Zidovudin - Zidovudine

Zidovudin
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Klinische Daten
Namen austauschen Retrovir, andere
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a687007
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Durch den Mund , intravenös , rektale Zäpfchen
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit Vollständige Resorption nach First-Pass-Metabolismus systemische Verfügbarkeit 75 % (Bereich 52 bis 75 %)
Proteinbindung 30 bis 38 %
Stoffwechsel Leber
Beseitigung Halbwertszeit 0,5 bis 3 Stunden
Ausscheidung Niere und Gallengang
Bezeichner
  • 3'-Desoxy-3'-azido-thymidin
    1 - [(2 R , 4 S , 5 S ) -4-Azido-5- (hydroxymethyl) oxolan-2-yl] -5-methylpyrimidin-2,4-dion
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
PDB-Ligand
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.152.492 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 10 H 13 N 5 O 4
Molmasse 267.245  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • O=C1NC(C(C)=CN1[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C2)=O
  • InChI=1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10(18)12-9(5)17)8-2-6(13-14-11)7(4-16)19-8/h3, 6-8,16H,2,4H2,1H3,(H,12,17,18)/t6-,7+,8+/m0/s1 prüfenJa
  • Schlüssel:HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N prüfenJa
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Zidovudin ( ZDV ), auch bekannt als Azidothymidin ( AZT ), ist ein antiretrovirales Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von HIV/AIDS . Es wird im Allgemeinen für die Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln empfohlen. Es kann verwendet werden, um eine Übertragung von Mutter auf Kind während der Geburt oder nach einer Nadelstichverletzung oder einer anderen möglichen Exposition zu verhindern. Es wird sowohl allein als auch zusammen als Lamivudin/Zidovudin und Abacavir/Lamivudin/Zidovudin verkauft . Es kann oral eingenommen oder langsam in eine Vene injiziert werden .

Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Fieber und Übelkeit. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen Leberprobleme , Muskelschäden und hohe Laktatwerte im Blut . Es wird häufig in der Schwangerschaft verwendet und scheint für das Baby sicher zu sein. ZDV gehört zur Klasse der nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI). Es wirkt, indem es das Enzym Reverse Transkriptase hemmt, das HIV verwendet, um DNA herzustellen, und verringert daher die Replikation des Virus.

Zidovudin wurde erstmals 1964 beschrieben. Es wurde 1987 in den USA zugelassen und war die erste Behandlung von HIV. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Es ist als Generikum erhältlich .

Medizinische Anwendungen

HIV-Behandlung

AZT wird normalerweise zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Therapien verabreicht. Dieser Ansatz wird als hochaktive antiretrovirale Therapie ( HAART ) bezeichnet und wird verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Resistenz zu verhindern.

HIV-Prävention

AZT wurde zur Postexpositionsprophylaxe (PEP) in Kombination mit einem anderen antiretroviralen Arzneimittel namens Lamivudin angewendet . Gemeinsam arbeiten sie daran, das Risiko einer HIV-Infektion nach dem ersten einmaligen Kontakt mit dem Virus erheblich zu reduzieren. In jüngerer Zeit wurde AZT durch andere antiretrovirale Medikamente wie Tenofovir zur Bereitstellung von PEP ersetzt.

AZT ist heute ein wesentlicher Bestandteil des klinischen Weges sowohl für die Präexpositionsprophylaxe als auch für die Postexpositionsbehandlung der Mutter-Kind-Übertragung von HIV während Schwangerschaft, Wehen und Entbindung und hat sich als integraler Bestandteil der perinatalen und Entwicklung der Neugeborenen . Ohne AZT infizieren sich 10 bis 15 % der Föten mit HIV-infizierten Müttern selbst. Es hat sich gezeigt, dass AZT dieses Risiko auf nur 8 % reduziert, wenn es in einem dreiteiligen Regime nach der Empfängnis, der Entbindung und sechs Wochen nach der Entbindung verabreicht wird. Konsequente und proaktive Vorsichtsmaßnahmen wie die konsequente Anwendung antiretroviraler Medikamente, Kaiserschnitt , Gesichtsmasken, strapazierfähige Gummihandschuhe, klinisch getrennte Wegwerfwindeln und die Vermeidung von Mundkontakt werden die HIV-Übertragung durch Kinder durch die Kinder weiter auf so wenig wie reduzieren 1–2%.

