Levonantradol - Levonantradol
Klinische Daten | |
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ATC-Code | |
Kennungen | |
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CAS-Nummer | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CompTox Dashboard ( EPA ) | |
Chemische und physikalische Daten | |
Formel | C 27 H 35 N O 4 |
Molmasse | 437,580 g · mol –1 |
3D-Modell ( JSmol ) | |
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Levonantradol ( CP 50,556-1 ) ist ein synthetisches Cannabinoid - Analogon von Dronabinol (Marinol) entwickelten Pfizer in den 1980er Jahren. Es ist etwa 30x wirksamer als THC und zeigt antiemetische und analgetische Wirkungen durch Aktivierung der CB 1 - und CB 2 -Cannabinoidrezeptoren . Levonantradol wird derzeit in der Medizin nicht verwendet, da Dronabinol oder Nabilon für die meisten Erkrankungen als nützlicher angesehen werden. Es wird jedoch häufig bei der Erforschung der möglichen therapeutischen Anwendungen von Cannabinoiden eingesetzt.
Pharmakodynamik
Levonantradol ist ein vollständiger CB 1 -Rezeptoragonist. Cannabinoidrezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), und endogene Cannabinoide aktivieren GPCRs auf natürliche Weise. GPCRs modulieren die Hemmung der Adenylylcyclase und die Akkumulation des zweiten Botenstoffs, des cyclischen Adenosinmonophosphats (cAMP). Der CB 1 -Rezeptor ist der häufigste GPCR im Zentralnervensystem. Die Aktivierung von CB 1 Rs verringert die Calciumleitfähigkeit und erhöht die Kaliumleitfähigkeit im Gehirn. CB-Signale modulieren auf natürliche Weise die synaptische Übertragung und vermitteln Psychoaktivität, und synthetische Cannabinoide ahmen dieselben Aktionen nach. Obwohl die Wirksamkeit von Levonantradol vom Grad der GCPR-Aktivität abhängt, können Vollagonisten wie Levonantradol GPCRs aktivieren und G α in einen Zustand hoher Affinität für GTP oder einen Zustand niedriger Affinität für das BIP umwandeln . Frühere Studien legen nahe, dass Levonantradol eine höhere Bindungsaffinität und Wirksamkeit aufweist als andere ähnliche synthetische Cannabinoide (z. B. Δ 9 -THC).
Pharmakokinetik
Obwohl Levonantradol ausgiebig an Tieren wie Katzen, Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten getestet wurde. Es wurde auch in klinischen Studien bei Krebspatienten getestet. Levonantradol wird am häufigsten intramuskulär (IM) verabreicht, kann jedoch auch oral verabreicht werden. Die Dosierung kann zwischen 0,25 mg und 3,0 mg alle 2 bis 4 Stunden liegen, und die Halbwertszeit beträgt 1 bis 2 Stunden. Um Levonantradol intramuskulär zu verabreichen, muss das Arzneimittel in 5% Ethanol, 5% Emulphur und 90% steriler Kochsalzlösung gelöst werden. Synthetische Cannabinoide wie Levonantradol überschreiten leicht die Blut-Hirn-Schranke, da sie stark lipophil sind und ein niedriges Molekulargewicht aufweisen. Die Bioverfügbarkeit von Levonantradol ist aufgrund des First-Pass-Metabolismus unterschiedlich.
