Klonale Anergie - Clonal anergy

"Anergy" leitet hier weiter. Zur Verwendung des Begriffs in der Thermodynamik siehe Exergie .

Anergie ist ein Begriff in Immunobiology , die einen Mangel an Reaktion durch die Abwehrmechanismen von Fremdstoffen des Körpers beschreibt, und besteht aus einer direkten Induktion von peripheren Lymphozytentoleranz . Ein anergisches Individuum weist häufig darauf hin, dass das Immunsystem nicht in der Lage ist, eine normale Immunantwort gegen ein spezifisches Antigen , normalerweise ein Eigenantigen, aufzubauen. Lymphozyten werden als anergisch bezeichnet, wenn sie nicht auf ihr spezifisches Antigen reagieren. Anergie ist einer von drei Prozessen, die Toleranz induzieren und das Immunsystem modifizieren, um die Selbstzerstörung zu verhindern (die anderen sind klonale Deletion und Immunregulation ).

Mechanismus

Dieses Phänomen wurde erstmals von Gustav Nossal in B-Lymphozyten beschrieben und als "klonale Anergie" bezeichnet. Die Klone von B-Lymphozyten können in diesem Fall noch lebend im Kreislauf gefunden werden, sind jedoch bei der Steigerung der Immunantwort unwirksam. Später beschrieben Ronald Schwartz und Marc Jenkins einen ähnlichen Prozess, der in den T-Lymphozyten abläuft. Viele Viren ( HIV ist das extremste Beispiel) scheinen die Toleranzinduktion des Immunsystems auszunutzen, um das Immunsystem zu umgehen, obwohl die Unterdrückung spezifischer Antigene durch weniger Krankheitserreger (insbesondere Mycobacterium leprae ) erfolgt.

Auf zellulärer Ebene ist "Anergie" die Unfähigkeit einer Immunzelle , eine vollständige Antwort gegen ihr Ziel aufzubauen. Im Immunsystem bilden zirkulierende Zellen, die Lymphozyten genannt werden, eine primäre Armee, die den Körper gegen pathogene Viren , Bakterien und Parasiten verteidigt . Es gibt zwei Hauptarten von Lymphozyten – die T-Lymphozyten und die B-Lymphozyten . Unter den Millionen Lymphozyten im menschlichen Körper sind nur wenige tatsächlich spezifisch für einen bestimmten Infektionserreger. Zum Zeitpunkt der Infektion müssen diese wenigen Zellen rekrutiert werden und können sich schnell vermehren. Dieser Prozess – „klonale Expansion“ genannt – ermöglicht es dem Körper, bei Bedarf schnell eine Armee von Klonen zu mobilisieren. Eine solche Immunantwort ist antizipierend und ihre Spezifität wird durch bereits existierende Klone von Lymphozyten sichergestellt, die sich als Reaktion auf ein spezifisches Antigen ausbreiten (Prozess, der als „ klonale Selektion “ bezeichnet wird). Diese spezifische klonale Armee bekämpft dann den Erreger, bis der Körper von der Infektion befreit ist. Nach Abklingen der Infektion sterben die nicht mehr benötigten Klone auf natürliche Weise ab.

Ein kleiner Teil der körpereigenen Lymphozytenarmee ist jedoch in der Lage, mit Proteinen zu reagieren, die normalerweise in einem gesunden Körper vorhanden sind. Die klonale Expansion dieser Zellen kann zu Autoimmunerkrankungen führen , bei denen der Körper sich selbst angreift. Um diesen Prozess zu verhindern, besitzen Lymphozyten einen intrinsischen Qualitätskontrollmechanismus. Diese Maschinerie stoppt die Expansionsfähigkeit der Lymphozyten, wenn sich herausstellt, dass körpereigenes Protein der Auslöser für die Expansion ist. Eine T-Zell-Anergie kann auftreten, wenn die T-Zelle in Gegenwart einer spezifischen Antigenerkennung keine geeignete Co-Stimulation erhält. B-Zell - Anergie kann durch Einwirkung von zirkulierendem löslichem Antigen induziert werden, und wird oft von einer Herunterregulation der Oberflächen markierte IgM - Expression und teilweise Blockade der intrazellulären Signalisierungsweg.

