Diels-Alder-Reaktion - Diels–Alder reaction
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Otto Paul Hermann Diels Kurt Alder |
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| Reaktionstyp | Cycloaddition | ||||||||
| Reaktion | |||||||||
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| Bezeichner | |||||||||
| Portal für Organische Chemie | diels-erle-reaktion | ||||||||
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RXNO:0000006 
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In der organischen Chemie ist die Diels-Alder-Reaktion eine chemische Reaktion zwischen einem konjugierten Dien und einem substituierten Alken , allgemein als Dienophil bezeichnet , um ein substituiertes Cyclohexen- Derivat zu bilden . Es ist das prototypische Beispiel einer pericyclischen Reaktion mit einem konzertierten Mechanismus . Genauer gesagt wird es als thermisch erlaubt [4 + 2] eingestuft Cyclo mit Woodward-Hoffmann - Symbol [ π 4 s + π 2 s ]. Es wurde erstmals 1928 von Otto Diels und Kurt Alder beschrieben . Für die Entdeckung dieser Reaktion erhielten sie 1950 den Nobelpreis für Chemie . Durch den gleichzeitigen Aufbau zweier neuer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen liefert die Diels-Alder-Reaktion eine zuverlässige Methode zur Bildung von Sechsringen mit guter Kontrolle über die regio- und stereochemischen Ergebnisse. Folglich ist es ein leistungsfähiges und weit verbreitetes Werkzeug für die Einführung chemischer Komplexität in die Synthese von Naturstoffen und neuen Materialien. Das zugrunde liegende Konzept wurde auch auf π-Systeme mit Heteroatomen wie Carbonylen und Iminen angewendet , die die entsprechenden Heterocyclen liefern ; diese Variante ist als Hetero-Diels-Alder-Reaktion bekannt . Die Reaktion wurde auch auf andere Ringgrößen verallgemeinert, obwohl keine dieser Verallgemeinerungen in Bezug auf Umfang oder Vielseitigkeit mit der Bildung von Sechsringen mithalten konnte. Wegen der negativen Werte von Δ H ° und Δ S ° für eine typische Diels-Alder-Reaktion wird die mikroskopische Umkehrung einer Diels-Alder-Reaktion bei hohen Temperaturen günstig, obwohl dies nur für einen begrenzten Bereich von Diels- Erlenaddukte, im Allgemeinen mit einigen besonderen strukturellen Merkmalen; diese Rückreaktion ist als Retro-Diels-Alder-Reaktion bekannt .
Mechanismus
Die Reaktion ist ein Beispiel für eine konzertierte pericyclische Reaktion. Es wird angenommen, dass es über einen einzigen, zyklischen Übergangszustand erfolgt, ohne dass im Verlauf der Reaktion Zwischenprodukte erzeugt werden. Als solche wird die Diels-Alder-Reaktion von Orbitalsymmetrieüberlegungen bestimmt: Sie wird als [ π 4 s + π 2 s ]-Cycloaddition klassifiziert , was darauf hindeutet, dass sie über die suprafaziale /suprafaziale Wechselwirkung eines 4π-Elektronensystems (die Dienstruktur ) mit einem 2π-Elektronensystem (dienophile Struktur), eine Wechselwirkung, die zu einem Übergangszustand ohne eine zusätzliche Orbitalsymmetrie-auferlegte energetische Barriere führt und die Diels-Alder-Reaktion relativ leicht ablaufen lässt.
Eine Betrachtung der Grenzmolekülorbitale (FMO) der Reaktanten macht deutlich, warum dies so ist. (Die gleiche Schlussfolgerung kann aus einem Orbitalkorrelationsdiagramm oder einer Dewar-Zimmerman-Analyse gezogen werden.) Für die häufigere "normale" Diels-Alder-Reaktion ist die wichtigere der beiden HOMO/LUMO-Wechselwirkungen die zwischen den Elektron- reich des Diens ψ 2 als die höchste Molekularorbital (HOMO) mit dem elektronenarmen Dienophil der π * als die niedrigste unbesetzte Molekülorbital (LUMO) besetzt. Die HOMO-LUMO-Energielücke ist jedoch eng genug, um die Rollen durch Umschalten der elektronischen Effekte der Substituenten an den beiden Komponenten umzukehren. Bei einer inversen (umgekehrten) Diels-Alder-Reaktion mit Elektronenbedarf senken elektronenziehende Substituenten am Dien die Energie seines leeren ψ 3 -Orbitals und elektronenschiebende Substituenten am Dienophil erhöhen die Energie seines gefüllten π-Orbitals so weit, dass die Wechselwirkung zwischen diesen beiden Orbitalen wird die energetisch signifikanteste stabilisierende Orbitalwechselwirkung. Unabhängig von der Situation sind HOMO und LUMO der Komponenten in Phase und es entsteht eine bindende Wechselwirkung, wie im Diagramm unten zu sehen ist. Da sich die Reaktanten im Grundzustand befinden, wird die Reaktion thermisch initiiert und erfordert keine Aktivierung durch Licht.
Die "vorherrschende Meinung" ist, dass die meisten Diels-Alder-Reaktionen über einen konzertierten Mechanismus ablaufen; das Thema ist jedoch gründlich umstritten. Trotz der Tatsache, dass die überwiegende Mehrheit der Diels-Alder-Reaktionen eine stereospezifische syn-Addition der beiden Komponenten aufweist, wurde eine diradikalische Zwischenstufe postuliert (und durch rechnerische Beweise gestützt), da die beobachtete Stereospezifität eine zweistufige nicht ausschließt Addition mit einem Intermediat, das schneller zum Produkt kollabiert, als es rotieren kann, um eine Umkehrung der Stereochemie zu ermöglichen.
Bei bestimmten Diels-Alder-Reaktionen in polaren organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid und Ethylenglykol und sogar in Wasser wird eine bemerkenswerte Geschwindigkeitssteigerung erzielt. Die Reaktion von Cyclopentadien und Butenon beispielsweise verläuft in Wasser 700 mal schneller als 2,2,4-Trimethylpentan als Lösungsmittel. Mehrere Erklärungen für diesen Effekt wurden vorgeschlagen, wie beispielsweise eine Erhöhung der effektiven Konzentration aufgrund einer hydrophoben Packung oder eine Stabilisierung der Wasserstoffbrückenbindung des Übergangszustands.
Die Geometrie der Dien- und Dienophilkomponenten propagiert jeweils in stereochemische Details des Produkts. Für intermolekulare Reaktionen insbesondere die bevorzugte Positions sind und stereochemische Beziehung von subtituents der beiden Bauteile gegeneinander durch elektronische Effekte gesteuert. Bei intramolekularen Diels-Alder-Cycloadditionen kann jedoch die Konformationsstabilität der Struktur und der Übergangszustand einen überwältigenden Einfluss haben.
Regioselektivität
Die Grenzmolekülorbitaltheorie wurde auch verwendet, um die bei Diels-Alder-Reaktionen von substituierten Systemen beobachteten Regioselektivitätsmuster zu erklären. Die Berechnung der Energie und der Orbitalkoeffizienten der Grenzorbitale der Komponenten liefert ein Bild, das gut mit der einfacheren Analyse der Resonanzeffekte der Substituenten übereinstimmt, wie unten dargestellt.
Im Allgemeinen folgt die Regioselektivität der Diels-Alder-Reaktion mit normalem und inversem Elektronenbedarf der so genannten ortho-para-Regel , da das Cyclohexenprodukt Substituenten in Positionen trägt, die analog zu den ortho- und para- Positionen disubstituierter Arene sind. In einem Szenario mit normaler Nachfrage hat beispielsweise ein Dien mit einer elektronenschiebenden Gruppe (EDG) an C1 seinen größten HOMO-Koeffizienten an C4, während das Dienophil mit einer elektronenziehenden Gruppe (EWG) an C1 den größten LUMO-Koeffizienten an . hat C2. Die Paarung dieser beiden Koeffizienten ergibt das "ortho"-Produkt, wie in Fall 1 in der Abbildung unten zu sehen ist. Ein an C2 substituiertes Dien wie in Fall 2 unten hat den größten HOMO-Koeffizienten an C1, wodurch das "para"-Produkt entsteht. Ähnliche Analysen für die entsprechenden Invers-Demand-Szenarien führen zu den analogen Produkten wie in den Fällen 3 und 4. Betrachtet man die kanonischen mesomeren Formen oben, kann leicht überprüft werden, dass diese Ergebnisse unter Berücksichtigung der Elektronendichte und den Erwartungen entsprechen Polarisation.
