Dapagliflozin - Dapagliflozin

Dapagliflozin
Dapagliflozin skelett.svg
Haworth-Projektion von dapagliflozin.svg
Haworth-Projektion (unten)
Dapagliflozin-aus-xtal-Mercury-3D-bs.png
Klinische Daten
Aussprache / ˌ d æ p ə ɡ l ɪ f l oʊ z ɪ n / DAP -ə-glif- LOH -zin
Namen austauschen Forxiga, Farxiga, Edistride, andere
Andere Namen BMS-512148; (1 S ) -1,5-Anhydro-1- C - {4-Chlor-3 - [(4-ethoxyphenyl) methyl] phenyl} - D - Glucitol
AHFS / Drugs.com Monographie
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung		 Durch den Mund ( Tabletten )
Wirkstoffklasse Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Inhibitor
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 78% (nach 10 mg Dosis)
Proteinbindung ~91 %
Stoffwechsel UGT1A9 (Hauptfach), CYP (Nebenfach)
Metaboliten Dapagliflozin 3- O- glucuronid (inaktiv)
Beseitigung Halbwertszeit ~12,9 Stunden
Ausscheidung Urin (75%), Kot (21%)
Bezeichner
  • (2 S , 3 R , 4 R , 5 S , 6 R ) -2- [4-Chlor-3- (4-Ethoxybenzyl) phenyl] -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2 H -pyran-3,4, 5-Triol
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.167.331 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 21 H 25 Cl O 6
Molmasse 408,88  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • Clc1ccc(cc1Cc2ccc(OCC)cc2)[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O
  • InChI=1S/C21H25ClO6/c1-2-27-15-6-3-12(4-7-15)9-14-10-13(5-8-16(14)22)21-20(26) 19(25)18(24)17(11-23)28-21/h3-8,10,17-21,23-26H,2,9,11H2,1H3/t17-,18-,19+,20 -,21+/m1/s1 prüfenJa
  • Schlüssel:JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N prüfenJa
 ☒nprüfenJa (was ist das?) (überprüfen)  

Dapagliflozin , das unter anderem unter dem Markennamen Farxiga vertrieben wird , ist ein Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und mit gewissen Einschränkungen auch Typ-1-Diabetes . Es wird auch zur Behandlung von Erwachsenen mit bestimmten Arten von Herzinsuffizienz angewendet .

Häufige Nebenwirkungen sind Hypoglykämie (niedriger Blutzucker), Harnwegsinfektionen, Genitalinfektionen und Volumenmangel (verringerte Wassermenge im Körper). Diabetische Ketoazidose ist eine häufige Nebenwirkung bei Typ-1-Diabetikern. Zu den schwerwiegenden, aber seltenen Nebenwirkungen zählen Fournier-Gangrän . Dapagliflozin ist ein Natrium-Glucose-Co-Transporter-2 (SGLT-2)-Hemmer und wirkt, indem er dem Körper Zucker mit dem Urin entzieht.

Es wurde von Bristol-Myers Squibb in Zusammenarbeit mit AstraZeneca entwickelt . Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Im Jahr 2018 war es mit mehr als 2  Millionen Verschreibungen das 227 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .

Medizinische Anwendungen

Dapagliflozin wird zusammen mit einer Diät und Bewegung angewendet, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zu verbessern und das Risiko eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder anderen Risikofaktoren zu verringern. Es scheint nützlicher als Empagliflozin zu sein .

Darüber hinaus ist Dapagliflozin zur Behandlung von Erwachsenen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion indiziert, um das Risiko eines kardiovaskulären Todes und einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz zu verringern. Es ist auch angezeigt, um das Risiko einer Abnahme der Nierenfunktion, eines Nierenversagens, eines kardiovaskulären Todes und einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung, bei denen das Risiko einer Krankheitsprogression besteht, zu reduzieren.

In der Europäischen Union ist es bei Erwachsenen angezeigt:

  • zur Behandlung von ungenügend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 als Ergänzung zu Diät und Bewegung:
    • als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird;
    • zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Typ-2-Diabetes;
  • zur Behandlung von unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1 als Zusatz zu Insulin bei Patienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m 2 , wenn Insulin allein trotz optimaler Insulintherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet; und
  • zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion.

Nebenwirkungen

Da Dapagliflozin zu einer starken Glykosurie führt (manchmal bis zu etwa 70 Gramm pro Tag), kann es zu schnellem Gewichtsverlust und Müdigkeit führen. Die Glukose wirkt als osmotisches Diuretikum (dieser Effekt ist die Ursache für Polyurie bei Diabetes), was zu Dehydration führen kann . Die erhöhte Glukosemenge im Urin kann auch die bereits mit Diabetes verbundenen Infektionen , insbesondere Harnwegsinfektionen und Soor (Candidiasis), verschlimmern . In seltenen Fällen ist die Anwendung eines SGLT2-Arzneimittels, einschließlich Dapagliflozin, mit einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch Fournier-Gangrän genannt, verbunden .