Molekularer Mechanismus der Anergieinduktion in T-Lymphozyten

Die Stimulation des T-Zell-Rezeptors (TCR) zusammen mit kostimulatorischen Rezeptoren eines T-Lymphozyten löst eine ausgewogene Aktivierung aller Signalwege der T-Zelle aus (volle T-Zell-Stimulation). In diesem Fall wird neben anderen Signalwegen der kalziumabhängige Arm eines Lymphozyten-Signalwegs durch TCR aktiviert . Dies führt zu einer Erhöhung der intrazellulären Ca +II- Konzentration. Unter dieser Bedingung calciumabhängige Phosphatase Calcineurin entfernt Phosphate von einem Transkriptionsfaktor NFAT , was wiederum transloziert in den Zellkern.

Darüber hinaus aktiviert während der vollständigen T-Zell- Stimulation ein costimulatorischer Rezeptor CD28 PI3K oder andere Signalwege, die schließlich zu erhöhten nuklearen Spiegeln von rel , NF-κB und AP-1 (Transkriptionsfaktoren) führen, viel mehr als nur durch die TCR-Aktivierung allein. AP-1 , fos / jun- Heterodimer, heterodimerisiert weiter mit NFAT unter Bildung eines Transkriptionskomplexes, der die Transkription von Genen, die mit der produktiven T-Zell- Antwort verbunden sind, fördert . Dies sind zum Beispiel IL-2 und sein Rezeptor .

Im Gegensatz dazu aktiviert die TCR- Signalgebung ohne kostimulatorische Rezeptoren ausreichend nur den Calciumarm der Signalgebung, was nur zur Aktivierung von NFAT führt . Ohne die notwendige Induktion von AP-1 durch andere Wege ist aktiviertes NFAT jedoch nicht in der Lage, den Transkriptionskomplex mit AP-1 zu bilden , wie dies während der vollständigen T-Zell- Aktivierung (produktive Reaktion) der Fall ist . In diesem Fall homodimerisiert NFAT (komplexiert mit sich selbst) und wirkt als Transkriptionsfaktor, der stattdessen Anergie in den Lymphozyten induziert.

NFAT- Homodimere sind direkt verantwortlich für die Expression von anergieassoziierten Genen wie der Ubiquitin-Ligase GRAIL oder einer Protease- Caspase 3 . Darüber hinaus werden die Expressionsspiegel von IL-2 , aber auch beispielsweise TNFα und IFNγ , typisch für eine produktive Reaktion, in der anergisierten Zelle aktiv verringert. Anergisierte Zellen neigen stattdessen dazu, entzündungshemmendes IL-10 zu produzieren. Es gibt 3 NFAT- Proteine ​​in der T-Zelle , NFAT1, NFAT2 und NFAT4 und sind anscheinend in gewissem Maße redundant.

Wenn ein Antigen den T-Lymphozyten durch eine Antigen-präsentierende Zelle (APC), die das Antigen auf ihrem MHC II- Komplex präsentiert und die kostimulatorischen Rezeptoren der T-Zelle aktiviert, richtig präsentiert wird, erfahren die T-Lymphozyten daher eine produktive Reaktion. Wenn T-Zellen jedoch mit einem Antigen interagieren, das nicht von den APCs präsentiert wird , das sehr wahrscheinlich nicht das Antigen ist, gegen das eine Immunantwort gehalten werden sollte, unterliegt die T-Zelle Anergie. Es wurde auch gezeigt, dass bestimmte Antigene, die von den APCs richtig präsentiert werden , die T-Zell- Aktivierung nur schwach induzieren . Diese schwachen Reize aktivieren NFAT noch ausreichend, AP-1 jedoch nicht, dadurch findet die anergistische Reaktion auch bei der Costimulation statt. Eine starke Stimulation von T-Zellen entweder durch IL-2 oder durch TCR /kostimulatorische Rezeptoren kann die Anergie brechen.

