Usher-Syndrom - Usher syndrome

Usher-Syndrom
Andere Namen Usher-Hallgren-Syndrom
Autosomal-rezessiv - de.svg
Das Usher-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt. Die am Usher-Syndrom beteiligten Gene werden unten beschrieben.
Spezialität Augenheilkunde Bearbeiten Sie dies auf Wikidata

Das Usher-Syndrom , auch bekannt als Hallgren-Syndrom , Usher-Hallgren-Syndrom , Retinitis pigmentosa-Dysakusis-Syndrom oder Dystrophia retinae-Dysakusis-Syndrom , ist eine seltene genetische Störung, die durch eine Mutation in einem von mindestens 11 Genen verursacht wird, die zu einer Kombination von Hörverlust und Sehbehinderung . Sie ist eine der Hauptursachen für Taubblindheit und derzeit nicht heilbar.

Das Usher-Syndrom wird nach den verantwortlichen Genen und dem Beginn der Taubheit in drei Subtypen (I, II und III) eingeteilt. Alle drei Subtypen werden durch Mutationen in Genen verursacht, die an der Funktion des Innenohrs und der Netzhaut beteiligt sind . Diese Mutationen werden autosomal-rezessiv vererbt.

Das Auftreten des Usher-Syndroms variiert weltweit und zwischen den verschiedenen Syndromtypen, mit Raten von 1 zu 12.500 in Deutschland bis zu 1 zu 28.000 in Norwegen. Typ I kommt am häufigsten in aschkenasischen jüdischen und akadischen Bevölkerungen vor, und Typ III wird selten außerhalb der aschkenasischen jüdischen und finnischen Bevölkerung gefunden. Das Usher-Syndrom ist nach dem schottischen Augenarzt Charles Usher benannt , der 1914 die Pathologie und Übertragung des Syndroms untersuchte.

Typen

Usher-Syndrom I

Menschen mit Usher I werden zutiefst taub geboren und verlieren im ersten Lebensjahrzehnt ihre Sehkraft . Sie zeigen auch eine Balance Schwierigkeiten und lernen langsam , wie Kinder zu gehen, aufgrund von Problemen in ihrem Gleichgewichtssystem .

Das Usher-Syndrom Typ I kann durch Mutationen in einem von mehreren verschiedenen Genen verursacht werden: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C und USH1G . Diese Gene wirken bei der Entwicklung und Erhaltung von Innenohrstrukturen wie Haarzellen ( Stereozilien ), die Schall- und Bewegungssignale an das Gehirn übermitteln. Veränderungen in diesen Genen können zu einer Unfähigkeit, das Gleichgewicht zu halten (vestibuläre Dysfunktion) und zu Hörverlust führen. Die Gene spielen auch eine Rolle bei der Entwicklung und Stabilität der Netzhaut, indem sie die Struktur und Funktion sowohl der Photorezeptorzellen der Stäbchen als auch der Stützzellen, dem sogenannten Pigmentepithel der Netzhaut, beeinflussen . Mutationen, die die normale Funktion dieser Gene beeinträchtigen, können zu Retinitis pigmentosa und daraus resultierendem Sehverlust führen.

Weltweit beträgt die geschätzte Prävalenz des Usher-Syndroms Typ I 3 bis 6 pro 100.000 Menschen in der Allgemeinbevölkerung. Es wurde festgestellt, dass Typ I häufiger bei Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung (Mittel- und Osteuropa) und bei französisch- akadischen Bevölkerungen (Louisiana) vorkommt.

Usher-Syndrom II

Menschen mit Usher II sind nicht taub und sind in der Regel geboren schwerhörig nicht taub, und ihr Gehör nicht abbaut im Laufe der Zeit; außerdem scheinen sie keine merklichen Probleme mit dem Gleichgewicht zu haben. Sie beginnen auch später (im zweiten Lebensjahrzehnt) ihr Sehvermögen zu verlieren und können sogar bis ins mittlere Alter eine gewisse Sehkraft behalten.

