Histon H2B - Histone H2B

Histon H2B ist eines der 4 wichtigsten Histonproteine , die an der Chromatinstruktur in eukaryontischen Zellen beteiligt sind. Mit einer globulären Hauptdomäne und langen N-terminalen und C-terminalen Schwänzen ist H2B an der Struktur der Nukleosomen beteiligt .

Struktur

Histonschwänze und ihre Funktion bei der Chromatinbildung

Histon H2B ist ein leichtes Strukturprotein aus 126 Aminosäuren . Viele dieser Aminosäuren haben bei zellulärem pH-Wert eine positive Ladung , wodurch sie mit den negativ geladenen Phosphatgruppen in der DNA interagieren können . Neben einer zentralen globulären Domäne hat Histon H2B zwei flexible Histonschwänze, die sich nach außen erstrecken – einen am N-terminalen und einen am C-terminalen Ende. Diese sind stark an der Kondensierung von Chromatin aus der Bead-on-a-String-Konformation zu einer 30-nm-Faser beteiligt. Ähnlich wie bei anderen Histon - Proteine , hat Histon H2B eine deutliche Histon - fach , dass als Histon-DNA - Wechselwirkungen auch für Histon-Histon optimiert ist.

Zwei Kopien von Histon H2B bilden zusammen mit jeweils zwei Kopien von Histon H2A , Histon H3 und Histon H4 den Oktamerkern des Nukleosoms, um der DNA Struktur zu verleihen . Um diese Bildung zu erleichtern, bindet Histon H2B zuerst an Histon H2A , um ein Heterodimer zu bilden. Zwei dieser Heterodimere binden dann mit einem Heterotetramer aus Histon H3 und Histon H4 zusammen , wodurch das Nukleosom seine charakteristische Scheibenform erhält. DNA wird dann in Gruppen von ungefähr 160 Basenpaaren DNA um das gesamte Nukleosom gewickelt . Die Umhüllung wird fortgesetzt, bis das gesamte Chromatin mit den Nukleosomen verpackt ist.

Funktion

Grundeinheiten der Chromatinstruktur

Histon H2B ist ein Strukturprotein , das bei der Organisation der eukaryontischen DNA hilft . Es spielt eine wichtige Rolle in der Biologie des Zellkerns, wo es an der Verpackung und Erhaltung von Chromosomen , der Regulation der Transkription sowie der Replikation und Reparatur von DNA beteiligt ist. Histon H2B hilft bei der Regulierung der Chromatinstruktur und -funktion durch posttranslationale Modifikationen und spezialisierte Histonvarianten.

Acetylierung und Ubiquitinierung sind Beispiele für zwei posttranslationale Modifikationen, die die Funktion von Histon H2B in besonderer Weise beeinflussen. Die Hyperacetylierung der Histonschwänze hilft DNA-bindenden Proteinen beim Zugang zu Chromatin, indem sie die Histon-DNA- und Nukleosom-Nukleosom-Wechselwirkungen schwächt. Darüber hinaus bindet die Acetylierung eines spezifischen Lysinrests an bromhaltige Domänen bestimmter Transkriptions- und Chromatin-regulatorischer Proteine . Dieses Andocken erleichtert die Rekrutierung dieser Proteine ​​in die richtige Region des Chromosoms . Ubiquitiniertes Histon H2B wird häufig in Regionen mit aktiver Transkription gefunden. Durch die Erleichterung des Chromatin-Remodeling stimuliert es die Transkriptionsverlängerung und bereitet die Bühne für weitere Modifikationen, die mehrere Transkriptionselemente regulieren. Insbesondere das Ubiquitin auf Histon H2B öffnet und entfaltet Regionen des Chromatins, was der Transkriptionsmaschinerie Zugang zum Promotor und den kodierenden Regionen der DNA ermöglicht .

Während nur wenige Isoformen von Histon H2B eingehend untersucht wurden, haben Forscher herausgefunden, dass Histon-H2B-Varianten eine wichtige Rolle spielen. Wenn bestimmte Varianten nicht mehr funktionieren würden, würden sich Zentromere nicht richtig bilden, die Genomintegrität würde verloren gehen und die Reaktion auf DNA-Schäden würde zum Schweigen gebracht. Insbesondere bei einigen niederen Eukaryoten bindet eine Histon-H2B-Variante an eine Histon-H2A- Variante namens H2AZ, lokalisiert an aktiven Genen und unterstützt die Transkription in diesen Regionen. Bei Mäusen hilft eine Variante namens H2BE, die Expression von olfaktorischen Genen zu kontrollieren . Dies unterstützt die Idee, dass Isoformen von Histon H2B in verschiedenen Geweben spezialisierte Funktionen haben können.

Isoformen

Es gibt sechzehn Varianten von Histon H2B beim Menschen, von denen dreizehn sind ausgedrückt in regelmäßigen Körperzellen und von denen drei nur in den Hoden exprimiert. Diese Varianten, auch Isoformen genannt , sind Proteine, die dem regulären Histon H2B strukturell sehr ähnlich sind, jedoch einige spezifische Variationen in ihrer Aminosäuresequenz aufweisen. Alle Varianten von Histon H2B enthalten die gleiche Anzahl von Aminosäuren und die Sequenzvariationen sind gering. Es werden nur zwei bis fünf Aminosäuren verändert, aber selbst diese kleinen Unterschiede können die Struktur der Isoform auf höherer Ebene verändern.