Dapagliflozin wird auch mit blutdrucksenkenden Reaktionen in Verbindung gebracht. Es gibt Bedenken, dass es das Risiko einer diabetischen Ketoazidose erhöhen könnte .

Dapagliflozin kann Dehydration, schwere Harnwegsinfektionen und genitale Hefepilzinfektionen verursachen. Ältere Menschen, Menschen mit Nierenproblemen, Menschen mit niedrigem Blutdruck und Menschen, die Diuretika einnehmen, sollten auf ihren Volumenstatus und ihre Nierenfunktion untersucht werden. Personen mit Anzeichen und Symptomen einer metabolischen Azidose oder Ketoazidose (Säurebildung im Blut) sollten ebenfalls untersucht werden. Dapagliflozin kann bei Patienten mit Diabetes und niedrigem Blutzucker in Kombination mit Insulin schwere Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) verursachen.

Um das Risiko der Entwicklung einer Ketoazidose (einer schwerwiegenden Erkrankung, bei der der Körper hohe Mengen an Blutsäuren, sogenannten Ketonen, produziert) nach einer Operation zu verringern, hat die FDA Änderungen der Verschreibungsinformationen für SGLT2-Hemmer-Diabetes-Medikamente genehmigt, um zu empfehlen, dass diese vor einer geplanten Operation vorübergehend abgesetzt werden . Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin sollten jeweils mindestens drei Tage vor einer geplanten Operation und Ertugliflozin mindestens vier Tage vor einer geplanten Operation abgesetzt werden.

Symptome einer Ketoazidose sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atembeschwerden.

Die Anwendung bei Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 wird nicht empfohlen , obwohl Daten aus dem Jahr 2021 eine Verringerung des Nierenversagensrisikos bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Anwendung von Dapagliflozin zeigen.

Wirkmechanismus

Dapagliflozin hemmt Subtyp 2 der Natrium-Glucose - Transportproteine ( SGLT2 ) , die für mindestens 90% der Glukose verantwortlich ist Reabsorption in der Niere. Wird dieser Transportermechanismus blockiert, wird Blutzucker über den Urin ausgeschieden. In klinischen Studien senkte Dapagliflozin bei Zugabe zu Metformin den HbA 1c um 0,6 Prozentpunkte gegenüber Placebo .

Bezüglich seiner protektiven Wirkung bei Herzinsuffizienz wird dies hauptsächlich auf hämodynamische Effekte zurückgeführt, wobei SGLT2-Inhibitoren das intravaskuläre Volumen durch osmotische Diurese und Natriurese stark reduzieren. Dies kann folglich zu einer Verringerung der Vor- und Nachlast führen, wodurch die kardiale Arbeitsbelastung verringert und die linksventrikuläre Funktion verbessert wird.

Selektivität

Der IC 50 für SGLT2 beträgt weniger als ein Tausendstel des IC 50 für SGLT1 (1,1 gegenüber 1390 nmol/l), sodass das Medikament die intestinale Glukoseabsorption nicht beeinträchtigt.

Namen

Dapagliflozin ist der internationale Freiname (INN) und der von den Vereinigten Staaten angenommene Name (USAN).

Es gibt ein Festdosis-Kombinationsprodukt Dapagliflozin/Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung namens Xigduo XR.

Im Juli 2016 wurde die Fixkombination von Saxagliptin und Dapagliflozin für die medizinische Anwendung in der Europäischen Union zugelassen und wird unter dem Markennamen Qtern vertrieben. Das Kombinationspräparat wurde im Februar 2017 in den USA für die medizinische Anwendung zugelassen und wird dort unter dem Markennamen Qtern vertrieben.

Im Mai 2019 wurde in den USA die Fixkombination aus Dapagliflozin, Saxagliptin und Metforminhydrochlorid als Retardtabletten zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes in Kombination mit einer Diät und Bewegung zugelassen. Die FDA erteilte AstraZeneca die Zulassung von Qternmet XR. Das Kombinationspräparat wurde im November 2019 in der Europäischen Union zugelassen und wird unter dem Markennamen Qtrilmet vertrieben.

Geschichte

Im Jahr 2012 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Stellungnahme zu dem Arzneimittel ab.

Dapagliflozin wurde in mehreren Studien bei Teilnehmern mit Typ-2- und Typ-1-Diabetes als wirksam befunden. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war der Spiegel an glykiertem Hämoglobin (HbA 1c ), der einen Hinweis darauf gibt, wie gut der Blutzucker eingestellt ist.