Das Usher-Syndrom Typ II kann durch Mutationen in einem von drei verschiedenen Genen verursacht werden: USH2A , GPR98 und DFNB31 . Das vom USH2A- Gen kodierte Protein Usherin befindet sich im Stützgewebe des Innenohrs und der Netzhaut. Usherin ist entscheidend für die richtige Entwicklung und Erhaltung dieser Strukturen, was seine Rolle bei Hör- und Sehverlust erklären kann. Lage und Funktion der beiden anderen Proteine ​​sind noch nicht bekannt.

Das Usher-Syndrom Typ II tritt mindestens so häufig auf wie Typ I, aber da Typ II möglicherweise unterdiagnostiziert oder schwieriger zu erkennen ist, kann er bis zu dreimal so häufig wie Typ I auftreten.

Usher-Syndrom III

Menschen mit Usher-Syndrom III werden nicht taub geboren, erleiden jedoch einen fortschreitenden Hörverlust und etwa die Hälfte hat Gleichgewichtsstörungen.

Mutationen in nur einem Gen, CLRN1 , wurden mit dem Usher-Syndrom Typ III in Verbindung gebracht. CLRN1 kodiert für Clarin-1, ein Protein, das für die Entwicklung und Erhaltung des Innenohrs und der Netzhaut wichtig ist. Die Funktion des Proteins in diesen Strukturen und wie seine Mutation zu Hör- und Sehverlust führt, ist jedoch noch wenig verstanden.

Die Häufigkeit des Usher-Syndroms Typ III ist nur in der finnischen Bevölkerung sowie in der Bevölkerung von Birmingham, Großbritannien , und Personen mit aschkenasischer jüdischer Herkunft signifikant . Es wurde selten in einigen anderen ethnischen Gruppen festgestellt.

Symptome und Anzeichen

Das Usher-Syndrom ist durch Hörverlust und eine allmähliche Sehbehinderung gekennzeichnet . Der Hörverlust wird durch ein defektes Innenohr verursacht , während der Sehverlust durch die Retinitis pigmentosa (RP), eine Degeneration der Netzhautzellen, verursacht wird. Meist sind zuerst die Stäbchenzellen der Netzhaut betroffen, was zu einer frühen Nachtblindheit ( Nyktalopie ) und dem allmählichen Verlust des peripheren Sehens führt . In anderen Fällen kommt es zu einer frühen Degeneration der Zapfenzellen in der Makula , die zu einem Verlust der zentralen Sehschärfe führt . In einigen Fällen wird das foveale Sehen ausgespart, was zu einem "Doughnut-Sehvermögen" führt; zentrales und peripheres Sehvermögen sind intakt, aber um den zentralen Bereich herum existiert ein Anulus , in dem das Sehvermögen beeinträchtigt ist .

Ursache

Tabelle 1: Gene im Zusammenhang mit dem Usher-Syndrom
  Tippe I   Typ II   Typ III
Typ  Freq Genort  Gen Protein  Funktion  Größe (AA)  UniProt OMIM
USH1B 39–55 % 11 q13.5 MYO7A Myosin VIIA Motorprotein 2215 Q13402 276900
USH1C 6–7% 11 S. 15.1-S. 14 USH1C Harmonin PDZ-Domänenprotein 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19–35% 10 q21-q22 CDH23 Cadherin 23 Zelladhäsion 3354 Q9H251 601067
USH1E Selten 21 q21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11–19% 10 q11,2-q21 PCDH15 Protocadherin 15 Zelladhäsion 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17 q24-q25 USH1G SANS Gerüstprotein 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1 q41 USH2A Usherin Transmembrane Verknüpfung 5202 O75445 276901
USH2C fünfzehn% 5 q14,3-q21,1 GPR98 VLGR1b Sehr große GPCR 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9 q32-q34 DFNB31 Wirbel PDZ-Domänenprotein 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3 q21-q25 CLRN1 Clarin-1 Synaptische Formgebung 232 P58418 276902

Das Usher-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt. Mehrere Gene wurden mit dem Usher-Syndrom unter Verwendung einer Kopplungsanalyse von Patientenfamilien (Tabelle 1) und einer DNA-Sequenzierung der identifizierten Loci in Verbindung gebracht . Eine Mutation in einem dieser Gene führt wahrscheinlich zum Usher-Syndrom.