Histon-H2B-Isoformen interagieren unterschiedlich mit anderen Proteinen , kommen in bestimmten Regionen des Chromatins vor , weisen unterschiedliche Arten und Anzahlen von posttranslationalen Modifikationen auf und sind mehr oder weniger stabil als normales Histon-H2B. All diese Unterschiede akkumulieren und bewirken, dass die Isoformen einzigartige Funktionen haben und sogar in verschiedenen Geweben unterschiedlich funktionieren .

Viele Histon-H2B- Isoformen werden in einer von der DNA-Replikation unabhängigen Weise exprimiert . Sie werden in allen Phasen des Zellzyklus auf gleichem Niveau produziert . Reguläre Histon H2B wird nur hinzugefügt Nukleosomen während der S-Phase des Zellzyklus , wenn DNA wird repliziert ; Histon-H2B- Isoformen können zu anderen Zeiten während des Zellzyklus zu Nukleosomen hinzugefügt werden . Histone-Varianten von H2B können mithilfe der Datenbank "HistoneDB with Variants" untersucht werden.

Posttranslationale Modifikationen

Histon H2B wird durch eine Kombination mehrerer Arten posttranslationaler Modifikationen modifiziert. Diese Modifikationen beeinflussen die strukturelle und funktionelle Organisation von Chromatin , und die meisten von ihnen befinden sich außerhalb der globulären Domäne des Nukleosoms, wo Aminosäurereste leichter zugänglich sind. Mögliche Modifikationen umfassen Acetylierung, Methylierung, Phosphorylierung, Ubiquitinierung und Sumoylierung. Acetylierung, Phosphorylierung und Ubiquitinierung sind die häufigsten und am besten untersuchten Modifikationen von Histon H2B.

Acetylierung

Histon-H2B-Proteine, die sowohl in den Promotor- als auch in den kodierenden Regionen von Genen gefunden werden, enthalten spezifische Muster der Hyperacetylierung und Hypoacetylierung an bestimmten Lysinresten, die sich im N-terminalen Schwanz befinden. Die Acetylierung beruht auf spezifischen Histon- Acetyltransferasen , die während der Transkriptionsaktivierung an Genpromotoren arbeiten . Das Hinzufügen einer Acetylgruppe zu Lysinresten an einer von mehreren Positionen im Aminosäureschwanz trägt zur Aktivierung der Transkription bei . Tatsächlich betrachten Wissenschaftler Acetylierung von Histon H2B der N-terminalen Enden wie H2BK5ac , ein extrem wichtiger Teil des Regulieren zu sein Gen - Transkription .

O- GlcNAcylierung

Es wird angenommen, dass die Modifikation von H2B S112 mit O- GlcNAc die Monoubiquitinierung von K112 erleichtert, die wiederum mit transkriptionell aktivierten Regionen verbunden ist.

Phosphorylierung

In Histon H2B aktiviert ein phosphorylierter Serin- oder Threoninrest die Transkription . Wenn eine Zelle metabolischen Stress erfährt, phosphoryliert eine AMP-aktivierte Proteinkinase das Lysin an Position 36 im Histon H2B des Promotors und der kodierenden Regionen auf der DNA , was zur Regulierung der Transkriptionsverlängerung beiträgt . Wenn Zellen mehrere apoptotische Stimuli erhalten, aktiviert Caspase-3 die Mst1-Kinase, die das Serin an Position 14 in allen Histon-H2B-Proteinen phosphoryliert, was die Chromatinkondensation erleichtert . DNA-Schäden können die gleiche Reaktion sehr schnell auf lokaler Ebene auslösen, um die DNA-Reparatur zu erleichtern .

Ubiquitinierung

Ubiquitinreste werden normalerweise an das Lysin an Position 120 auf Histon H2B hinzugefügt . Die Ubiquitinierung dieses Lysinrestes aktiviert die Transkription . Wissenschaftler haben in den letzten Jahren andere Ubiquitinierungsstellen entdeckt, aber sie sind derzeit nicht gut untersucht oder verstanden. Ubiquitin-konjugierende Enzyme und Ubiquitin- Ligasen regulieren die Ubiquitinierung von Histon H2B. Diese Enzyme verwenden Co-Transkription, um Ubiquitin an Histon H2B zu konjugieren. Der Ubiquitinierungsgrad von Histon H2B variiert während des Zellzyklus . Alle Ubiquitin- Einheiten werden während der Metaphase aus dem Histon H2B entfernt und während der Anaphase rekonjugiert .

Genetik

Die Aminosäuresequenz von Histon H2B ist evolutionär hochkonserviert. Sogar entfernt verwandte Arten haben extrem ähnliche Histon-H2B-Proteine. Die Histon-H2B-Familie umfasst 214 Mitglieder aus vielen verschiedenen und unterschiedlichen Arten. Beim Menschen wird Histon H2B von 23 verschiedenen Genen kodiert , von denen keines Introns enthält . Alle diese Gene befinden sich in Histon- Cluster 1 auf Chromosom 6 und Cluster 2 und Cluster 3 auf Chromosom 1 . In jedem Gen - Cluster, Histon - H2B - Gene teilen eine Promotor - Region mit Sequenzen , die für Histon H2A . Während alle Gene im Histon - Cluster auf einem hohen Niveau während transkribiert werden S-Phase werden einzelne Histon H2B Gene auch ausgedrückt zu anderen Zeiten während des Zellzyklus . Sie werden durch die Cluster- Promotorsequenzen und ihre spezifischen Promotorsequenzen doppelt reguliert .

Siehe auch

Verweise