Im Allgemeinen ermöglicht die Maximierung der Wechselwirkungsenergie durch die Bildung von Bindungen zwischen Zentren mit den größten Grenzorbitalkoeffizienten in Bezug auf das energetisch am besten passende HOMO-LUMO-Paar die Vorhersage des Hauptregioisomers, das aus einer gegebenen Dien-Dienophil-Kombination resultieren wird. In einer komplexeren Behandlung, drei Arten von Substituenten ( Z- Entfernung : HOMO- und LUMO-Absenkung (CF 3 , NO 2 , CN, C(O)CH 3 ), X- Donor : HOMO- und LUMO-Erhöhung (Me, OMe, NMe 2 ) , C- Konjugation : HOMO-Erhöhung und LUMO-Erniedrigung (Ph, Vinyl)) werden berücksichtigt, was insgesamt 18 mögliche Kombinationen ergibt. Die Maximierung der Orbitalwechselwirkung sagt das Produkt in allen Fällen korrekt voraus, für die experimentelle Daten verfügbar sind. Beispielsweise kann in ungewöhnlichen Kombinationen mit X- Gruppen sowohl am Dien als auch am Dienophil ein 1,3-Substitutionsmuster bevorzugt werden, ein Ergebnis, das nicht durch ein vereinfachtes Resonanzstrukturargument erklärt werden kann. Fälle, in denen das Resonanzargument und die Übereinstimmung der größten Orbitalkoeffizienten nicht übereinstimmen, sind jedoch selten.
Stereospezifität und Stereoselektivität
Diels-Alder-Reaktionen sind als konzertierte Cycloadditionen stereospezifisch . Stereochemische Informationen des Diens und des Dienophils bleiben im Produkt als syn- Addition bezüglich jeder Komponente erhalten. Beispielsweise führen Substituenten in einer cis- ( trans- )Beziehung an der Doppelbindung des Dienophils zu Substituenten, die cis- ( trans- bzw. trans- ) an denselben Kohlenstoffatomen in Bezug auf den Cyclohexenring sind. Ebenso ergeben cis- , cis- und trans , trans- disubstituierte Diene cis- Substituenten an diesen Kohlenstoffen des Produkts, während cis , trans- disubstituierte Diene trans- Substituenten ergeben:
Diels-Alder-Reaktionen, bei denen benachbarte Stereozentren an den beiden Enden der neu gebildeten Einfachbindungen erzeugt werden, implizieren zwei verschiedene mögliche stereochemische Ergebnisse. Dies ist eine stereoselektive Situation, die auf der relativen Orientierung der beiden getrennten Komponenten beruht, wenn sie miteinander reagieren. Im Kontext der Diels-Alder-Reaktion ist der Übergangszustand, in dem der bedeutendste Substituent (eine elektronenziehende und/oder konjugierende Gruppe) am Dienophil zum Dien-π-System orientiert ist und im Verlauf der Reaktion unter dieses rutscht, als Endo- Übergangszustand bekannt. Im alternativen Exo- Übergangszustand ist es davon weg orientiert. ( In der stereochemischen Nomenklatur werden die Begriffe Endo und Exo allgemeiner verwendet .)
In Fällen, in denen das Dienophil einen einzelnen elektronenziehenden/konjugierenden Substituenten oder zwei elektronenziehende/konjugierende Substituenten cis zueinander aufweist, kann das Ergebnis oft vorhergesagt werden. In diesen Diels-Alder-Szenarien mit "normaler Nachfrage" wird der endo- Übergangszustand normalerweise bevorzugt, obwohl er oft sterisch überlastet ist. Diese Präferenz wird als Alder-Endo-Regel bezeichnet . Wie ursprünglich von Alder angegeben, ist der Übergangszustand, der bevorzugt wird, derjenige mit einer "maximalen Akkumulation von Doppelbindungen". Die Endo- Selektivität ist typischerweise für starre Dienophile wie Maleinsäureanhydrid und Benzochinon höher ; bei anderen wie Acrylaten und Crotonaten ist die Selektivität nicht sehr ausgeprägt.
Die am weitesten verbreitete Erklärung für den Ursprung dieses Effekts ist eine günstige Wechselwirkung zwischen den π-Systemen des Dienophils und des Diens, eine Wechselwirkung, die als sekundärer Orbitaleffekt beschrieben wird , obwohl auch dipolare und van-der-Waals- Anziehungen eine Rolle spielen können, und Lösungsmittel können manchmal einen wesentlichen Unterschied in der Selektivität ausmachen. Die Erklärung der sekundären Orbitalüberlappung wurde zuerst von Woodward und Hoffmann vorgeschlagen. In dieser Erklärung überlappen die Orbitale, die der Gruppe in Konjugation mit der Dienophil-Doppelbindung zugeordnet sind, mit den inneren Orbitalen des Diens, eine Situation, die nur für den endo- Übergangszustand möglich ist . Obwohl die ursprüngliche Erklärung nur das Orbital des Atoms α zur dienophilen Doppelbindung anführte, haben Salem und Houk später vorgeschlagen, dass Orbitale an den α- und β-Kohlenstoffatomen beide beteiligt sind, wenn die Molekülgeometrie dies zulässt.
Häufig können, wie bei hochsubstituierten Dienen, sehr sperrigen Dienophilen oder reversiblen Reaktionen (wie im Fall von Furan als Dien), sterische Effekte die normale endo- Selektivität zugunsten des exo- Isomers außer Kraft setzen .
Das Dien
Die Dienkomponente der Diels-Alder-Reaktion kann entweder offenkettig oder cyclisch sein und viele verschiedene Arten von Substituenten enthalten; es muss jedoch in der s- cis- Konformation vorliegen können , da dies das einzige Konformer ist, das an der Reaktion teilnehmen kann. Obwohl Butadiene in der s-trans-Konformation typischerweise stabiler sind, ist die Energiedifferenz in den meisten Fällen gering (~2–5 kcal/mol).
Ein sperriger Substituent an der C2- oder C3-Position kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen, indem er die s- trans- Konformation destabilisiert und das Dien in die reaktive s- cis- Konformation zwingt . 2- tert- Butyl-buta-1,3-dien beispielsweise ist 27-mal reaktiver als einfaches Butadien. Umgekehrt ist ein Dien mit sperrigen Substituenten sowohl an C2 als auch an C3 weniger reaktiv, da die sterischen Wechselwirkungen zwischen den Substituenten die s- cis- Konformation destabilisieren .
Diene mit sperrigen endständigen Substituenten (C1 und C4) verlangsamen die Reaktionsgeschwindigkeit, vermutlich indem sie die Annäherung von Dien und Dienophil behindern.
Ein besonders reaktives Dien ist 1-Methoxy-3-trimethylsiloxy-buta-1,3-dien, auch bekannt als Danishefsky-Dien . Es hat einen besonderen synthetischen Nutzen als Mittel zur Bereitstellung von α,β-ungesättigten Cyclohexenonsystemen durch Eliminierung des 1-Methoxysubstituenten nach Entschützung des Enolsilylethers. Andere synthetisch nützliche Derivate des Danishefsky-Diens umfassen 1,3-Alkoxy-1-trimethylsiloxy-1,3-butadiene (Brassard-Diene) und 1-Dialkylamino-3-trimethylsiloxy-1,3-butadiene (Rawal-Diene). Die erhöhte Reaktivität dieser und ähnlicher Diene ist das Ergebnis synergistischer Beiträge von Donorgruppen an C1 und C3, wodurch das HOMO deutlich über das eines vergleichbaren monosubstituierten Diens angehoben wird.
Instabile (und somit reaktiven hoch) Diene, von denen vielleicht das synthetisch brauchbar sind , o - chinodimethane kann in situ erzeugt werden. Eine starke Triebkraft für die [4+2]-Cycloaddition solcher Spezies ist die Etablierung (oder Wiederherstellung) der Aromatizität. Übliche Verfahren zur Erzeugung von o- Chinodimethanen umfassen die Pyrolyse von Benzocyclobutenen oder des entsprechenden Sulfons, 1,4-Eliminierung von ortho-Benzylsilanen oder -stannen und die Reduktion von &agr;,&agr;'-ortho-Benzyldibromiden.