Von 1994 bis 1999 war AZT die primäre Form der Prävention der HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind. Die AZT-Prophylaxe verhinderte in den Vereinigten Staaten mehr als 1000 Todesfälle von Eltern und Kindern durch AIDS. In den USA war zu dieser Zeit der anerkannte Behandlungsstandard für HIV-positive Mütter als das 076-Schema bekannt und umfasste fünf tägliche Dosen AZT ab dem zweiten Trimester sowie intravenös verabreichtes AZT während der Wehen. Da diese Behandlung langwierig und teuer war, wurde sie im globalen Süden als nicht durchführbar angesehen , wo die Mutter-Kind-Übertragung ein erhebliches Problem darstellte. Ende der 1990er Jahre wurde eine Reihe von Studien eingeleitet, die die Wirksamkeit eines kürzeren, einfacheren Behandlungsschemas für die Anwendung in „ressourcenarmen“ Ländern untersuchen sollten. Dieser AZT-Kurzkurs war ein minderwertiger Behandlungsstandard und wäre bei einem Versuch in den USA als Kunstfehler gewertet worden; es war jedoch nichtsdestotrotz eine Behandlung, die die Versorgung und das Überleben verarmter Personen verbessern würde.

Antibakterielle Eigenschaften

Zidovudin hat auch antibakterielle Eigenschaften, wird jedoch in klinischen Situationen nicht routinemäßig verwendet. Es wirkt auf Bakterien mit einem noch nicht vollständig aufgeklärten Wirkmechanismus. Vielversprechende Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo- Studien zeigten die Wirksamkeit von AZT auch gegen multiresistente gramnegative Bakterien (einschließlich mcr-1-tragender und Metallo-β-Lactamase-produzierender Isolate), insbesondere in Kombination mit anderen Wirkstoffen (z. B. Fosfomycin, Colistin, Tigecyclin).

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, saurer Reflux (Sodbrennen), Kopfschmerzen, kosmetische Reduzierung des Bauchfetts, leichter Schlaf und Appetitlosigkeit. Weniger häufige Nebenwirkungen sind eine schwache Verfärbung der Finger- und Zehennägel, Stimmungsaufhellung, gelegentliches Kribbeln oder vorübergehendes Taubheitsgefühl der Hände oder Füße und geringfügige Hautverfärbungen. Allergische Reaktionen sind selten.

Eine frühe, höher dosierte Langzeittherapie mit AZT war anfänglich mit Nebenwirkungen verbunden, die die Therapie manchmal einschränkten, darunter Anämie , Neutropenie , Hepatotoxizität , Kardiomyopathie und Myopathie . Alle diese Zustände erwiesen sich im Allgemeinen bei Verringerung der AZT-Dosen als reversibel. Sie müssen mehrere möglichen Ursachen zugeschrieben worden, einschließlich transienter Abreicherung von mitochondrialer DNA , die Empfindlichkeit der γ-DNA - Polymerase in einigen Zellmitochondrien , die Depletion von Thymidintriphosphat , oxidativem Stress , Reduktion der intrazellulären L - Carnitin oder Apoptose der Muskelzellen. Anämie aufgrund von AZT wurde erfolgreich mit Erythropoetin behandelt, um die Produktion roter Blutkörperchen zu stimulieren . Arzneimittel, die die hepatische Glukuronidierung hemmen , wie Indomethacin , Nordazepam , Acetylsalicylsäure (Aspirin) und Trimethoprim verringerten die Eliminationsrate und erhöhten die therapeutische Stärke des Arzneimittels. Heutzutage treten Nebenwirkungen bei der Verwendung niedrigerer Dosen von AZT viel seltener auf. Laut IARC liegen bei Versuchstieren ausreichende Hinweise auf die Karzinogenität von Zidovudin vor; es ist möglicherweise krebserregend für den Menschen ( Gruppe 2B ).

Virusresistenz

Selbst in den höchsten Dosierungen, die von Patienten toleriert werden können, ist AZT nicht stark genug, um die gesamte HIV-Replikation zu verhindern und kann nur die Replikation des Virus und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Eine längere AZT-Behandlung kann dazu führen, dass HIV durch Mutation seiner reversen Transkriptase eine Resistenz gegen AZT entwickelt . Um die Resistenzentwicklung zu verlangsamen, empfehlen Ärzte im Allgemeinen, AZT in Kombination mit einem anderen Reverse-Transkriptase-Hemmer und einem antiretroviralen Mittel einer anderen Gruppe, wie einem Protease-Hemmer , einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer oder einem Integrase -Hemmer , zu verabreichen ; Diese Therapieform wird als HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy) bezeichnet.

Wirkmechanismus

AZT in oraler, injizierbarer und Zäpfchenform

AZT ist ein Thymidin- Analogon. AZT wirkt, indem es selektiv die reverse Transkriptase von HIV hemmt , das Enzym , mit dem das Virus eine DNA- Kopie seiner RNA anfertigt . Die reverse Transkription ist für die Produktion der doppelsträngigen DNA von HIV erforderlich , die anschließend in das genetische Material der infizierten Zelle integriert wird (wo sie als Provirus bezeichnet wird ).

Zelluläre Enzyme wandeln AZT in die wirksame 5'-Triphosphat-Form um. Studien haben gezeigt, dass die Beendigung der sich bildenden DNA-Ketten von HIV der spezifische Faktor für die hemmende Wirkung ist.

Bei sehr hohen Dosen kann die Triphosphatform von AZT auch die DNA-Polymerase hemmen, die von menschlichen Zellen verwendet wird, um die Zellteilung zu durchlaufen , aber unabhängig von der Dosierung hat AZT eine ungefähr 100-fach höhere Affinität für die reverse Transkriptase von HIV. Es wurde vermutet, dass die Selektivität auf die Fähigkeit der Zelle zurückzuführen ist, ihre eigene DNA-Kette schnell zu reparieren, wenn sie während ihrer Bildung durch AZT zerstört wird, während dem HIV-Virus diese Fähigkeit fehlt. Somit hemmt AZT die HIV-Replikation, ohne die Funktion nicht infizierter Zellen zu beeinträchtigen. Bei ausreichend hohen Dosierungen beginnt AZT, die zelluläre DNA-Polymerase zu hemmen, die von den Mitochondrien zur Replikation verwendet wird, was für seine potenziell toxischen, aber reversiblen Wirkungen auf Herz- und Skelettmuskeln verantwortlich ist und Myositis verursacht .

Chemie

Ein Salzkristall von AZT, betrachtet unter polarisiertem Licht

AZT kristallisiert zu einer asymmetrischen nukleierten monoklinen Salzstruktur und bildet ein ausgeglichenes Wasserstoff-Stickstoff-Sauerstoff-gebundenes Netzwerk aus basengepaarten Dimeren; 1987 und 1988 wurde über seine mehrskalige kristallisierte Gitterüberstruktur und die elektrostatische Bindungspolarität der Tensidkopfgruppe berichtet.

Geschichte

Erste Krebsforschung

In den 1960er Jahren fand die Theorie, dass die meisten Krebsarten durch Umwelt- Retroviren verursacht werden, klinische Unterstützung und Finanzierung. Kürzlich war durch die Arbeiten der Nobelpreisträger Howard Temin und David Baltimore bekannt geworden , dass fast alle Vogelkrebserkrankungen durch Vogel-Retroviren verursacht wurden, entsprechende humane Retroviren jedoch noch nicht gefunden wurden.

Parallel dazu wurden andere Verbindungen, die erfolgreich die Synthese von Nukleinsäuren blockierten, als antibakterielle, antivirale und krebsbekämpfende Wirkstoffe nachgewiesen, wobei die führende Arbeit im Labor der Nobelpreisträger George Hitchings und Gertrude Elion zur Entwicklung von das Antitumormittel 6-Mercaptopurin .

Jerome Horwitz vom Barbara Ann Karmanos Cancer Institute und der Wayne State University School of Medicine synthetisierte erstmals AZT im Jahr 1964 im Rahmen eines Stipendiums der US National Institutes of Health (NIH) . Die Entwicklung wurde eingestellt, nachdem sie sich bei Mäusen als biologisch inert erwiesen hatte. Im Jahr 1974 Wolfram Ostertag des Max - Planck - Instituts für experimentelle Medizin in Göttingen , Deutschland berichtete , dass AZT gezielt Friend - Virus (Stamm von Maus - Leukämie - Virus ).

Dieser Bericht stieß bei anderen Forschern auf wenig Interesse, da das Friend-Leukämievirus ein Retrovirus ist und zu dieser Zeit keine durch Retroviren verursachten menschlichen Krankheiten bekannt waren.

HIV/AIDS-Forschung

1983 identifizierten Forscher des Institut Pasteur in Paris das Retrovirus, das heute als Humanes Immunschwächevirus (HIV) bekannt ist, als Ursache des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) beim Menschen. Kurz darauf initiierten Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya und Robert Yarchoan vom National Cancer Institute (NCI) der Vereinigten Staaten ein Programm zur Entwicklung von Therapien für HIV/AIDS. Unter Verwendung einer Linie von CD4 + T-Zellen , die sie hergestellt hatten, entwickelten sie einen Assay, um Medikamente auf ihre Fähigkeit zu untersuchen, CD4 + T-Zellen vor dem Abtöten durch HIV zu schützen . Um den Prozess der Entdeckung eines Medikaments zu beschleunigen, suchten die NCI-Forscher aktiv nach Kooperationen mit Pharmaunternehmen, die Zugang zu Bibliotheken von Verbindungen mit potenzieller antiviraler Aktivität hatten. Dieser Assay könnte gleichzeitig sowohl die Anti-HIV-Wirkung der Verbindungen als auch ihre Toxizität gegenüber infizierten T-Zellen testen.

Im Juni 1984 startete der Burroughs-Wellcome-Virologe Marty St. Clair ein Programm zur Entdeckung von Medikamenten mit dem Potenzial, die HIV-Replikation zu hemmen. Burroughs-Wellcome verfügte über Expertise in Nukleosidanaloga und Viruserkrankungen, geleitet von Forschern wie George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman und anderen. Ihre Forschungsanstrengungen konzentrierten sich teilweise auf das virale Enzym Reverse Transkriptase . Reverse Transkriptase ist ein Enzym, das Retroviren, einschließlich HIV, verwenden, um sich selbst zu replizieren. Sekundäre Tests wurden an Mauszellen durchgeführt, die mit den Retroviren Friend-Virus oder Harvey-Sarkom-Virus infiziert waren, da die Wellcome-Gruppe zu dieser Zeit keinen brauchbaren internen antiviralen HIV-Assay hatte und diese anderen Retroviren als vernünftige Surrogate angesehen wurden. AZT erwies sich als ein bemerkenswert starker Inhibitor sowohl des Friend-Virus als auch des Harvey-Sarkom-Virus, und eine Suche in den Unterlagen des Unternehmens zeigte, dass es viele Jahre zuvor bei Rattentests auf seine antibakterielle Aktivität eine geringe Toxizität gezeigt hatte. Teilweise auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde AZT von der Nukleosid-Chemikerin Janet Rideout als eine von 11 Verbindungen ausgewählt, die an das NCI zur Prüfung im antiviralen HIV-Assay dieser Organisation geschickt werden sollten.

