Myosin-Leichtkettenkinase - Myosin light-chain kinase

Myosin-Leichtkettenkinase 2, Skelettmuskulatur
Kristallstruktur des S. dubia Centrin /Mensch-Skelett-Muskel-Myosin-Leichtketten-Komplexes.
Bezeichner
Symbol	MYLK2
NCBI-Gen	85366
HGNC	16243
OMIM	606566
RefSeq	NM_033118
UniProt	Q9H1R3
Andere Daten
Ort	Chr. 20 q13.31
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Humane Myosin-Lichtkettenkinase
Die Kristallstruktur der menschlichen Myosin-Leichtketten-Kinase Loc340156.
Bezeichner
Symbol	MYLK4
NCBI-Gen	340156
HGNC	27972
RefSeq	NM_001012418
UniProt	Q86YV6
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Myosin-Leichtketten-Kinase, auch bekannt als MYLK oder MLCK, ist eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase , die eine spezifische Myosin-Leichtkette phosphoryliert , nämlich die regulatorische Leichtkette von Myosin II .

Allgemeine strukturelle Merkmale

Während es je nach Zelltyp zahlreiche unterschiedliche Domänen gibt, gibt es mehrere charakteristische Domänen, die allen MYLK-Isoformen gemeinsam sind. MYLKs enthalten eine katalytische Kerndomäne mit einer ATP-Bindungsdomäne. Auf beiden Seiten des katalytischen Kerns befinden sich Calciumionen/Calmodulin-Bindungsstellen. Die Bindung von Calciumionen an diese Domäne erhöht die Affinität der MYLK-Bindung an die leichte Myosinkette. Diese Myosin-Bindungsdomäne befindet sich am C-Terminus-Ende der Kinase. Auf der anderen Seite der Kinase am N-Terminus-Ende sitzt die Aktin-bindende Domäne, die es MYLK ermöglicht, Wechselwirkungen mit Aktinfilamenten zu bilden und sie an Ort und Stelle zu halten.

Isoformen

Es gibt vier verschiedene MYLK-Isoformen:

• MYLK1 – glatte Muskulatur
• MYLK2 – Skelett
• MYLK3 – Herz
• MYLK4 – Roman

Funktion

Diese Enzyme sind für den Kontraktionsmechanismus im Muskel wichtig . Sobald ein Einstrom von Calciumkationen (Ca ²⁺ ) in den Muskel erfolgt, entweder aus dem sarkoplasmatischen Retikulum oder aus dem extrazellulären Raum , kann die Kontraktion der glatten Muskelfasern beginnen. Zuerst wird das Calcium an Calmodulin binden . Nach dem Einstrom von Calciumionen und der Bindung an Calmodulin verursacht pp60 SRC (eine Proteinkinase) eine Konformationsänderung in MYLK, aktiviert es und führt zu einer erhöhten Phosphorylierung der leichten Myosinkette am Serinrest 19. Die Phosphorylierung von MLC ermöglicht die Myosin- Kreuzbrücke , um an das Aktin-Filament zu binden und die Kontraktion beginnen zu lassen (durch den Kreuzbrücken-Zyklus ). Da die glatte Muskulatur keinen Troponinkomplex enthält , wie dies bei der quergestreiften Muskulatur der Fall ist, ist dieser Mechanismus der Hauptweg zur Regulierung der Kontraktion der glatten Muskulatur. Eine Verringerung der intrazellulären Calciumkonzentration inaktiviert MLCK, stoppt jedoch nicht die Kontraktion der glatten Muskulatur, da die Myosin-Leichtkette physikalisch durch Phosphorylierung (und nicht durch ATPase-Aktivität) modifiziert wurde. Um die Kontraktion der glatten Muskulatur zu stoppen, muss diese Veränderung rückgängig gemacht werden. Die Dephosphorylierung der Myosin-Leichtkette (und die anschließende Beendigung der Muskelkontraktion) erfolgt durch die Aktivität eines zweiten Enzyms, das als Myosin-Leichtketten-Phosphatase (MLCP) bekannt ist.

Upstream-Regler

Proteinkinase C und ROC-Kinase sind an der Regulierung der Calciumionenaufnahme beteiligt; diese Calciumionen stimulieren wiederum ein MYLK und erzwingen eine Kontraktion. Rho-Kinase moduliert auch die Aktivität von MYLK, indem sie die Aktivität des Gegenstücks von MYLK herunterreguliert: Myosin Light Chain Phosphatase (MYLP). Zusätzlich zur Herunterregulierung von MYLK verstärkt ROCK indirekt die Aktin/Myosin-Kontraktion durch Hemmung von Cofilin, einem Protein, das Aktin-Stressfasern depolymerisiert. Ähnlich wie ROCK reguliert Protein Kinase C MYLK über das Protein CPI-17, das MYLP herunterreguliert.

Strukturdiagramm und Regulierung von MYLK

Mutationen und daraus resultierende Krankheiten

Es wurde festgestellt, dass einige Lungenerkrankungen aufgrund einer Unfähigkeit von MYLK entstehen, in Lungenzellen richtig zu funktionieren. Eine Überaktivität von MYLK führt zu einem Ungleichgewicht der mechanischen Kräfte zwischen benachbarten Endothel- und Lungengewebezellen. Ein Ungleichgewicht kann zu einem akuten Atemnotsyndrom führen , bei dem Flüssigkeit in die Alveolen gelangen kann. Innerhalb der Zellen stellt MYLK eine nach innen ziehende Kraft bereit, die die leichte Myosinkette phosphoryliert und eine Kontraktion des Myosin/Aktin-Stressfaserkomplexes verursacht. Umgekehrt führt die Zell-Zell-Adhäsion über enge und adhärente Verbindungen zusammen mit der Verankerung an der extrazellulären Matrix (ECM) über Integrine und fokale Adhäsionsproteine ​​zu einer nach außen gerichteten Zugkraft. Die Myosin-Leichtkette zieht die an das Cadherin gebundene Aktin-Stress-Faser und widersteht der Kraft des Cadherins der benachbarten Zelle . Wenn jedoch die nach innen gerichtete Zugkraft der Aktin-Stress-Faser aufgrund eines überaktiven MYLK größer wird als die nach außen gerichtete Zugkraft der Zelladhäsionsmoleküle, können Gewebe leicht auseinandergezogen und undicht werden, was zum Durchtritt von Flüssigkeit in die Lunge führt.

Eine weitere Quelle von Störungen der glatten Muskulatur wie Ischämie-Reperfusion , Bluthochdruck und koronare Herzkrankheit entsteht, wenn Mutationen der Proteinkinase C (PKC) zu einer übermäßigen Hemmung von MYLP führen, die der Aktivität von MYLK durch Dephosphorylierung der Myosin-Leichtkette entgegenwirkt. Da die Myosin-Leichtkette keine inhärente Phosphatspaltungseigenschaft gegenüber aktiver PKC besitzt, wird die Dephosphorylierung des Myosin-Leichtproteins verhindert, wodurch es in der aktivierten Konformation zurückbleibt, was zu einer Zunahme der Kontraktion der glatten Muskulatur führt.

Siehe auch

• Proteinkinase A

Verweise

Weiterlesen

Externe Links

• MYLK+protein,+human in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Myosin-Light-Chain+Kinase in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .