Von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor - Von Hippel–Lindau tumor suppressor
Der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor, auch bekannt als pVHL, ist ein Protein , das beim Menschen vom VHL- Gen kodiert wird . Mutationen des VHL-Gens sind mit der Von-Hippel-Lindau-Krankheit assoziiert .
Funktion
Das vom VHL-Gen kodierte Protein ist die Substraterkennungskomponente eines Proteinkomplexes, der Elongin B , Elongin C und Cullin-2 umfasst und E3- Ubiquitin-Ligase- Aktivität besitzt. Dieser Komplex ist an der Ubiquitinierung und dem anschließenden Abbau von Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFs) beteiligt, bei denen es sich um Transkriptionsfaktoren handelt, die eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Genexpression als Reaktion auf sich ändernde Sauerstoffkonzentrationen spielen. Es wird auch berichtet, dass die RNA-Polymerase II-Untereinheit POLR2G/RPB7 ein Ziel dieses Proteins ist. Alternativ wurden gespleißte Transkriptvarianten beobachtet, die verschiedene Isoformen kodieren.
Das resultierende Protein wird in zwei Formen produziert, einem 18- kDa- und einem 30-kDa-Protein, das als Tumorsuppressor fungiert . Es wird angenommen, dass die Hauptwirkung des VHL-Proteins seine E3-Ubiquitin-Ligase- Aktivität ist, die dazu führt, dass spezifische Zielproteine für den Abbau „markiert“ werden.
Das am besten erforschte dieser Ziele ist der Hypoxie-induzierbare Faktor 1a (HIF1a), ein Transkriptionsfaktor , der die Expression einer Reihe von mit der Angiogenese verbundenen Faktoren induziert.
HIFs sind für das Tumorwachstum notwendig, da die meisten Krebsarten eine hohe Stoffwechselaktivität erfordern und nur durch strukturell oder funktionell unzureichende Gefäße versorgt werden. Die Aktivierung von HIFs ermöglicht eine verstärkte Angiogenese , die wiederum eine erhöhte Glukoseaufnahme ermöglicht. Während HIFs meist unter hypoxischen Bedingungen aktiv sind, zeigen VHL-defekte Nierenkarzinomzellen selbst in sauerstoffreichen Umgebungen eine konstitutive Aktivierung von HIF.
Es ist klar, dass VHL und HIFs eng zusammenwirken. Erstens beeinflussen alle getesteten Nierenzellkarzinom-Mutationen bei VHL die Fähigkeit des Proteins, HIF zu modifizieren. Darüber hinaus kann die HIF-Aktivierung in den frühesten Ereignissen der Tumorentstehung bei Patienten mit VHL-Syndrom nachgewiesen werden. In normalen Zellen unter hypoxischen Bedingungen wird HIF1A mit geringer Aktivierung von HIF2A aktiviert. In Tumoren ist das Gleichgewicht von HIF1A und HIF2A jedoch in Richtung HIF2A gekippt. Während HIF1A als pro-apoptotischer Faktor dient, interagiert HIF2A mit Cyclin D1 . Dies führt zu einem erhöhten Überleben aufgrund niedrigerer Apoptoseraten und zu einer erhöhten Proliferation aufgrund der Aktivierung von Cyclin D1. Eine kürzlich durchgeführte genomweite Analyse der HIF-Bindung bei Nierenkrebs zeigte, dass HIF1A stromaufwärts von Genen mit überwiegend guter Prognose bindet, während HIF2A stromaufwärts von Genen mit überwiegend schlechter Prognose bindet. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung des HIF-Transkriptionsfaktors bei Nierenkrebs von großer Bedeutung für das Ergebnis der Patienten ist.
In der normalen Zelle mit aktivem VHL-Protein wird HIF alpha durch Hydroxylierung in Gegenwart von Sauerstoff reguliert. Wenn Eisen, 2-Oxoglutarat und Sauerstoff vorhanden sind, wird HIF durch HIF-Hydroxylasen inaktiviert. Die Hydroxylierung von HIF erzeugt eine Bindungsstelle für pVHL (das Proteinprodukt des VHL-Gens). pVHL steuert die Polyubiquitylierung von HIF1A und stellt sicher, dass dieses Protein vom Proteasom abgebaut wird. Unter hypoxischen Bedingungen akkumulieren HIF1A-Untereinheiten und binden an HIFB. Dieses Heterodimer von HIF ist ein Transkriptionsfaktor, der Gene aktiviert, die für Proteine kodieren, wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor ( VEGF ) und Erythropoietin, Proteine, die beide an der Angiogenese beteiligt sind. Zellen mit abnormalem pVHL können die Bildung dieser Dimere nicht stören und verhalten sich daher selbst in sauerstoffreichen Umgebungen wie hypoxisch.
HIF wurde auch mit mTOR verknüpft , einem zentralen Controller für Wachstumsentscheidungen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die HIF-Aktivierung mTOR inaktivieren kann.
