Vasopressinrezeptor-Antagonist - Vasopressin receptor antagonist

Ein Vasopressinrezeptorantagonist ( VRA ) ist ein Mittel, das die Wirkung an den Vasopressinrezeptoren stört . Am häufigsten werden VRAs zur Behandlung von Hyponatriämie verwendet , insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz , Leberzirrhose oder SIADH .

Typen

Vaptans

Die "Vaptan" -Medikamente blockieren direkt die Wirkung von Vasopressin an seinen Rezeptoren ( V 1A , V 1B und V 2 ). Diese Rezeptoren haben eine Vielzahl von Funktionen, wobei die V 1A- und V 2 -Rezeptoren peripher exprimiert werden und an der Modulation des Blutdrucks bzw. der Nierenfunktion beteiligt sind, während die V 1A- und V 1B- Rezeptoren im Zentralnervensystem exprimiert werden. V 1A wird in vielen Regionen des Gehirns exprimiert und wurde mit einer Vielzahl von sozialen Verhaltensweisen bei Menschen und Tieren in Verbindung gebracht.

Die Vaptan-Klasse von Arzneimitteln enthält eine Reihe von Verbindungen mit unterschiedlicher Selektivität, von denen einige entweder bereits im klinischen Einsatz sind oder sich ab 2009 in klinischen Studien befinden.

Nicht selektiv (gemischt V 1A / V 2 )
V 1A selektiv (V 1 RA)
V 1B selektiv (V 3 RA)
V 2 selektiv (V 2 RA)

Demeclocyclin und Lithium

Demeclocyclin , ein Tetracyclin-Antibiotikum, wird manchmal verwendet, um die Wirkung von Vasopressin in der Niere bei Hyponatriämie aufgrund einer unangemessen hohen Sekretion von Vasopressin ( SIADH ) zu blockieren , wenn die Flüssigkeitsrestriktion fehlgeschlagen ist. Demeclocyclin ist jedoch kein direkter Antagonist der Vasopressinrezeptoren, sondern hemmt vielmehr die Aktivierung der intrazellulären Second-Messenger-Kaskade dieses Rezeptors in der Niere durch einen unbekannten Mechanismus.

Lithium besitzt als Lithiumcarbonat ähnliche Eigenschaften wie Demeclocyclin auf die Wirkung von Vasopressin in der Niere und wurde klinisch vor Demeclocyclin angewendet, das es für diese Indikation weitgehend ersetzte.

Medizinische Verwendung

Hyponatriämie

V 2 R-Antagonisten sind zu einer Hauptstütze der Behandlung von euvolämischer (dh SIADH , postoperative Hyponatriämie ) und hypervolämischer Hyponatriämie (dh CHF und Zirrhose ) geworden. V 2 RAs verursachen vorhersehbar eine Aquarese, die bei den meisten Patienten mit Hyponatriämie aufgrund von SIADH, CHF und Zirrhose zu einem erhöhten [Na + ] führt. Die optimale Verwendung von VRAs wurde noch nicht bestimmt, aber einige Vorhersagen können mit hinreichender Sicherheit getroffen werden. Bei Hyponatriämie bei Krankenhauspatienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können, oder bei Patienten, bei denen eine schnellere Korrektur der Hyponatriämie gewünscht wird, ist Conivaptan (V 1 / V 2 R-Antagonist) wahrscheinlich das bevorzugte Mittel. Selektive V 2 R-Antagonisten wie Tolvaptan , Lixivaptan usw. sind wahrscheinlich bei Patienten nützlich, für die eine orale Therapie geeignet ist, und bei chronischeren Formen der Hyponatriämie.

Herzinsuffizienz

Die für CHF charakteristische neurohormonale Aktivierung , einschließlich erhöhtem Renin, Angiotensin, Aldosteron und Katecholaminen, trägt zum Fortschreiten von CHF bei. Es wurde vermutet, dass die kardiovaskuläre Mortalität durch selektive V 2 RA wie Tolvaptan in der Gruppe mit höherem Risiko mit Nierenfunktionsstörungen oder schweren Stauungsbefunden verringert werden kann. Bis die FDA-Indikation für die Anwendung bei CHF mit oder ohne begleitende Hyponatriämie erteilt wird, werden VRAs bei Patienten mit CHF nicht empfohlen.

Zirrhose

V 2 RA kann besonders bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites von Vorteil sein . Die Blockade von V 2 R induziert eine wirksame Aquarese und Hemmung der V 2 -vermittelten Vasodilatation. Diese Aquarese kann in Kombination mit einer Diurese eine potenzielle Therapie für Patienten mit resistentem Aszites darstellen. Der V 2 -Rezeptorantagonismus erhöht die Vasopressinkonzentration im Plasma, was zu einer ungehinderten Überstimulation des Vasokonstriktor-V 1 -Rezeptors führen kann. Angesichts der möglichen Überstimulation von V 1 R kann V 2 RA bei Patienten mit Zirrhose durch eine Verringerung des Portaldrucks und ein verringertes Risiko für Varizenblutungen zusätzliche sekundäre präventive Vorteile haben.

Polyzystische Nierenerkrankung

Polycystin-Defekte erhöhen das intrazelluläre cAMP , den sekundären Botenstoff für Vasopressin, der bei V 2 R wirkt , was zur Entwicklung von Zysten führt. cAMP-abhängige Gene fördern die Flüssigkeitssekretion in sich entwickelnde Nierenzysten und erhöhen die Zellproliferation. Studien an mehreren Tiermodellen für polyzystische Nierenerkrankungen haben eine Verringerung der Nierengröße und des Zystenvolumens nach Behandlung mit einem spezifischen V 2 -Rezeptorantagonisten gezeigt. Derzeit laufen umfassende therapeutische Studien mit V 2 RAs bei Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung.

Nephrogener Diabetes insipidus

Angeborener nephrogener Diabetes insipidus (NDI) kann aus V 2 R- oder Aquaporin-2 (AQP2) -Mutationen resultieren . Exogen verabreichte V 2 R-Antagonisten können an fehlgefaltetes intrazelluläres V 2 R binden und den Transport von V 2 R zur Zellmembran verbessern . Klinische Studien bei Patienten mit X-chromosomalem NDI zeigten, dass der selektive V 1 R-Antagonist Relcovaptan (SR49059, Sanofi-Aventis) die Osmolalität des Urins signifikant erhöhte und den 24-Stunden-Urinfluss verringerte. Somit können V 1 R- und / oder V 2 R-Antagonisten als molekulare Chaperone dienen, um Fehlfaltungsdefekte bei ausgewählten Patienten mit Typ-2-NDI zu mildern.

Verweise