Im Gegenteil, ist stabile Diene eher unreaktiv und durchläuft Diels-Alder - Reaktionen nur bei erhöhten Temperaturen: zum Beispiel, Naphthalin kann als Dien fungieren, was zu Addukten nur mit hochreaktiven Dienophile, wie N - Phenyl- Maleinimid . Anthracen , das weniger aromatisch (und daher reaktiver für Diels-Alder-Synthesen) in seinem zentralen Ring ist, kann mit Maleinsäureanhydrid bei 80 °C und sogar mit Acetylen , einem schwachen Dienophil, bei 250 °C ein 9,10-Addukt bilden .
Der Dienophile
In einer Diels-Alder-Reaktion mit normalem Bedarf hat das Dienophil eine elektronenziehende Gruppe in Konjugation mit dem Alken; in einem Szenario mit inverser Nachfrage wird das Dienophil mit einer elektronenspendenden Gruppe konjugiert. Dienophile können so ausgewählt werden, dass sie eine "maskierte Funktionalität" enthalten. Das Dienophil geht eine Diels-Alder-Reaktion ein, wobei ein Dien eine solche Funktionalität in das Produktmolekül einführt. Anschließend folgt eine Reihe von Reaktionen, um die Funktionalität in eine wünschenswerte Gruppe umzuwandeln. Das Endprodukt kann nicht in einem einzigen DA-Schritt hergestellt werden, da ein äquivalentes Dienophil entweder unreaktiv oder unzugänglich ist. Ein Beispiel für einen solchen Ansatz ist die Verwendung von α-Chloracrylnitril (CH 2 =CClCN). Bei Umsetzung mit einem Dien führt dieses Dienophil eine α-Chloronitril-Funktionalität in das Produktmolekül ein. Dies ist eine "maskierte Funktionalität", die dann hydrolysiert werden kann, um ein Keton zu bilden. α-Chloracrylnitril-Dienophil ist ein Äquivalent zu Keten-Dienophil (CH 2 =C=O), das das gleiche Produkt in einem DA-Schritt erzeugen würde. Das Problem ist, dass Keten selbst nicht in Diels-Alder-Reaktionen verwendet werden kann, da es mit Dienen in unerwünschter Weise reagiert (durch [2+2]-Cycloaddition) und daher der Ansatz der "maskierten Funktionalität" verwendet werden muss. Andere solche Funktionalitäten sind Phosphonium-Substituenten (die nach der Wittig-Reaktion exocyclische Doppelbindungen ergeben), verschiedene Sulfoxid- und Sulfonyl-Funktionalitäten (beide sind Acetylen-Äquivalente) und Nitrogruppen (Keten-Äquivalente).
Varianten der klassischen Diels-Alder-Reaktion
Hetero-Diels-Erle
Diels-Alder-Reaktionen mit mindestens einem Heteroatom sind ebenfalls bekannt und werden zusammenfassend als Hetero-Diels-Alder-Reaktionen bezeichnet. Carbonylgruppen können beispielsweise erfolgreich mit Dienen zu Dihydropyranringen reagieren , eine Reaktion, die als Oxo-Diels-Alder-Reaktion bekannt ist , und Imine können entweder als Dienophil oder an verschiedenen Stellen im Dien verwendet werden, um verschiedene N . zu bilden -heterocyclische Verbindungen durch die Aza-Diels-Alder-Reaktion . Nitroso - Verbindungen (RN = O) mit Dienen zu bilden reagieren können Oxazine . Chlorsulfonylisocyanat kann als Dienophil verwendet werden, um Vince-Lactam herzustellen .
Lewis-Säure-Aktivierung
Lewis-Säuren wie Zinkchlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid oder Aluminiumchlorid können die Diels-Alder-Reaktionen durch Bindung an das Dienophil katalysieren. Traditionell wird die erhöhte Diels-Alder-Reaktivität der Fähigkeit der Lewis-Säure zugeschrieben, das LUMO des aktivierten Dienophils zu senken, was zu einem geringeren normalen Elektronenbedarf der HOMO-LUMO-Orbitalenergielücke und damit zu einer stärkeren Stabilisierung der Orbitalwechselwirkungen führt.
Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Begründung für Lewis-Säure-katalysierte Diels-Alder-Reaktionen falsch ist. Es wurde gefunden, dass Lewis-Säuren die Diels-Alder-Reaktion beschleunigen, indem sie die destabilisierende sterische Pauli-Abstoßung zwischen dem wechselwirkenden Dien und Dienophil verringern und nicht durch Erniedrigen der Energie des LUMO des Dienophils und folglich durch die Erhöhung der normalen Elektronenbedarfsorbitalwechselwirkung. Die Lewis-Säure bindet über eine Donor-Akzeptor-Wechselwirkung an das Dienophil und polarisiert über diesen Mechanismus die besetzte Orbitaldichte weg von der reaktiven C=C-Doppelbindung des Dienophils hin zur Lewis-Säure. Diese reduzierte besetzte Orbitaldichte an der C=C-Doppelbindung des Dienophils wird wiederum eine weniger abstoßende Orbitalwechselwirkung zwischen geschlossener Schale und geschlossener Schale mit dem ankommenden Dien eingehen, wodurch die destabilisierende sterische Pauli-Abstoßung verringert und somit die Diels- Erle Reaktionsbarriere. Darüber hinaus erhöht der Lewis-Säure-Katalysator auch die Asynchronität der Diels-Alder-Reaktion, wodurch das besetzte π-Orbital an der C=C-Doppelbindung des Dienophils asymmetrisch wird. Als Ergebnis führt diese verstärkte Asynchronität zu einer zusätzlichen Reduzierung der destabilisierenden sterischen Pauli-Abstoßung sowie zu einem geringeren Druck auf die Reaktanten, sich zu verformen, mit anderen Worten, sie reduziert die destabilisierende Aktivierungsspannung (auch als Verzerrungsenergie bekannt). Dieser funktionierende katalytische Mechanismus ist als Pauli-senkende Katalyse bekannt , die in einer Vielzahl von organischen Reaktionen wirksam ist.
Die ursprüngliche Überlegung hinter Lewis-Säure-katalysierten Diels-Alder-Reaktionen ist falsch, denn die Lewis-Säure senkt nicht nur die Energie des LUMO des Dienophils, sondern auch die Energie des HOMOs des Dienophils und erhöht somit den inversen Elektronenbedarf der LUMO-HOMO-Orbitalenergie Lücke. Somit verstärken Lewis-Säure-Katalysatoren zwar die normale Elektronenbedarf-Orbital-Wechselwirkung, indem sie das LUMO des Dienophils senken, aber sie schwächen gleichzeitig die inverse Elektronenbedarf-Orbital-Wechselwirkung, indem sie auch die Energie des HOMOs des Dienophils senken. Diese beiden gegenläufigen Phänomene heben sich effektiv auf, was zu nahezu unveränderten Orbitalwechselwirkungen im Vergleich zu den entsprechenden unkatalysierten Diels-Alder-Reaktionen führt und dies nicht zum aktiven Mechanismus hinter Lewis-Säure-katalysierten Diels-Alder-Reaktionen macht.
Asymmetrische Diels–Erle
Zur Beeinflussung der Stereoselektivität der Diels-Alder-Reaktion wurden viele Methoden entwickelt, z. B. die Verwendung chiraler Hilfsstoffe, die Katalyse durch chirale Lewis-Säuren und Katalysatoren mit kleinen organischen Molekülen . Evans' Oxazolidinone , Oxazaborolidine , Bis- Oxazolin- Kupfer- Chelate , Imidazolin- Katalyse und viele andere Methoden existieren, um diastereo- und enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen zu bewirken.
Hexadehydrodiels–Erle
In dem hexadehydro Diels-Alder - Reaktion , Alkine und Diine anstelle von Alkenen und Dienen verwenden, ein unstabiles bilden Didehydrobenzol Zwischenprodukt , das dann aufgefangen werden kann , ein aromatisches Produkt zu bilden. Diese Reaktion ermöglicht die Bildung stark funktionalisierter aromatischer Ringe in einem einzigen Schritt.
