Tuberöse Sklerose Protein - Tuberous sclerosis protein

tuberöse Sklerose 1
Bezeichner
Symbol TSC1
Alt. Symbole TSC
NCBI-Gen 7248
HGNC 12362
OMIM 605284
RefSeq NM_000368
UniProt Q92574
Andere Daten
Ort Chr. 9 q34
tuberöse Sklerose 2
Bezeichner
Symbol TSC2
Alt. Symbole TSC4
NCBI-Gen 7249
HGNC 12363
OMIM 191092
RefSeq NM_000548
UniProt P49815
Andere Daten
Ort Chr. 16 p13.3

Die Tuberöse Sklerose Proteine 1 und 2, auch bekannt als TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin), bilden einen Proteinkomplex. Die kodierenden zwei Gene sind TSC1 und TSC2 . Der Komplex ist als Tumorsuppressor bekannt. Mutationen in diesen Genen können einen Tuberösen Sklerose-Komplex verursachen . Je nach Schweregrad der Erkrankung können geistige Behinderung , Epilepsie und Tumoren der Haut, Netzhaut, des Herzens, der Niere und des zentralen Nervensystems Symptome sein.

Physiologische Rollen

Der TSC1/TSC2-Komplex integriert Umweltsignale wie Stress und Energiestatus bei Hefe und Stress, Energiestatus und Wachstumsfaktoren bei Säugetieren in die TOR- Signalgebung. Bei Stress ( DNA-Schäden , Hypoxie ) oder geringer Energieverfügbarkeit wird es aktiviert und reguliert die Proteinsynthese herunter. Wachstumsfaktoren führen zu einer Hemmung des Komplexes und wirken sich positiv auf die Proteinsynthese aus. Defekte in seinen Genen führen zu einer geringeren Kontrolle des Zellwachstums und können zu einer tuberösen Sklerose oder einem tuberösen Sklerose-Komplex (TSC) führen. TSC ist eine seltene genetische Erkrankung, die das Wachstum gutartiger Tumoren im Gehirn und an anderen lebenswichtigen Organen verursacht. Eine Kombination von Symptomen kann Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung, Verhaltensprobleme, Hautanomalien, Lungen- und Nierenerkrankungen umfassen.

Verordnung

Die Proteine ​​TSC1 und TSC2 bilden einen heterodimeren Komplex, der als wichtiger Integrator verschiedener Signalwege fungiert, die den mTOR-Signalweg kontrollieren, indem er insbesondere die mTORC1- Aktivität reguliert . TSC2 enthält eine GTPase Activating Protein (GAP)-Domäne, die nachweislich die GTPase-Aktivität der kleinen GTPase Rheb stimuliert (herunterreguliert) , die – in ihrer GTP-gebundenen Form – ein Aktivator von mTORC1 ist. TSC1 besitzt keine GAP-Domäne, wirkt aber als Stabilisator von TSC2, indem es es vor Abbau schützt. Die Aktivität des TSC1-TSC2-Komplexes wird durch die Phosphorylierung verschiedener Ser- und Thr- Stellen reguliert , die durch die folgenden Pathways vermittelt wird:

  • PI3K-AKT-Signalgebung: AKT hemmt TSC1-TSC2, indem es TSC2 an 2-5 Stellen phosphoryliert. Der molekulare Mechanismus ist jedoch noch unbekannt, da die GAP-Aktivität von TSC2 durch diese Phosphorylierungsereignisse nicht merklich beeinflusst wird.
  • Niedriges Energieniveau und Stress: Die AMP-abhängige Proteinkinase AMPK phosphoryliert und aktiviert dadurch TSC1-TSC2, indem sie mindestens 2 Reste von TSC2 phosphoryliert.
  • Hypoxie : Der Hypoxie-induzierbare Faktor α HIFα induziert REDD1 bei niedrigen Sauerstoffkonzentrationen. Es wurde gezeigt, dass REDD1 TSC1-TSC2 durch Neutralisierung der AKT-abhängigen Hemmung aktiviert.
  • ERK-RSK-Signalgebung: Wenn es durch ERK aktiviert wird , phosphoryliert RSK und hemmt TSC1-TSC2. TSC2 hat 3 Phosphorylierungsstellen für RSK. Zwei davon sind auch Substrate von AKT.

Gen

Das TSC1-Gen befindet sich auf Chromosom 9q 34 und kodiert für das 130 kDa Protein Hamartin mit 1163 Aminosäuren . Das TSC2-Gen befindet sich auf Chromosom 16p13.3 und kodiert für das 200 kDa Protein Tuberin mit 1807 Aminosäuren.

Proteinstruktur

Die folgenden Funktionen von Tuberin wurden identifiziert:

  • GTPase-accelerating protein (GAP)-Funktion für die Rap1a GTPase.
  • C-terminale Transkriptionsaktivierungsdomänen.
  • Selektive Modulation der Transkription, die durch Mitglieder der Steroidrezeptor- Superfamilie vermittelt wird.

Verweise

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