Die klinischen Subtypen Usher I und II sind mit Mutationen in einem von sechs ( USH1B -G ) bzw. drei ( USH2A ,CD ) Genen assoziiert , während bisher nur ein Gen, USH3A , mit Usher III in Verbindung gebracht wurde. Zwei weitere Gene, USH1A und USH2B , wurden ursprünglich mit dem Usher-Syndrom in Verbindung gebracht, aber USH2B wurde nicht verifiziert und USH1A wurde falsch bestimmt und existiert nicht. Die Forschung in diesem Bereich ist im Gange.

Mithilfe von Interaktionsanalysetechniken konnte gezeigt werden, dass die identifizierten Genprodukte in einem oder mehreren größeren Proteinkomplexen miteinander interagieren . Fehlt einer der Bestandteile, kann dieser Proteinkomplex seine Funktion in der lebenden Zelle nicht erfüllen, und es kommt wahrscheinlich zur Entartung gleich. Es wurde vorgeschlagen, dass die Funktion dieses Proteinkomplexes an der Signalübertragung oder an der Zelladhäsion von Sinneszellen beteiligt ist.

Eine Studie zeigt , dass drei Proteine im Zusammenhang mit Usher - Syndrom - Genen ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) sind ebenfalls in beteiligt auditorischen Kortex - Entwicklung, in der Maus und Makaken. Ihre fehlende Expression führt zu einer Abnahme der Anzahl von Parvalbumin- Interneuronen . Patienten mit Mutationen in diesen Genen können infolgedessen auditive Kortexdefekte aufweisen.

Pathophysiologie

Die fortschreitende Erblindung des Usher-Syndroms resultiert aus einer Retinitis pigmentosa . Die Photorezeptorzellen beginnen normalerweise von der äußeren Peripherie zum Zentrum der Netzhaut einschließlich der Makula zu degenerieren . Die Degeneration macht sich meist zunächst als Nachtblindheit ( Nyktalopie ) bemerkbar ; Das periphere Sehen geht allmählich verloren, wodurch das Gesichtsfeld eingeschränkt wird ( Tunnelblick ), was in der Regel bis zur vollständigen Erblindung fortschreitet. Der Qualifier pigmentosa spiegelt die Tatsache wider, dass Pigmentklumpen in fortgeschrittenen Stadien der Degeneration ophthalmoskopisch sichtbar sein können .

Die mit dem Usher-Syndrom verbundene Hörstörung wird durch beschädigte Haarzellen in der Cochlea des Innenohrs verursacht, die verhindern, dass elektrische Impulse das Gehirn erreichen. Es ist eine Form der Dysakusis .

Diagnose

Da das Usher-Syndrom derzeit unheilbar ist, ist es hilfreich, Kinder rechtzeitig zu diagnostizieren, bevor sie die charakteristische Nachtblindheit entwickeln. Einige vorläufige Studien haben ergeben, dass bis zu 10 % der angeborenen gehörlosen Kinder ein Usher-Syndrom haben könnten. Eine Fehldiagnose kann jedoch schlimme Folgen haben.

Der einfachste Ansatz zur Diagnose des Usher-Syndroms besteht darin, auf die charakteristischen Chromosomenmutationen zu testen . Ein alternativer Ansatz ist die Elektroretinographie , die jedoch bei Kindern oft nicht erwünscht ist, da auch die Unannehmlichkeiten die Ergebnisse unzuverlässig machen können. Die elterliche Blutsverwandtschaft ist ein wesentlicher Faktor bei der Diagnose. Usher-Syndrom I kann indiziert sein, wenn das Kind von Geburt an hochgradig taub ist und besonders langsam geht.

Dreizehn andere Syndrome können ähnliche Symptome wie das Usher-Syndrom aufweisen, einschließlich Alport-Syndrom , Alström-Syndrom , Bardet-Biedl-Syndrom , Cockayne-Syndrom , spondyloepiphysäre Dysplasie congenita , Flynn-Aird-Syndrom , Friedreich-Ataxie , Hurler-Syndrom (MPS-1), Kearns-Sayre-Syndrom (CPEO), Norrie-Syndrom , Osteopetrose (Albers-Schonberg-Krankheit), Refsum-Krankheit (Phytansäurespeicherkrankheit) und Zellweger-Syndrom (zerebrohepatorenales Syndrom).

Einstufung

Obwohl das Usher-Syndrom klinisch auf verschiedene Weise klassifiziert wurde, besteht der vorherrschende Ansatz darin, es in drei klinische Untertypen, die Usher I, II und III genannt werden, nach abnehmendem Schweregrad der Taubheit zu klassifizieren. Obwohl bisher angenommen wurde, dass es ein Usher-Syndrom Typ IV gibt, bestätigten Forscher der University of Iowa kürzlich, dass es kein USH Typ IV gibt. Wie unten beschrieben, können diese klinischen Subtypen durch das jeweilige mutierte Gen weiter unterteilt werden; Menschen mit Usher I und II können eines von sechs bzw. drei mutierten Genen aufweisen, während nur ein Gen mit Usher III in Verbindung gebracht wurde. Die Funktion dieser Gene ist noch wenig verstanden.

Das Usher-Syndrom ist ein variabler Zustand; der Schweregrad hängt nicht eng damit zusammen, ob es sich um Usher I, II oder III handelt. Zum Beispiel kann jemand mit Typ III in der Kindheit nicht betroffen sein, aber im frühen bis mittleren Erwachsenenalter einen hochgradigen Hörverlust und einen sehr signifikanten Verlust des Sehvermögens entwickeln. In ähnlicher Weise kann jemand mit Typ I, der daher von Geburt an zutiefst taub ist, bis zum sechsten Lebensjahrzehnt oder sogar darüber hinaus ein gutes zentrales Sehvermögen behalten. Menschen mit Typ II, die mit einem Hörgerät gut hören, können einen breiten Schweregrad der RP erfahren. Einige können bis in die 60er Jahre ein gutes Lesesehvermögen behalten, während andere noch mit 40 nicht lesen können.

Da das Usher-Syndrom autosomal-rezessiv vererbt wird, vererben es sowohl Männer als auch Frauen mit gleicher Wahrscheinlichkeit. Blutsverwandtschaft der Eltern ist ein Risikofaktor.

Behandlung

Da Usher Syndrom resultiert aus dem Verlust eines Gens, Gentherapie , die das richtige Protein zurück ( „gene replacement“) kann es lindern addiert, vorausgesetzt , die zugegebene Protein funktional wird. Jüngste Studien an Mausmodellen haben gezeigt, dass eine Form der Krankheit – die mit einer Mutation in Myosin VIIa verbunden ist – durch den Austausch des mutierten Gens durch ein Lentivirus gelindert werden kann . Einige der mutierten Gene, die mit dem Usher-Syndrom in Verbindung gebracht werden, kodieren jedoch für sehr große Proteine ​​– vor allem die Proteine USH2A und GPR98 , die ungefähr 6000 Aminosäurereste aufweisen. Die Genersatztherapie für solch große Proteine ​​kann schwierig sein.

Epidemiologie

Das Usher-Syndrom ist für den Großteil der Taubblindheit verantwortlich . Es tritt bei etwa 1 von 23.000 Menschen in den Vereinigten Staaten , 1 von 28.000 in Norwegen und 1 von 12.500 in Deutschland auf. Menschen mit Usher-Syndrom machen etwa ein Sechstel der Menschen mit Retinitis pigmentosa aus .