In zwei Studien mit 840 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes senkte Dapagliflozin bei alleiniger Anwendung nach 24 Wochen den HbA 1c- Spiegel um 0,66 Prozentpunkte stärker als Placebo (eine Scheinbehandlung). In vier anderen Studien mit 2.370 Teilnehmern senkte die Zugabe von Dapagliflozin zu anderen Diabetes-Arzneimitteln den HbA 1c- Spiegel nach 24 Wochen um 0,54–0,68 Prozentpunkte stärker als die Zugabe von Placebo.

In einer Studie mit 814 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes war Dapagliflozin in Kombination mit Metformin mindestens genauso wirksam wie ein Sulfonylharnstoff (ein anderer Typ von Diabetes-Arzneimitteln), der zusammen mit Metformin angewendet wurde. Beide Kombinationen senkten den HbA 1c- Spiegel nach 52 Wochen um 0,52 Prozentpunkte.

Eine Langzeitstudie mit über 17.000 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes untersuchte die Auswirkungen von Dapagliflozin auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz und Kreislauf). Die Studie zeigte, dass die Wirkungen von Dapagliflozin denen anderer Diabetes-Arzneimittel entsprachen, die ebenfalls durch Blockierung von SGLT2 wirken.

In zwei Studien mit 1.648 Teilnehmern mit Typ-1-Diabetes, deren Blutzucker allein mit Insulin nicht gut genug kontrolliert wurde, senkte die Zugabe von Dapagliflozin 5 mg den HbA 1c- Spiegel nach 24 Stunden um 0,37 % und um 0,42 % mehr als die Zugabe von Placebo.

Dapagliflozin wurde im November 2012 in der Europäischen Union für die medizinische Anwendung zugelassen. Es wird in einer Reihe von europäischen Ländern vermarktet.

Dapagliflozin wurde im Januar 2014 in den USA für die medizinische Anwendung zugelassen.

Im Jahr 2020 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Indikationen für Dapagliflozin auf die Behandlung von Erwachsenen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion ausgeweitet, um das Risiko eines kardiovaskulären Todes und einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz zu reduzieren. Es ist der erste in dieser speziellen Medikamentenklasse, Natrium-Glucose-Co-Transporter-2-Hemmer, der zur Behandlung von Erwachsenen mit Herzinsuffizienz der Funktionsklasse II-IV der New York Heart Association mit reduzierter Ejektionsfraktion zugelassen wurde.

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Dapagliflozin bei Erwachsenen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion das Überleben verbessert und die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts verringert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 4.744 Teilnehmern untersucht. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 66 Jahre und mehr Teilnehmer waren männlich (77%) als weiblich. Um die Wirksamkeit des Medikaments zu bestimmen, untersuchten die Forscher das Auftreten von kardiovaskulären Todesfällen, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und dringende Besuche bei Herzinsuffizienz. Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip eine einmal tägliche Dosis von entweder 10 Milligramm Dapagliflozin oder ein Placebo (inaktive Behandlung). Nach etwa 18 Monaten hatten Patienten, die Dapagliflozin erhielten, weniger kardiovaskuläre Todesfälle, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und dringende Herzinsuffizienzbesuche als diejenigen, die das Placebo erhielten.

Im Juli 2020 erteilte die FDA AstraZeneca in den USA einen Fast-Track-Status für die Entwicklung von Dapagliflozin, um das Risiko eines Krankenhausaufenthalts aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod bei Erwachsenen nach einem Herzinfarkt zu verringern .

Im August 2020 wurde berichtet, dass detaillierte Ergebnisse der Phase-III-DAPA-CKD-Studie zeigten, dass Dapagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie den kombinierten Messwert für die Verschlechterung der Nierenfunktion oder das Risiko eines kardiovaskulären oder renalen Todes um 39 % im Vergleich zu Placebo reduzierte ( p<0,0001) bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung der Stadien 2–4 und erhöhter Albuminausscheidung im Urin. Die Ergebnisse waren sowohl bei Patienten mit als auch ohne Typ-2-Diabetes konsistent.

Im April 2021 erweiterte die FDA die Indikationen für Dapagliflozin um die Reduzierung des Risikos einer Abnahme der Nierenfunktion, eines Nierenversagens, eines kardiovaskulären Todes und einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung, bei denen das Risiko einer Krankheitsprogression besteht. Die Wirksamkeit von Dapagliflozin zur Verbesserung der Nierenfunktion und zur Verringerung des kardiovaskulären Todes bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden Studie mit 4.304 Teilnehmern untersucht.

Forschung

Eine Studie ergab, dass es keinen Nutzen für das Herzkrankheitsrisiko oder das Gesamtsterblichkeitsrisiko bei Menschen mit Diabetes hatte. Eine andere Studie ergab, dass Dapagliflozin bei Herzinsuffizienz mit einer reduzierten Ejektionsfraktion das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder des Fortschreitens zum Tod durch kardiovaskuläre Ursachen unabhängig vom Diabetesstatus verringerte.

Verweise

Externe Links

Klinische Versuche