Genredundanz - Gene redundancy

Nicht zu verwechseln mit Codon-Redundanz .

Genredundanz ist die Existenz mehrerer Gene im Genom eines Organismus, die dieselbe Funktion erfüllen. Genredundanz kann durch Genduplikation entstehen . Solche Duplikationsereignisse sind für viele Sätze paraloger Gene verantwortlich. Wenn ein einzelnes Gen in einem solchen Satz durch Mutation oder gezielten Knockout zerstört wird , kann der Phänotyp aufgrund der Genredundanz kaum beeinflusst werden, während der Effekt bei einem Knockout eines Gens mit nur einer Kopie groß ist. Gen-Knockout ist eine Methode, die in einigen Studien verwendet wird, um die funktionelle Überlappung der Erhaltungs- und Fitnesseffekte zu charakterisieren.

Klassische Erhaltungsmodelle schlagen vor, dass duplizierte Gene in Genomen aufgrund ihrer Fähigkeit, schädlichen Funktionsverlust zu kompensieren, in unterschiedlichem Ausmaß konserviert werden können. Diese klassischen Modelle berücksichtigen nicht die möglichen Auswirkungen einer positiven Selektion. Über diese klassischen Modelle hinaus erforschen Forscher weiterhin die Mechanismen, durch die redundante Gene erhalten und weiterentwickelt werden. Genredundanz wird seit langem als Quelle für die Entstehung neuer Gene geschätzt; das heißt, neue Gene können entstehen, wenn selektiver Druck auf das Duplikat ausgeübt wird, während das ursprüngliche Gen beibehalten wird, um die ursprüngliche Funktion auszuführen, wie von neueren Modellen vorgeschlagen.

Abbildung 1. Gemeinsame Mechanismen der Genduplikation.

Ursprung und Evolution redundanter Gene

Genredundanz resultiert meistens aus Genduplikation . Drei der häufigeren Mechanismen der Genduplikation sind Retroposition , ungleiches Crossing over und nicht-homologe segmentale Duplikation. Retroposition ist, wenn das mRNA-Transkript eines Gens revers zurück in DNA transkribiert und an einer anderen Stelle in das Genom eingefügt wird. Beim ungleichen Crossing-Over tauschen homologe Chromosomen ungleichmäßige Teile ihrer DNA aus. Dies kann dazu führen, dass das Gen eines Chromosoms auf das andere Chromosom übertragen wird, sodass zwei gleiche Gene auf einem Chromosom und keine Kopien des Gens auf dem anderen Chromosom zurückbleiben. Nicht-homologe Duplikationen resultieren aus Replikationsfehlern, die das interessierende Gen an eine neue Position verschieben. Es kommt dann zu einer Tandemduplikation, bei der ein Chromosom mit zwei Kopien desselben Gens entsteht. Abbildung 1 bietet eine Visualisierung dieser drei Mechanismen. Wenn ein Gen innerhalb eines Genoms dupliziert wird, sind die beiden Kopien zunächst funktionell redundant. Diese redundanten Gene werden als Paraloge betrachtet, da sie im Laufe der Zeit Veränderungen anhäufen, bis sie funktionell divergieren.

Viele Forschungen konzentrieren sich auf die Frage, wie redundante Gene bestehen bleiben. Drei Modelle sind entstanden, um zu versuchen, die Erhaltung redundanter Gene zu erklären: adaptive Strahlung, Divergenz und Flucht aus adaptiven Konflikten. Insbesondere wird die Retention nach einem Duplikationsereignis durch die Art des Duplikationsereignisses und die Art der Genklasse beeinflusst. Das heißt, einige Genklassen sind besser geeignet für eine Redundanz nach einer Duplikation im kleinen Maßstab oder einer Duplikation des gesamten Genoms. Redundante Gene überleben eher, wenn sie an komplexen Signalwegen beteiligt sind und das Produkt einer Duplikation des gesamten Genoms oder einer Mehrfamilienduplikation sind.

Die derzeit akzeptierten Ergebnisse für einzelne Genduplikate umfassen: Genverlust (Nichtfunktionalisierung), funktionelle Divergenz und Konservierung für eine erhöhte genetische Robustheit. Andernfalls können Multigenfamilien eine konzertierte Evolution oder Geburts- und Todesevolution durchlaufen. Konzertierte Evolution ist die Idee, dass sich Gene in einer Gruppe, wie einer Genfamilie, parallel entwickeln. Das Evolutionskonzept des Geburtstods besteht darin, dass die Genfamilie einer starken reinigenden Selektion unterzogen wird.

Funktionelle Divergenz

Da sich das Genom über viele Generationen hinweg repliziert, wird sich die Funktion des redundanten Gens höchstwahrscheinlich aufgrund der genetischen Drift entwickeln . Die genetische Drift beeinflusst die genetische Redundanz, indem sie entweder Varianten eliminiert oder Varianten in der Population fixiert. Für den Fall, dass die genetische Drift die Varianten beibehält, kann das Gen Mutationen anhäufen, die die Gesamtfunktion verändern. Viele redundante Gene können jedoch divergieren, aber ihre ursprüngliche Funktion durch Mechanismen wie Subfunktionalisierung beibehalten, die die ursprüngliche Genfunktion erhält, wenn auch durch komplementäre Wirkung der Duplikate. Die drei Mechanismen der funktionellen Divergenz in Genen sind Nichtfunktionalisierung (oder Genverlust), Neofunktionalisierung und Subfunktionalisierung.