Geschichte

Das Usher-Syndrom ist nach dem schottischen Augenarzt Charles Usher benannt , der 1914 anhand von 69 Fällen die Pathologie und Übertragung dieser Krankheit untersuchte . Sie wurde jedoch erstmals 1858 von Albrecht von Gräfe , einem Pionier der modernen Augenheilkunde, beschrieben . Er berichtete über den Fall eines gehörlosen Patienten mit Retinitis pigmentosa , der zwei Brüder mit den gleichen Symptomen hatte. Drei Jahre später untersuchte einer seiner Studenten, Richard Liebreich , die Berliner Bevölkerung auf das Krankheitsbild der Taubheit mit Retinitis pigmentosa. Liebreich bezeichnete das Usher-Syndrom als rezessiv, da die Fälle von Blind-Taubheits-Kombinationen vor allem bei Geschwistern aus blutsverwandten Ehen oder in Familien mit Patienten unterschiedlicher Generationen auftraten. Seine Beobachtungen lieferten die ersten Beweise für die gekoppelte Übertragung von Blindheit und Taubheit, da in den Stammbäumen von beiden keine Einzelfälle zu finden waren.

Tiermodelle dieser menschlichen Krankheit (wie Knockout-Mäuse und Zebrafische ) wurden kürzlich entwickelt, um die Auswirkungen dieser Genmutationen zu untersuchen und potenzielle Heilmittel für das Usher-Syndrom zu testen.

Bemerkenswerte Fälle

  • Rebecca Alexander , Psychotherapeutin , Autorin und Trägerin des Helen Keller Achievement Award.
  • Christine "Coco" Roschaert, Direktorin des Nepal Deafblind Project, Auftaktsprecherin der Deaf Awareness Week an der University of Vermont und Teilnehmerin der Gallaudet United Now Bewegung .
  • Catherine Fischer schrieb ihre Autobiografie über das Aufwachsen mit dem Usher-Syndrom in Louisiana mit dem Titel Orchid of the Bayou .
  • Vendon Wright hat zwei Bücher geschrieben, die sein Leben mit dem Usher-Syndrom beschreiben. Ich war blind, aber jetzt kann ich und durch meine Augen sehen .
  • Christian Markovic und blinder und blinder Illustrator und Designer; Fuzzy Wuzzy-Designs.
  • John Tracy, der Sohn des Schauspielers Spencer Tracy und Namensgeber der Oralisten John Tracy Clinic .
  • James D. Watson , DNA-Helix-Mitentdecker und Nobelpreisträger, hat laut seinem veröffentlichten Genom homozygote USH1B- Mutationen. Es ist nicht klar, warum er das Syndrom nicht entwickelt hat. Dieser Mangel an genetischer Penetranz spricht dafür, dass die Expression des Phänotyps des Usher-Syndroms komplexer sein kann als ursprünglich angenommen.
  • Das israelische Nalaga'at (Do touch) Taubblinde Acting Ensemble besteht aus 11 taubblinden Schauspielern, von denen die meisten mit Usher-Syndrom diagnostiziert wurden. Die Theatergruppe hat mehrere Produktionen inszeniert und trat sowohl im Inland in Israel als auch im Ausland in London und am Broadway auf.
  • Katie Kelly , eine Paraolympianerin mit Goldmedaille.
  • Teigan Van Roosmalen , Paraolympianer.
  • Cyril Axelrod , katholischer Priester.
  • Rachel Chaikof, Trägerin eines frühen Cochlea-Implantats und Gründerin von cochlearimplantonline.com.
  • Robert Tarango, der erste taubblinde Filmstar, in der Rolle des Artie im Oscar-nominierten Kurzfilm Feeling Through .

Verweise

Weiterlesen

  • Stiefel SH, Lewis RA (1991). Der Wahnsinn von Usher's: Umgang mit Sehkraft und Hörverlust/Usher-Syndrom Typ II . Geschäft mit lebenden Publikationen. ISBN 978-1-879518-06-3.
  • Duncan E., Prickett HT (1988). Usher-Syndrom: Was es ist, wie Cope, und wie man helfen . Charles C. Thomas. ISBN 978-0-398-05481-6.
  • Vernon M. (1986). Antworten auf Ihre Fragen zum Usher-Syndrom (Retinitis pigmentosa mit Hörverlust) . Stiftung Kampf gegen Blindheit. ASIN B00071QLJ6.
  • Vernon M. (1969). Usher-Syndrom: Taubheit und fortschreitende Blindheit: klinische Fälle, Prävention, Theorie und Literaturübersicht . Pergamon-Presse. ASIN B0007JHOJ4.

Externe Links

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