Behandlung
Levonantradol wurde klinisch bei Krebspatienten auf Schmerzlinderung und antiemetische Vorteile getestet. Krebspatienten, die eine Chemotherapie erleiden, entwickeln häufig starke Übelkeit, und Levonantradol wurde getestet, um diese emetischen Symptome zu reduzieren. Es wird oft anstelle von THC verwendet, weil es eine höhere Wirksamkeit hat. Levonantradol wirkt auch auf Schmerzwege im Zentralnervensystem, wodurch das Medikament Schmerzen lindern kann. Studien haben gezeigt, dass innerhalb der Halbwertszeit des verabreichten Levonantradols keine emetischen Nebenwirkungen auftreten. Andere Studien legen nahe, dass Cannabinoidagonisten die Opioid-Anti-Nozizeption synergisieren können. Cannabinoidrezeptoren befinden sich in nozizeptiven Pfaden, und CBs können die Signalübertragung in TRP-Kanälen fördern. Obwohl Levonantradol nozizeptive und postoperative Schmerzen lindert, Übelkeit verringert und die Spastik verbessert und nicht nur wirksamer als Placebos ist, muss es noch als Rechtsmedizin zugelassen werden. Forscher sind zu dem Schluss gekommen, dass Levonantradol nicht wirksamer ist als Codein , weshalb sie eine Ausweitung auf die klinische Praxis nicht empfehlen.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Levonantradol umfassen Ptosis, Sedierung und Ataxie bei nichtmenschlichen Primaten. Bei Nagetieren gehören Dysphorie, Gedächtnisstörungen, motorische Koordinationsstörungen, Konzentrationsstörungen und Orientierungslosigkeit zu den Symptomen. Levonantradol verringert auch die Schreckreaktion. Zu den Nebenwirkungen beim Menschen zählen Mundtrockenheit, Schläfrigkeit, Schwindel, veränderte Wahrnehmung, leichte Beruhigung und Konzentrationsschwäche. Es kann eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Senkung des Blutdrucks verursachen. Euphorische Symptome traten bei Probanden selten auf.
Synthese
Die Dansalzbildung zwischen 3,5-Dimethoxyanilin und Ethylacetoacetat gefolgt von einer Borhydratreduktion ergibt Synthon 1 . Die Aminogruppe wird durch rxn mit Ethylchlorformiat geschützt , die Estergruppe wird verseift und dann führt die Cyclodehydratisierung mit Polyphosphorsäure zum Dihydrochinolinringsystem ( 2 ). Auf die Deblockierung mit HBr folgt die Veretherung der nicht-chelatisierten phenolischen Hydroxylgruppe zu 3 . Die Behandlung mit NaH und Ethylformiat führt sowohl zur N-Formylierung als auch zur C-Formylierung des aktiven Methylen zu 4 . Michael-Addition von Methylvinylketon (MVP), gefolgt von aufeinanderfolgenden Basenbehandlungen, um die aktivierende C-Formylgruppe zu entfernen und dann die Robinson-Annulation zu vervollständigen , um 5 zu ergeben . Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert die olefinische Bindung und aufeinanderfolgende Acetylierungs- und Natriumborhydratreduktionen vervollständigen die Synthese von Nantradol ( 6 ).
Siehe auch
Anmerkungen
Verweise
- Childers SR (März 2006). "Aktivierung von G-Proteinen im Gehirn durch endogene und exogene Cannabinoide" . Das AAPS Journal . 8 (1): E112-7. doi : 10.1208 / aapsj080113 . PMC 2751429 . PMID 16584117 .
- Hosking RD, JP Zajicek (Juli 2008). "Therapeutisches Potenzial von Cannabis in der Schmerzmedizin" . British Journal of Anaesthesia . 101 (1): 59–68. doi : 10.1093 / bja / aen119 . PMID 18515270 .
- McCarthy LE, Borison HL (August - September 1981). "Antiemetische Aktivität von N-Methyllevonantradol und Nabilon bei mit Cisplatin behandelten Katzen". Journal of Clinical Pharmacology . 21 (S1): 30S - 37S. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1981.tb02570.x . PMID 6271834 . S2CID 37795897 .
- Milewich L., Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (März 1979). "5 alpha-Reduktase-Aktivität in der menschlichen Plazenta". Amerikanisches Journal für Geburtshilfe und Gynäkologie . 133 (6): 611–7. doi : 10.1016 / 0002-9378 (79) 90006-1 . PMID 34324 .