Anwendungen
Die Retro-Diels-Alder-Reaktion wird bei der industriellen Herstellung von Cyclopentadien verwendet . Cyclopentadien ist eine Vorstufe verschiedener Norbornene , die gängige Monomere sind . Die Diels-Alder-Reaktion wird auch bei der Herstellung von Vitamin B6 eingesetzt .
Geschichte
Die Arbeit von Diels und Alder wird in einer Reihe von 28 Artikeln beschrieben, die von 1928 bis 1937 in den Justus Liebigs Annalen der Chemie und den Berichten der deutschen chemischen Gesellschaft veröffentlicht wurden . Die ersten 19 Artikel wurden von Diels und Alder verfasst, während die späteren Artikel verfasst wurden von Diels und verschiedenen Mitwirkenden.
Die erste Anwendung der Diels-Alder-Reaktion in der Totalsynthese wurde durch RB Woodwards Synthesen der Steroide Cortison und Cholesterin veranschaulicht . Die Reaktion von Butadien mit dem untenstehenden Chinon lieferte den C- und D-Ringen des Steroidgerüsts die gewünschte Regiochemie.
EJ Corey nutzte in seiner ursprünglichen Synthese der Prostaglandine F2α und E2 von 1969 zu Beginn der Synthese eine Diels-Alder-Reaktion, um die relative Stereochemie dreier benachbarter Stereozentren am Prostaglandincyclopentan-Kern zu bestimmen. Um die Isomerisierung des substituierten Cyclopentadiens über eine 1,5-Hydrid-Verschiebung abzuschwächen , musste dieses Intermediat unter 0 °C gehalten werden, bis die Diels-Alder stattfinden konnte. Daher war eine Aktivierung durch stark Lewis-saures Kupfer(II)-tetrafluoroborat erforderlich, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Die Verwendung von 2-Chloracrylnitril als Dienophil ist ein brauchbares synthetisches Äquivalent für Keten, eine Struktur, die typischerweise eine [2+2]-Cycloaddition zu einem Cyclobutanon-Dimer durchläuft, anstatt an Diels-Alder-Reaktionen mit 1,3-Dienen teilzunehmen. Hydrolyse des epimeren Gemischs von Chloronitril-Addukten ergab das gewünschte Bicycloheptanon in hoher Ausbeute.
Samuel J. Danishefsky nutzte 1979 eine Diels-Alder-Reaktion zur Synthese von Dinatriumprephenat , einer biosynthetischen Vorstufe der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin. Diese Sequenz ist bemerkenswert als eine der frühesten mit 1-Methoxy-3-siloxybutadien, dem so -genannt Danishefsky-Dien, in Totalsynthese. Ihr Nutzen wird weiter unten deutlich, nämlich die einfache Bereitstellung von α,β-ungesättigten Cyclohexenonsystemen.
In ihrer 1980 Synthese von Reserpin , Paul Wender verwendet und Mitarbeiter eine Diels-Alder - Reaktion des cis-Decalin Rahmen der D und E Ringe des Naturstoffs zu setzen. Die anfängliche Diels-Alder zwischen 2-Acetoxyacrylsäure und dem unten gezeigten 1,2-Dihydropyridin-1-carboxylat versetzte die neu eingebaute Carboxylgruppe in die Lage, sich nach Umwandlung in das unten gezeigte Isochinucliden ausschließlich zu den cis-anellierten Ringen umzulagern. Die cis-Fusion ermöglichte die Etablierung der Stereochemie an C17 und C18: zuerst durch Abspaltung der Acetatgruppe an C18 zu einem Keton, das die Stereochemie der Methoxygruppe C17 modulieren kann, und dann durch Reduktion des Ketons an C18 von das Exo-Gesicht, um die Stereochemie des Endprodukts zu erreichen.
In Stephen F. Martins Synthese von Reserpin wurden die cis-anellierten D- und E-Ringe ebenfalls durch eine Diels-Alder-Reaktion gebildet. Intramolekulares Diels-Alder des untenstehenden Pyranons mit anschließender Extrusion von Kohlendioxid über eine Retro-[4+2] lieferte das bicyclische Lactam. Epoxidierung von der weniger gehinderten α-Seite, gefolgt von Epoxidöffnung am weniger gehinderten C18 lieferte die gewünschte Stereochemie an diesen Positionen, während die cis-Fusion durch Hydrierung erreicht wurde, die wiederum hauptsächlich von der weniger gehinderten Seite ausging.