Während der Nichtfunktionalisierung oder Degeneration/Genverlust erwirbt eine Kopie des duplizierten Gens Mutationen, die es inaktiv oder stumm machen . Nichtfunktionalisierung ist oft das Ergebnis einzelner Genduplikationen. Zu diesem Zeitpunkt hat das Gen keine Funktion und wird Pseudogen genannt . Pseudogene können im Laufe der Zeit aufgrund genetischer Mutationen verloren gehen. Neofunktionalisierung tritt auf, wenn eine Kopie des Gens Mutationen anhäuft, die dem Gen eine neue, nützliche Funktion verleihen, die sich von der ursprünglichen Funktion unterscheidet. Subfunktionalisierung tritt auf, wenn beide Kopien des redundanten Gens Mutationen erwerben. Jede Kopie wird nur teilweise aktiv; zwei dieser Teilkopien fungieren dann als eine normale Kopie des ursprünglichen Gens. Abbildung 2 rechts zeigt dieses Konzept.

Transponierbare Elemente

Transponierbare Elemente spielen verschiedene Rollen bei der funktionellen Differenzierung. Durch Rekombination können transponierbare Elemente redundante Sequenzen im Genom verschieben. Diese Änderung der Sequenzstruktur und -position ist eine Quelle funktioneller Divergenz. Transponierbare Elemente beeinflussen möglicherweise die Genexpression, da sie eine beträchtliche Menge an Mikro-RNAs enthalten.

Hypothesen zur Generhaltung

Die Evolution und der Ursprung redundanter Gene bleiben unbekannt, hauptsächlich weil die Evolution über einen so langen Zeitraum stattfindet. Theoretisch kann ein Gen nicht ohne Mutation aufrechterhalten werden, es sei denn, es wirkt ein Selektionsdruck auf ihn. Genredundanz würde es daher ermöglichen, dass beide Kopien des Gens Mutationen anhäufen, solange die andere ihre Funktion noch erfüllen kann. Dies bedeutet, dass alle redundanten Gene theoretisch zu einem Pseudogen werden und schließlich verloren gehen sollten. Wissenschaftler haben zwei Hypothesen entwickelt, warum redundante Gene im Genom verbleiben können: die Backup-Hypothese und die Huckepack-Hypothese.

Die Backup-Hypothese schlägt vor, dass redundante Gene als eine Art „Back-up-Plan“ im Genom verbleiben. Wenn das ursprüngliche Gen seine Funktion verliert, ist das redundante Gen da, um die Zelle zu übernehmen und am Leben zu erhalten. Die Huckepack-Hypothese besagt, dass zwei Paraloge im Genom eine Art nicht überlappende Funktion sowie die redundante Funktion haben. In diesem Fall verbleibt der redundante Teil des Gens aufgrund der Nähe zu dem Bereich, der für die einzigartige Funktion kodiert, im Genom. Der Grund, warum redundante Gene im Genom verbleiben, ist eine anhaltende Frage und Genredundanz wird von Forschern überall untersucht. Neben den Backup- und Huckepack-Modellen gibt es viele Hypothesen. An der University of Michigan beispielsweise liefert eine Studie die Theorie, dass redundante Gene durch reduzierte Expression im Genom erhalten bleiben.

Forschung

Genfamilien und Phylogenie

Forscher nutzen oft die Geschichte redundanter Gene in Form von Genfamilien, um etwas über die Phylogenie einer Art zu erfahren. Es braucht Zeit, bis redundante Gene eine funktionelle Diversifizierung durchlaufen; der Diversifikationsgrad zwischen den Orthologen sagt uns, wie eng die beiden Genome verwandt sind. Genduplikationsereignisse können auch durch Betrachtung der Zunahme von Genduplikaten nachgewiesen werden.

Ein gutes Beispiel für die Verwendung von Genredundanz in evolutionären Studien ist die Evolution der KCS-Genfamilie in Pflanzen . Dieser Artikel untersucht, wie sich ein KCS-Gen über Duplikationsereignisse zu einer ganzen Genfamilie entwickelt hat. Die Anzahl der redundanten Gene in der Art ermöglicht es den Forschern zu bestimmen, wann Duplikationsereignisse stattgefunden haben und wie eng die Arten miteinander verwandt sind.