HIF kann helfen, die organspezifische Natur des VHL-Syndroms zu erklären. Es wurde die Theorie aufgestellt, dass die konstitutive Aktivierung von HIF in jeder Zelle zu Krebs führen könnte, aber dass es in Organen, die nicht vom VHL-Syndrom betroffen sind, redundante Regulatoren von HIF gibt. Diese Theorie wurde mehrfach widerlegt, da der Verlust der VHL-Funktion in allen Zelltypen zu einer konstitutiven Aktivierung von HIF und seinen nachgeschalteten Effekten führt. Eine andere Theorie besagt, dass, obwohl der Verlust von VHL in allen Zellen zur Aktivierung von HIF führt, dies in den meisten Zellen zu keinem Vorteil bei der Proliferation oder dem Überleben führt. Darüber hinaus führt die Art der Mutation im VHL-Protein zu phänotypischen Manifestationen im sich entwickelnden Krebsmuster. Nonsense- oder Deletionsmutationen des VHL-Proteins wurden mit Typ-1-VHL mit einem geringen Risiko für Phäochromozytome (Nebennierentumoren) in Verbindung gebracht. Typ-2-VHL wurde mit Missense-Mutationen in Verbindung gebracht und ist mit einem hohen Risiko für Phäochromozytome verbunden. Typ 2 wurde auch basierend auf den Risiken des Nierenzellkarzinoms weiter unterteilt. In den Typen 1, 2A und 2B ist die pVHL-Mutante in der HIF-Regulation defekt, während die Typ 2C-Mutante in der Proteinkinase-C- Regulation defekt ist. Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelationen legen nahe, dass Missense-Mutationen von pVHL zu einem „ Funktionsgewinn “-Protein führen.
Die Beteiligung an VHL bei Nierenzellkrebs kann durch mehrere Eigenschaften von Nierenzellen erklärt werden. Erstens sind sie empfindlicher gegenüber den Wirkungen von Wachstumsfaktoren, die stromabwärts der HIF-Aktivierung erzeugt werden, als andere Zellen. Zweitens wird die Verbindung zu Cyclin D1 (wie oben erwähnt) nur in Nierenzellen gesehen. Schließlich arbeiten viele Zellen in der Niere normalerweise unter hypoxischen Bedingungen. Dies kann ihnen in hypoxischen Umgebungen einen proliferativen Vorteil gegenüber anderen Zellen verschaffen.
Neben seiner Wechselwirkung mit HIF kann das VHL-Protein auch mit Tubulin assoziieren . Es ist dann in der Lage, Mikrotubuli zu stabilisieren und somit zu verlängern. Diese Funktion spielt eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung der Spindel während der Mitose. Die Deletion von VHL verursacht eine drastische Zunahme von fehlorientierten und rotierenden Spindeln während der Mitose. Durch einen noch nicht bekannten Mechanismus erhöht VHL auch die Konzentration von MAD2 , einem wichtigen Protein des Spindel-Checkpoints. Somit führt ein VHL-Verlust zu einem geschwächten Checkpoint und in der Folge zu Chromosomenfehlsegregation und Aneuploidie .
Pathologie
Von Hippel-Lindau - Syndrom (VHL) ist eine dominant vererbte erbliche Krebssyndrom prädisponierenden zu einer Vielzahl von malignen und benignen Tumoren des Auges, des Gehirns, Rückenmark, Nieren, Pankreas und Nebennieren. Eine Keimbahnmutation dieses Gens ist die Grundlage für die familiäre Vererbung des VHL-Syndroms. Personen mit VHL-Syndrom erben eine Mutation im VHL-Protein, die dazu führt, dass die normale Funktion des Proteins verloren geht oder verändert wird. Im Laufe der Zeit kann eine sporadische Mutation in der zweiten Kopie des VHL-Proteins zu Karzinomen führen, insbesondere zu Hämangioblastomen, die Leber und Nieren betreffen, sowie zu klarzelligen Adenokarzinomen der Nieren (und der Vagina).
Der Verlust der VHL-Proteinaktivität führt zu einer erhöhten Menge an HIF1a und somit zu erhöhten Spiegeln angiogener Faktoren, einschließlich VEGF und PDGF . Dies wiederum führt zu einem unregulierten Blutgefäßwachstum , einer der Voraussetzungen für einen Tumor . Darüber hinaus wurde VHL mit der Aufrechterhaltung des differenzierten Phänotyps in Nierenzellen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus haben Zellkulturexperimente mit VHL -/- Zellen gezeigt, dass die Zugabe von pVHL einen Übergang vom Mesenchym zum Epithel induzieren kann . Dieser Beweis legt nahe, dass VHL eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung eines differenzierten Phänotyps in der Zelle spielt.
Außerdem ist pVHL wichtig für die extrazelluläre Matrixbildung . Dieses Protein kann auch bei der Hemmung von Matrixmetalloproteinasen wichtig sein. Diese Ideen sind bei der Metastasierung von VHL-defizienten Zellen äußerst wichtig . Bei der klassischen VHL-Erkrankung scheint ein einzelnes Wildtyp-Allel bei VHL ausreichend zu sein, um eine normale kardiopulmonale Funktion aufrechtzuerhalten.
