der Radioligand [3H] PK-11195 in der Rezeptor- Autoradiographie verwendet , um Neuroinflammation nach einer Hirnverletzung zu untersuchen. Die Affinität von [11C]PBR28 hängt von einem einzelnen Polymorphismus (rs6971) im TSPO-Gen ab.

Die Messung der Mikroglia- Aktivierung in vivo ist mit PET-Bildgebung und Radioliganden, die an das 18-kDa-Translokatorprotein (TSPO) binden, möglich. Die Aktivierung kann mit dem PET-Tracer ( R )-[11C]PK11195 gemessen werden und andere wie PBR28 werden derzeit erforscht.

Selektive Liganden

TSPO-Liganden (endogen oder synthetisch) modulieren die Wirkung dieses Rezeptors und aktivieren den Transport von Cholesterin von der äußeren zur inneren Mitochondrienmembran.

Agonisten

  • YL-IPA08
  • Ro5-4864 - ursprünglicher Ligand, mit dem der TSPO-Rezeptor charakterisiert wurde, wird jetzt aufgrund von Unterschieden in der Bindungsaffinität zwischen den Spezies weniger verwendet. Beruhigend, aber auch krampflösend und angstlösend bei Mäusen.
Peptide
  • Anthralin - 16kDa-Polypeptid, bindet mit hoher Affinität sowohl an den TSPO-Rezeptor als auch an dihydropyridin-sensitive Calciumkanäle.
  • Diazepam-Bindungsinhibitor (DBI) - 11kDa-Neuropeptid, potenter Agonist für den TSPO-Rezeptor und stimuliert die Steroidogenese in vivo , auch negativer allosterischer Modulator von Benzodiazepin-sensitiven GABA A -Rezeptoren.
  • DBI 17-50 Fragment - aktives Verarbeitungsprodukt von DBI
Nicht-Peptide

Antagonisten

  • PK-11195 – potenter und selektiver Antagonist sowohl für Ratten- als auch für menschliche Formen von TSPO.

Siehe auch

Verweise

Externe Links