Herzglykosid - Cardiac glycoside

Herzglykosid
Wirkstoffklasse
Herzglykosid allgemeine Struktur.svg
Die allgemeine Struktur eines Herzglykosidmoleküls.
Klassenkennungen
Verwenden Kongestive Herzinsuffizienz
ATC-Code C01A
Biologisches Ziel N / A+
/K+
-ATPase
Externe Links
Gittergewebe D002301
In Wikidata

Herzglykoside sind eine Klasse organischer Verbindungen, die die Leistungskraft des Herzens erhöhen und seine Kontraktionsrate verringern, indem sie die zelluläre Natrium-Kalium-ATPase-Pumpe hemmen . Ihre nützlichen medizinischen Anwendungen sind die Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen ; ihre relative Toxizität verhindert jedoch, dass sie weit verbreitet sind. Diese Verbindungen werden am häufigsten als sekundäre Metaboliten in mehreren Pflanzen wie Fingerhutpflanzen gefunden , haben jedoch eine Vielzahl biochemischer Wirkungen auf die Herzzellfunktion und wurden auch zur Verwendung bei der Krebsbehandlung vorgeschlagen.

Einstufung

Allgemeine Struktur

Die allgemeine Struktur eines Herzglykosids besteht aus einem Steroidmolekül , das an einen Zucker ( Glykosid ) und eine R-Gruppe gebunden ist . Der Steroidkern besteht aus vier kondensierten Ringen, an die andere funktionelle Gruppen wie Methyl- , Hydroxy- und Aldehydgruppen gebunden werden können, um die biologische Aktivität des gesamten Moleküls zu beeinflussen. Herzglykoside variieren auch in den Gruppen, die an beiden Enden des Steroids angebracht sind. Insbesondere können verschiedene Zuckergruppen, die am Zuckerende des Steroids angebracht sind, die Löslichkeit und Kinetik des Moleküls verändern; jedoch die Lacton dient Gruppierung an dem R - Gruppe Ende nur eine strukturelle Funktion.

Insbesondere die Struktur des am R-Ende des Moleküls angebrachten Rings ermöglicht es, es entweder als Cardenolid oder Bufadienolid zu klassifizieren. Cardenolide unterscheiden sich von Bufadienoliden durch das Vorhandensein eines „Enolids“, eines fünfgliedrigen Rings mit einer einfachen Doppelbindung am Lactonende. Bufadienolide hingegen enthalten am Lactonende ein „Dienolid“, einen sechsgliedrigen Ring mit zwei Doppelbindungen. Während Verbindungen beider Gruppen verwendet werden können, um das Herzzeitvolumen des Herzens zu beeinflussen, werden Cardenolide häufiger medizinisch verwendet, vor allem aufgrund der weit verbreiteten Verfügbarkeit der Pflanzen, aus denen sie gewonnen werden.

Einstufung

Herzglykoside können basierend auf der Pflanze, von der sie stammen, genauer kategorisiert werden, wie in der folgenden Liste. Cardenolide wurden beispielsweise hauptsächlich aus den Fingerhutpflanzen Digitalis purpurea und Digitalis lanata gewonnen , während Bufadienolide aus dem Gift der Rohrkröte Bufo marinus gewonnen wurden , von der sie den "bufo"-Teil ihres Namens erhalten. Nachfolgend finden Sie eine Liste von Organismen, aus denen Herzglykoside gewonnen werden können.

Beispiel für die chemische Struktur von Oleandrin , einem stark toxischen Herzglykosid, das aus dem Oleanderstrauch gewonnen wird .

Pflanzen, aus denen Cardenolide gewonnen werden können

Organismen, aus denen Cardenolide gewonnen werden können

  • Einige Arten von Chrysolina-Käfern , einschließlich Chrysolina coerulans , haben Herzglykoside (einschließlich Xylose ) in ihren Abwehrdrüsen.

Organismen, aus denen Bufadienolide gewonnen werden können

Wirkmechanismus

Herzglykoside beeinflussen die Natrium-Kalium-ATPase-Pumpe in Herzmuskelzellen , um deren Funktion zu verändern. Normalerweise bewegen diese Natrium-Kalium-Pumpen Kaliumionen hinein und Natriumionen heraus. Herzglykoside jedoch hemmen diese Pumpe, indem sie sie im E2-P-Übergangszustand stabilisieren, sodass Natrium nicht extrudiert werden kann: die intrazelluläre Natriumkonzentration steigt daher an. Da sowohl Herzglykoside als auch Kalium um die Bindung an die ATPase-Pumpe konkurrieren, können Veränderungen der extrazellulären Kaliumkonzentration hinsichtlich der Kaliumionenbewegung möglicherweise zu einer veränderten Arzneimittelwirksamkeit führen. Dennoch können solche Nebenwirkungen durch sorgfältige Kontrolle der Dosierung vermieden werden. In Fortsetzung des Mechanismus hemmen erhöhte intrazelluläre Natriumspiegel die Funktion eines zweiten Membranionenaustauschers, NCX , der für das Pumpen von Calciumionen aus der Zelle und Natriumionen in einem Verhältnis von 3Na . verantwortlich ist+
/ Ca2+
. Somit werden auch Calciumionen nicht extrudiert und beginnen sich auch innerhalb der Zelle aufzubauen.