Behandlung
Vorgeschlagene Ziele für VHL-assoziierte Krebsarten umfassen Ziele des HIF-Signalwegs, wie VEGF. Inhibitoren des VEGF-Rezeptors Sorafenib , Sunitinib , Pazopanib und kürzlich Axitinib wurden von der FDA zugelassen. Auch die mTOR-Inhibitor- Rapamycin- Analoga Everolimus und Temsirolimus oder der monoklonale VEGF-Antikörper Bevacizumab können eine Option sein.
Da für die Inaktivierung von HIF Eisen, 2-Oxoglutarat und Sauerstoff notwendig sind, wurde vermutet, dass ein Mangel an diesen Cofaktoren die Fähigkeit von Hydroxylasen zur Inaktivierung von HIF verringern könnte. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass in Zellen mit einer hohen Aktivierung von HIF auch in sauerstoffreichen Umgebungen durch die Versorgung der Zellen mit Ascorbat umgekehrt wurde. Somit kann Vitamin C eine potentielle Behandlung für HIF-induzierte Tumore sein.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass der Von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor interagiert mit:
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
- Conaway RC, Conaway JW (2003). Der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorkomplex und die Regulation der durch Hypoxie induzierbaren Transkription . Fortschritte in der Krebsforschung . 85 . S. 1–12. doi : 10.1016/S0065-230X(02)85001-1 . ISBN 978-0120066858. PMID 12374282 .
- Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (April 2004). „von Hippel-Lindau Tumorsuppressor: nicht nur der Henker des HIF“. Trends in der Molekularen Medizin . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . PMID 15162797 .
- Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH (Juli 2006). „Die Bildung von primären Zilien im Nierenepithel wird durch das von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorprotein reguliert“ . Zeitschrift der American Society of Nephrology . 17 (7): 1801–6. doi : 10.1681/ASN.20060120181 . PMID 16775032 .
- Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F (August 2006). "Der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Gen-Expressionsspiegel hat einen prognostischen Wert beim Neuroblastom" . Internationale Zeitschrift für Krebs . 119 (3): 624–9. doi : 10.1002/ijc.21888 . PMID 16506218 . S2CID 632377 .
- Kaelin WG (September 2004). „Das von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Gen und Nierenkrebs“ . Klinische Krebsforschung . 10 (18 Pkt 2): 6290S–5S. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID 15448019 .
- Kaelin WG (Januar 2007). „Das von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorprotein und das klarzellige Nierenkarzinom“ . Klinische Krebsforschung . 13 (2 Pkt 2): 680s–684s. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . PMID 17255293 .
- Kamura T, Conaway JW, Conaway RC (2002). „Rollen von SCF- und VHL-Ubiquitin-Ligasen bei der Regulierung des Zellwachstums“. Proteinabbau bei Gesundheit und Krankheit . Fortschritte in der Molekular- und Subzellularbiologie . 29 . S. 1–15. doi : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . ISBN 978-3-642-62714-9. PMID 11908068 .
- Kralovics R, Skoda RC (Januar 2005). „Molekulare Pathogenese von Philadelphia-Chromosom-negativen myeloproliferativen Störungen“. Blut Bewertungen . 19 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . PMID 15572213 .
- Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH (Juni 2003). „von Hippel-Lindau-Krankheit“. Lanzette . 361 (9374): 2059–67. doi : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . PMID 12814730 . S2CID 13783714 .
- Neumann HP, Wiestler OD (Mai 1991). „Clustering von Merkmalen des von Hippel-Lindau-Syndroms: Beweise für einen komplexen genetischen Ort“. Lanzette . 337 (8749): 1052–4. doi : 10.1016/0140-6736(91)91705-Y . PMID 1673491 . S2CID 24022884 .
- Russell RC, Ohh M (Januar 2007). „Die Rolle von VHL bei der Regulierung von E-Cadherin: eine neue Verbindung auf einem alten Weg“ . Zellzyklus . 6 (1): 56–9. doi : 10.4161/cc.6.1.3668 . PMID 17245122 .
- Schipani E (2006). „Hypoxie und HIF-1 Alpha in Chondrogenese“. Seminare in Zell- und Entwicklungsbiologie . 16 (4–5): 539–46. doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- K. Takahashi, K. Iida, Y. Okimura, Y. Takahashi, J. Naito, S. Nishikawa, S. Kadowaki, G. Iguchi, H. Kaji, K. Chihara (2006). „Eine neuartige Mutation im von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorgen, die in einer japanischen Familie mit Phäochromozytom und hepatischem Hämangiom identifiziert wurde“ . Innere Medizin . 45 (5): 265–9. doi : 10.2169/internalmedicine.45.1547 . PMID 16595991 .
- Graff JW (2005). "Das VHL-Handbuch: Was Sie über VHL wissen müssen". VHL-Familienallianz . 12 (1): 1–56.