Lokalisieren und Charakterisieren redundanter Gene

Derzeit gibt es drei Möglichkeiten, Paraloge in einer bekannten genomischen Sequenz nachzuweisen: einfache Homologie (FASTA), Genfamilienevolution (TreeFam) und Orthologie (eggNOG v3). Forscher konstruieren häufig Phylogenien und verwenden Mikroarrays, um die Strukturen von Genomen zu vergleichen, um Redundanzen zu identifizieren. Methoden wie das Erstellen von syntenischen Alignments und die Analyse orthologer Regionen werden verwendet, um mehrere Genome zu vergleichen. Einzelne Genome können mithilfe umfassender paarweiser Vergleiche auf redundante Gene gescannt werden. Bevor aufwändigere Analysen redundanter Gene durchgeführt werden, testen Forscher in der Regel die Funktionalität, indem sie die Länge des offenen Leserahmens und die Raten zwischen stillen und nicht stillen Mutationen vergleichen. Da das Human Genome Project ‚s Abschluss, Forscher sind in der Lage , das menschliche Genom viel leichter zu annotieren. Mithilfe von Online-Datenbanken wie dem Genome Browser der UCSC können Forscher nach Homologie in der Sequenz ihres interessierenden Gens suchen.

Brustkrebs-Dispositionsgene

Es wurde festgestellt, dass die Art der Duplikation, durch die Redundanz auftritt, die Klassifikationen in Brustkrebs-Dispositionsgenen beeinflusst. Grobe Duplikationen erschweren die klinische Interpretation, da schwer zu erkennen ist, ob sie gleichzeitig auftreten. Neuere Methoden, wie der DNA-Bruchpunkt-Assay, wurden verwendet, um den Tandem-Status zu bestimmen. Diese Tandem-Makroduplikationen wiederum können genauer auf den pathogenen Status untersucht werden. Diese Forschung hat wichtige Auswirkungen auf die Bewertung des Brustkrebsrisikos.

Pathogenresistenz bei Triticeae-Gräsern

Forscher haben auch redundante Gene identifiziert, die selektive Vorteile auf der Ebene des Organismus verleihen. Es wurde festgestellt, dass das partielle ARM1-Gen, ein redundantes Gen, das aus einer partiellen Duplikation resultiert, Resistenz gegen Blumeria graminis, einen Mehltaupilz, verleiht . Dieses Gen existiert in Mitgliedern des Triticeae-Stammes, einschließlich Weizen, Roggen und Gerste.

Menschliche redundante Gene

Geruchsrezeptoren

Die Genfamilie des menschlichen Olfaktorischen Rezeptors (OR) enthält 339 intakte Gene und 297 Pseudogene. Diese Gene finden sich an verschiedenen Stellen im gesamten Genom, aber nur etwa 13% befinden sich auf verschiedenen Chromosomen oder an weit voneinander entfernten Loci. Beim Menschen wurden 172 Unterfamilien von OR-Genen gefunden, jede an ihren eigenen Loci. Da die Gene in jeder dieser Unterfamilien strukturell und funktionell ähnlich sind und sich in unmittelbarer Nähe zueinander befinden, wird angenommen, dass sich jedes aus einzelnen Genen entwickelt hat, die Duplikationsereignisse durchmachen. Die hohe Zahl an Unterfamilien beim Menschen erklärt, warum wir so viele Gerüche erkennen können.

Humane OR-Gene haben Homologe in anderen Säugetieren, wie beispielsweise Mäusen, die die Evolution der Olfaktorischen Rezeptor-Gene zeigen. Es wurde festgestellt, dass eine bestimmte Familie, die an der anfänglichen Geruchswahrnehmung beteiligt ist, während der gesamten Evolution der Wirbeltiere hoch konserviert ist.

Krankheit

Es wurde oft angenommen, dass Duplikationsereignisse und redundante Gene bei einigen menschlichen Krankheiten eine Rolle spielen. Groß angelegte Duplikationsereignisse des gesamten Genoms, die zu Beginn der Wirbeltierevolution auftraten, können der Grund dafür sein, dass menschliche monogene Krankheitsgene oft eine hohe Anzahl redundanter Gene enthalten. Chenet al. stellt die Hypothese auf, dass die funktionell redundanten Paraloge in humanen monogenen Krankheitsgenen die Auswirkungen dominanter schädlicher Mutationen maskieren und dadurch das Krankheitsgen im menschlichen Genom erhalten.

Duplikationen des gesamten Genoms können eine der Hauptursachen für die Retention einiger tumorerzeugender Gene im menschlichen Genom sein. Stroutet al. haben gezeigt, dass Tandem-Duplikationsereignisse, wahrscheinlich über homologe Rekombination, mit akuter myeloischer Leukämie verbunden sind . Die partielle Duplikation des ALL1 ( MLL )-Gens ist ein genetischer Defekt, der bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie festgestellt wurde.

Verweise

Weiterlesen

  1. ^ Guo, Hai-Lied; Zhang, Yan-Mei; Sonne, Xiao-Qin; Li, Mi-Mi; Hang, Yue-Yu; Xue, Jia-Yu (2015-11-12). „Evolution der KCS-Genfamilie in Pflanzen: die Geschichte der Genduplikation, Sub-/Neofunktionalisierung und Redundanz“. Molekulare Genetik und Genomik . 291 (2): 739–752. doi : 10.1007/s00438-015-1142-3 . ISSN  1617-4615 . PMID  26563433 . S2CID  18320216 .