Die gestörte Calciumhomöostase und erhöhte zytoplasmatische Calciumkonzentrationen bewirken eine erhöhte Calciumaufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (SR) über den SERCA2-Transporter. Erhöhte Kalziumspeicher im SR ermöglichen eine stärkere Kalziumfreisetzung bei Stimulation, sodass der Myozyt durch Cross-Bridge-Cycling eine schnellere und stärkere Kontraktion erreichen kann. Die Refraktärzeit des AV-Knotens wird verlängert, sodass Herzglykoside auch die Herzfrequenz senken. Beispielsweise führt die Einnahme von Digoxin zu einem erhöhten Herzzeitvolumen und einer verringerten Herzfrequenz ohne signifikante Veränderungen des Blutdrucks; Diese Qualität ermöglicht eine breite medizinische Anwendung bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen.

Klinische Bedeutung

Herzglykoside dienen seit langem als wichtigste medizinische Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen , da sie die Kraft der Muskelkontraktion erhöhen und gleichzeitig die Herzfrequenz senken. Herzinsuffizienz ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit, genügend Blut zu pumpen, um den Körper zu unterstützen, möglicherweise aufgrund einer Abnahme des Blutvolumens oder seiner Kontraktionskraft. Die Behandlung der Erkrankung konzentriert sich daher auf die Senkung des Blutdrucks , damit das Herz nicht so viel Kraft aufwenden muss, um das Blut zu pumpen, oder die Kontraktionskraft des Herzens direkt zu erhöhen, damit das Herz den höheren Blutdruck überwinden kann. Herzglykoside, wie das häufig verwendete Digoxin und Digitoxin, bekämpfen letztere aufgrund ihrer positiv inotropen Aktivität. Auf der anderen Seite sind Herzrhythmusstörungen Veränderungen der Herzfrequenz, egal ob schneller ( Tachykardie ) oder langsamer ( Bradykardie ). Medizinische Behandlungen für diese Erkrankung wirken in erster Linie darauf, Tachykardie oder Vorhofflimmern entgegenzuwirken, indem sie die Herzfrequenz verlangsamen, wie dies durch Herzglykoside geschieht.

Aufgrund von Toxizitäts- und Dosierungsfragen wurden jedoch Herzglykoside durch synthetische Medikamente wie ACE-Hemmer und Betablocker ersetzt und werden nicht mehr als primäre medizinische Behandlung für solche Erkrankungen eingesetzt. Abhängig von der Schwere der Erkrankung können sie jedoch immer noch in Verbindung mit anderen Behandlungen verwendet werden.

Toxizität

Seit der Antike verwendet der Mensch herzglykosidhaltige Pflanzen und deren Rohextrakte als Pfeilbeschichtungen, Mord- oder Selbstmordhilfsmittel, Rattengifte, Herzstärkungsmittel, Diuretika und Brechmittel, vor allem aufgrund der toxischen Natur dieser Verbindungen. Obwohl Herzglykoside für ihre medizinische Funktion verwendet wurden, muss ihre Toxizität ebenfalls erkannt werden. Im Jahr 2008 meldeten beispielsweise US-Giftzentren 2.632 Fälle von Digoxin-Toxizität und 17 Fälle von Digoxin-bedingten Todesfällen. Da Herzglykoside das kardiovaskuläre, neurologische und gastrointestinale System beeinflussen, können diese drei Systeme verwendet werden, um die Auswirkungen der Toxizität zu bestimmen. Die Wirkung dieser Verbindungen auf das Herz-Kreislauf-System gibt Anlass zur Sorge, da sie durch ihre inotrope und chronotrope Wirkung die Herzfunktion direkt beeinflussen können. Im Hinblick auf die inotrope Aktivität führt eine übermäßige Dosierung von Herzglykosiden zu stärkeren Herzkontraktionen, da weiteres Kalzium aus dem SR der Herzmuskelzellen freigesetzt wird. Toxizität führt auch zu Veränderungen der chronotropen Aktivität des Herzens, was zu verschiedenen Arten von Rhythmusstörungen und potenziell tödlichen ventrikulären Tachykardien führt . Diese Dysrhythmien sind eine Folge eines Natriumeinstroms und einer Verringerung der Ruhemembranpotentialschwelle in Herzmuskelzellen. Bei Einnahme über einen engen Dosierungsbereich hinaus, der für jedes einzelne Herzglykosid spezifisch ist, können diese Verbindungen schnell gefährlich werden. Zusammengefasst stören sie grundlegende Prozesse, die das Membranpotential regulieren . Sie sind in nicht schwer zu erreichenden Dosen giftig für das Herz, das Gehirn und den Darm. Im Herzen ist die häufigste negative Wirkung eine vorzeitige ventrikuläre Kontraktion .

Verweise

Externe Links