Lipid A - Lipid A

Chemische Struktur von Lipid A wie in E. coli . gefunden

Lipid A ist eine Lipidkomponente eines Endotoxins verantwortlich für die Toxizität von gramnegativen Bakterien . Es ist die innerste der drei Regionen des Lipopolysaccharids (LPS), auch Endotoxinmolekül genannt , und seine hydrophobe Natur ermöglicht es, das LPS an der äußeren Membran zu verankern. Während seine toxischen Wirkungen schädlich sein können, kann die Wahrnehmung von Lipid A durch das menschliche Immunsystem auch entscheidend für das Einsetzen von Immunantworten auf eine gramnegative Infektion und für die anschließende erfolgreiche Bekämpfung der Infektion sein.

Chemische Zusammensetzung

Lipid A besteht aus zwei Glucosamin- (Kohlenhydrat/Zucker)-Einheiten in einer β(1→6)-Verknüpfung mit angehängten Acylketten (" Fettsäuren ") und enthält normalerweise eine Phosphatgruppe an jedem Kohlenhydrat .

Es wird angenommen, dass die optimale immunaktivierende Lipid-A-Struktur 6 Acylketten enthält. Vier direkt an die Glucosaminzucker gebundene Acylketten sind Beta-Hydroxyacylketten, die gewöhnlich zwischen 10 und 16 Kohlenstoffatomen lang sind. An die Beta-Hydroxygruppe sind oft zwei zusätzliche Acylketten gebunden. E. coli- Lipid A zum Beispiel hat typischerweise vier C14-Hydroxyacylketten, die an die Zucker gebunden sind, und eine C14- und eine C12-Kette, die an die Beta-Hydroxygruppen gebunden sind.

Der Biosyntheseweg für Lipid A in E. coli wurde in den letzten >32 Jahren durch die Arbeit von Christian RH Raetz bestimmt . Lipid A Struktur und Wirkungen auf eukaryontische Zellen wurden u.a. von den Gruppen von Otto Westphal, Chris Galanos, Ernst T. Rietschel und Hajime Takahashi bereits in den 1960er Jahren bestimmt und untersucht (Gmeiner, Lüderitz, Westphal. Eur J Biochem 1969 ) (Kamio & Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).

Biosynthese

Die an der Lipid A - Synthese beteiligten Enzyme sind bei Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica und Salmonella konserviert .

Synthese der UDP-Diacylglucosamin-Vorstufe von Lipid A
Synthese von Lipid IV a

Hemmung und Aktivierung der Immunantwort

Viele der immunaktivierenden Fähigkeiten von LPS können der Lipid-A-Einheit zugeschrieben werden. Es ist ein sehr starkes Stimulans des Immunsystems , das Zellen (zum Beispiel Monozyten oder Makrophagen ) bei Mengen im Pikogramm pro Milliliter aktiviert .

Wenn es während einer gramnegativen bakteriellen Infektion in hohen Konzentrationen im Körper vorhanden ist, kann es durch eine "außer Kontrolle" übermäßige Immunreaktion zu Schock und Tod führen.

Lipid A mit einer reduzierten Anzahl von Acylketten (zum Beispiel; vier) kann als Inhibitor der durch Gram-negativen Bakterien induzierten Immunaktivierung dienen, und synthetische Versionen dieser Inhibitoren ( Eritoran ) wurden in klinischen Studien zur Vorbeugung von schädlichen Wirkungen verursacht durch gramnegative bakterielle Infektionen. Studien wurden jedoch vor kurzem wegen mangelnder Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis abgebrochen.

Andererseits können modifizierte Versionen von Lipid A als Bestandteile von Impfstoffen ( Adjuvantien ) verwendet werden, um deren Wirkung zu verbessern. Monophosphoryliertes Lipid A (MPL) ist ein von der FDA zugelassenes Adjuvans, das aus einer heterogenen Mischung von Lipid A aus Salmonella minnesota R595 besteht. Der in MPL vorhandenen Hauptlipid-A-Spezies fehlt eine der beiden Phosphatgruppen und fünf Acylketten. Andere Arbeiten haben gezeigt, dass die Entfernung einer oder zweier Acylketten von nativem Lipid A die Aktivierung von Entzündungsreaktionen signifikant reduzieren kann.

Die biologische Aktivität von LPS hängt von der chemischen Struktur seines Lipids A ab. In erster Linie wird TLR4 für die Aktivierung der angeborenen Immunität nach Erkennung von LPS von gramnegativen Bakterien benötigt . Die Fähigkeit des TLR4 / MD-2- Systems, auf eine bestimmte Lipid-A-Spezies zu reagieren, ist klinisch wichtig. Pathogene Bakterien können LPS mit geringer biologischer Aktivität seines Lipids A verwenden, um eine ordnungsgemäße Erkennung durch den TLR4 /MD-2-Komplex zu vermeiden , wodurch die Immunantwort des Wirts gedämpft und das Risiko einer bakteriellen Verbreitung erhöht wird. Andererseits wäre ein solches Lipid A nicht in der Lage, bei anfälligen Patienten einen septischen Schock zu induzieren , was septische Komplikationen leichter handhabbar macht. Die Definition und das Verständnis, wie selbst kleinste strukturelle Unterschiede zwischen den sehr ähnlichen Lipid-A-Spezies die Aktivierung der Immunantwort beeinflussen können, könnte jedoch den Mechanismus für die Feinabstimmung der letzteren und neue Einblicke in immunmodulatorische Prozesse liefern.

Mechanismus der Zellaktivierung

Es wurde gezeigt, dass Lipid A (und LPS) Zellen über Toll-like Rezeptor 4 ( TLR4 ), MD-2 und CD14 auf der Zelloberfläche aktivieren . Folglich können Lipid-A- Analoga wie Eritoran als TLR4- Antagonisten wirken . Sie werden als Medikamente zur Behandlung übermäßiger Entzündungsreaktionen auf Infektionen mit gramnegativen Bakterien entwickelt.

Siehe auch

Verweise

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