Ein Pyranon wurde in ähnlicher Weise als Dienophil von der Gruppe um KC Nicolaou in der Totalsynthese von Taxol verwendet . Die unten gezeigte intermolekulare Reaktion des Hydroxypyrons und des α,β-ungesättigten Esters litt unter geringer Ausbeute und Regioselektivität; wenn jedoch durch Phenylboronsäure gesteuert, konnte das gewünschte Addukt nach Spaltung des Boronats mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol in 61 % Ausbeute erhalten werden. Die Stereospezifität der Diels-Alder-Reaktion ermöglichte in diesem Fall die Definition von vier Stereozentren, die auf das Endprodukt übertragen wurden.
Eine Diels-Alder-Reaktion war der Schlüsselschritt in Amos Smiths Synthese von (-)-Furachinocin C. Dion 1 wurde durch Enolisierung mit zwei aufeinanderfolgenden Silylierungen mit TMSCl in das erforderliche Dien umgewandelt. Der Diels-Alder-Cycloaddition mit Bromchinon folgte eine spontane Dehydrohalogenierung zur Rückbildung des aromatischen Rings . Das Dien ist in diesem Fall ein seltenes Beispiel für ein cyclisches Derivat von Danishefskys Dien.
Viresh Rawal und Sergey Kozmin verwendeten 1998 in ihrer Synthese von Tabersonin eine Diels-Alder, um die relative cis-Stereochemie des Alkaloidkerns zu etablieren. Die Umwandlung des cis-Aldehyds in das entsprechende Alken durch Wittig-Olefinierung und anschließende Ringschlussmetathese mit einem Schrock-Katalysator ergab den zweiten Ring des Alkaloidkerns. Das Dien ist in diesem Fall bemerkenswert als Beispiel für ein 1-Amino-3-siloxybutadien, das auch als Rawal-Dien bekannt ist.
1988 berichteten William Okamura und Richard Gibbs über eine enantioselektive Synthese von (+)-Sterpuren mit einer bemerkenswerten intramolekularen Diels-Alder-Reaktion eines Allens. Die nachfolgend beschriebene [2,3]-sigmatrope Umlagerung der Thiophenylgruppe zum Sulfoxid verlief aufgrund der vordefinierten Stereochemie des Propargylalkohols enantiospezifisch. Auf diese Weise könnte das gebildete einzelne Allen-Isomer die Diels-Alder dazu bringen, nur auf einer Seite des erzeugten 'Diens' zu erscheinen.
Andrew Myers' Synthese von (-)-Tetracyclin im Jahr 2005 erreichte den linearen tetracyclischen Kern des Antibiotikums mit einer Diels-Alder-Reaktion. Thermisch initiierte, konrotatorische Öffnung des Benzocyclobutens erzeugte das o-Chinodimethan, das intermolekular zum Tetracyclingerüst reagierte; das gezeigte Diastereomer wurde dann nach säulenchromatographischer Reinigung aus Methanol kristallisiert. Die Autoren weisen darauf hin, dass die freie Hydroxylgruppe des Dienophils entscheidend für den Erfolg der Reaktion war, da Hydroxyl-geschützte Varianten unter verschiedenen Reaktionsbedingungen nicht reagierten.
Takemuraet al. synthetisierte Cantharadrin 1980 von Diels-Alder unter Verwendung von Hochdruck.
Synthetische Anwendungen der Diels-Alder-Reaktion wurden ausführlich besprochen.
Siehe auch
Verweise
Literaturverzeichnis
- Carey, Francis A.; Sundberg, Richard J. (2007). Fortgeschrittene organische Chemie: Teil B: Reaktionen und Synthese (5. Aufl.). New York: Springer. ISBN 978-0387683546.
Externe Links
- [2] Englische Übersetzung des bahnbrechenden deutschen Artikels von Diels und Alder aus dem Jahr 1928, der ihnen den Nobelpreis einbrachte. Englischer Titel: "Synthesen der hydroaromatischen Reihe"; Deutscher Titel "Synthesen in der hydroaromatischen Reihe".