Im Februar 1985 fanden die NCI-Wissenschaftler heraus, dass AZT in vitro eine starke Wirksamkeit hat. Einige Monate später wurde eine klinische Phase-1- Studie mit AZT am NCI am NCI und an der Duke University eingeleitet. Bei dieser Phase-I-Studie bauten sie auf ihren Erfahrungen aus einer früheren Studie mit Suramin auf, einem anderen Medikament, das im Labor eine wirksame Anti-HIV-Aktivität gezeigt hatte. Diese erste Studie mit AZT bewies, dass das Medikament Patienten mit HIV sicher verabreicht werden kann, dass es ihre CD4- Zahlen erhöht , die T-Zell-Immunität wiederherstellt, wie durch Hauttests gemessen, und dass es starke Beweise für die klinische Wirksamkeit zeigte, wie zum Beispiel Gewichtszunahme bei AIDS-Patienten. Es zeigte sich auch, dass AZT-Spiegel, die in vitro wirkten, Patienten in Serum- und Zäpfchenform injiziert werden konnten und dass das Medikament nur tief in infizierte Gehirne eindrang.

Patent angemeldet und FDA-Zulassung

Eine strenge doppelblinden , Placebo -kontrollierten randomisierten Studie von AZT anschließend von Burroughs Wellcome durchgeführt wurde und bewiesen , dass AZT sicher das Leben von Menschen mit HIV verlängert. Burroughs-Wellcome meldete 1985 ein Patent für AZT an. Das Anti-Infective Advisory Committee der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) stimmte zehn zu eins, um die Zulassung von AZT zu empfehlen. Die FDA genehmigte das Medikament (über das damals neue beschleunigte Zulassungssystem der FDA ) zur Verwendung gegen HIV, AIDS und AIDS Related Complex (ARC, ein heute veralteter medizinischer Begriff für Prä-AIDS-Erkrankungen) am 20. März 1987 zwischen dem ersten Nachweis, dass AZT im Labor gegen HIV wirksam ist, und seiner Zulassung vergingen 25 Monate, die kürzeste Zeit der Arzneimittelentwicklung in der jüngeren Geschichte.

AZT wurde 1990 einstimmig für Säuglinge und Kinder zugelassen. AZT wurde zunächst in etwas höheren Dosierungen als heute verabreicht, typischerweise 400 mg alle vier Stunden, Tag und Nacht. Der Mangel an Alternativen zur Behandlung von HIV/AIDS zu dieser Zeit bestätigte eindeutig das gesundheitliche Risiko-Nutzen-Verhältnis, wobei der unvermeidliche langsame, entstellende und schmerzhafte Tod durch HIV die Nebenwirkung des Medikaments, vorübergehende Anämie und Unwohlsein, überwog .

Gesellschaft und Kultur

1991 reichte die Interessenvertretung Public Citizen eine Klage ein und behauptete, die Patente seien ungültig. Anschließend Barr Laboratories und Novopharm Ltd. forderte auch das Patent, teilweise basierend auf der Behauptung , dass NCI Wissenschaftler Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya und Robert Yarchoan als Erfinder genannt worden sein, und diese beiden Unternehmen an die FDA angewendet AZT zu verkaufen als ein Generikum. Als Reaktion darauf reichte Burroughs Wellcome Co. eine Klage gegen die beiden Unternehmen ein. Das Berufungsgericht der Vereinigten Staaten für den Bundesbezirk entschied 1992 zugunsten von Burroughs Wellcome und entschied, dass sie es, obwohl sie es nie auf HIV getestet hatten, sich vorgestellt hatten, dass es funktionierte, bevor sie es an die NCI-Wissenschaftler schickten. Diese Klage wurde beim Obersten Gerichtshof der USA angefochten, aber 1996 lehnten sie eine formelle Überprüfung ab. Der Fall Burroughs Wellcome Co. gegen Barr Laboratories war ein Meilenstein im US-Erfinderrecht.

Im Jahr 2002 wurde eine weitere Klage gegen das Patent von der AIDS Healthcare Foundation eingereicht, die auch ein Kartellverfahren gegen GSK einreichte. Der Patentfall wurde 2003 abgewiesen und AHF reichte einen neuen Fall ein, in dem das Patent angefochten wurde.

Die Patente von GSK auf AZT liefen 2005 aus und im September 2005 genehmigte die FDA drei generische Versionen.

Verweise

Externe Links

  • "Zidovudin" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.