Klinische Bedeutung

Anergie kann für therapeutische Zwecke ausgenutzt werden. Die Immunantwort auf die Transplantation von transplantierten Organen und Geweben könnte minimiert werden, ohne das gesamte Immunsystem zu schwächen – eine Nebenwirkung von Immunsuppressiva wie Ciclosporin . Anergie kann auch verwendet werden, um aktivierte Lymphozyten dazu zu bringen, bei Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus , Multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis nicht mehr zu reagieren . Ebenso kann die Verhinderung von Anergie als Reaktion auf ein Tumorwachstum bei Anti-Tumor-Reaktionen helfen. Es könnte auch zur immuntherapeutischen Behandlung von Allergien verwendet werden.

Dominante Toleranz

Dominante und rezessive Toleranz sind Formen einer peripheren Toleranz (die andere Toleranz neben peripheren ist eine zentrale Toleranz ). Wo eine sogenannte rezessive Toleranz mit anergisierten Lymphozyten assoziiert ist, wie oben beschrieben, werden in der dominanten Form der Toleranz spezialisierte T-reg-Zellen, die die Immunantwort aktiv ablatieren, aus den naiven T-Lymphozyten entwickelt . Ähnlich wie bei der rezessiven Toleranz ist auch die ungehinderte NFAT- Signalgebung für die T-reg- Induktion wichtig . In diesem Fall aktiviert der NFAT- Signalweg einen anderen Transkriptionsfaktor – FOXP3 , der ein Marker für T-Regs ist und an ihrem genetischen Programm teilnimmt.

Testen

Als allgemeiner Test der zellulären Immunität wurde das System "Multitest Mérieux" oder "CMI Multitest" (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Rom, Italien) verwendet . Es handelt sich um einen intradermalen Test der Hautreaktivität (ähnlich dem Tuberkulintest ), bei dem eine Kontrolle ( Glycerin ) mit sieben Antigenen bakteriellen oder pilzlichen Ursprungs ( Tetanustoxoid , Tuberkulin , Diphtherie , Streptokokken , Candida , Trichophyton und Proteus ) verwendet wird. In diesem Test werden die Reaktionen nach der Anzahl der Antigene, die eine Reaktion hervorrufen, und dem summierten Ausmaß der Hautreaktion auf alle sieben Antigene kategorisiert. Hier Anergie ist als ein Bereich der Haut Reaktivität von 0-1 mm, definiert hypoergy als eine Reaktion von 2-9 mm in Reaktion auf weniger als drei Antigene, normergischen als Reaktion von 10-39 mm oder auf drei oder mehr Antigene und Hyperergie bei einer Reaktion von 40 mm oder mehr.

Experimentelle Ansätze zur Untersuchung von Anergie

Verschiedene Chemikalien, die die beschriebenen T-Zell-Signalwege induzieren/inhibieren, können verwendet werden, um die Anergie zu untersuchen. Die Anergie in T-Zellen kann durch Ionomycin induziert werden , das Ionophor, das in der Lage ist, die intrazelluläre Konzentration von Calciumionen künstlich zu erhöhen .

Umgekehrt können Ca + II- Chelatbildner wie EGTA Calciumionen sequestrieren , wodurch sie die Anergie nicht verursachen können. Die Blockierung des zur Anergie führenden Weges kann auch durch Cyclosporin A erfolgen , das Calcineurin hemmen kann – die Phosphatase, die für die Dephosphorylierung von NFAT verantwortlich ist und dessen Aktivierung anregt .

PMA , Phorbol-12-myristat-13-acetat, wird zusammen mit Ionomycin verwendet, um eine vollständige T-Zell- Aktivierung zu induzieren, indem Signale nachgeahmt werden, die natürlicherweise durch die Aktivierung von TCR /kostimulatorischen Rezeptoren bereitgestellt werden .

Verweise

Weiterlesen

Externe Links