Histon H4 - Histone H4
| H4-Histon, Familie 3 | |||||||
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| Bezeichner | |||||||
| Symbol | H4F3 | ||||||
| NCBI-Gen | 3023 | ||||||
| HGNC | 4780 | ||||||
| UniProt | P62805 | ||||||
| Andere Daten | |||||||
| Ort | Chr. 3 q13.13 | ||||||
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Histon H4 ist eines der fünf wichtigsten Histonproteine , die an der Chromatinstruktur in eukaryontischen Zellen beteiligt sind. Mit einer globulären Hauptdomäne und einem langen N-terminalen Schwanz ist H4 an der Struktur des Nukleosoms der "Beads on a String"-Organisation beteiligt. Histonproteine sind stark posttranslational modifiziert. Kovalent gebundene Modifikationen umfassen Acetylierung und Methylierung der N-terminalen Schwänze. Diese Modifikationen können die Expression von Genen verändern, die sich auf DNA befinden, die mit ihrem Eltern-Histon-Oktamer assoziiert ist. Histon H4 ist ein wichtiges Protein in der Struktur und Funktion von Chromatin, von dem angenommen wird, dass seine Sequenzvarianten und variablen Modifikationszustände eine Rolle bei der dynamischen und langfristigen Regulation von Genen spielen.
Genetik
Histon H4 ist in mehrere Gene an verschiedenen Loci codiert , einschließlich: HIST1H4A , HIST1H4B , HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4G , HIST1H4H , HIST1H4I , HIST1H4J , HIST1H4K , HIST1H4L , HIST2H4A , HIST2H4B , HIST4H4 .
Evolution
Histonproteine gehören zu den am höchsten konservierten eukaryontischen Proteinen. Beispielsweise unterscheidet sich die Aminosäuresequenz von Histon H4 aus einer Erbse und einer Kuh nur an 2 von 102 Positionen. Diese evolutionäre Konservierung legt nahe, dass die Funktionen von Histonproteinen fast alle ihre Aminosäuren umfassen, so dass jede Veränderung für die Zelle schädlich ist. Die meisten Veränderungen in Histonsequenzen sind tödlich; die wenigen, die nicht tödlich sind, verursachen Veränderungen im Muster der Genexpression sowie andere Anomalien.
Struktur
Histon H4 ist ein Protein mit 102 bis 135 Aminosäuren, das ein Strukturmotiv , die sogenannte Histonfalte , teilt , das aus drei a-Helices besteht, die durch zwei Schleifen verbunden sind. Die Histonproteine H3 und H4 binden zu einem H3-H4-Dimer, zwei dieser H3-H4-Dimere verbinden sich zu einem Tetramer . Dieses Tetramer verbindet sich weiter mit zwei H2a-H2b-Dimeren, um den kompakten Histone -Oktamerkern zu bilden .
Sequenzvarianten
Histon H4 ist eines der sich am langsamsten entwickelnden Proteine, und es scheint keine bekannten Sequenzvarianten von Histon H4 zu geben. Es gibt jedoch H4-Gene, die während des gesamten Zellzyklus konstitutiv exprimiert werden und für Proteine kodieren, deren Sequenz mit dem Haupt-H4 identisch ist. Der Grund für das Fehlen von Sequenzvarianten bleibt unklar.
Alternative Übersetzung
Das osteogene Wachstumspeptid (OGP) ist ein 14-aa-Peptid, das durch alternative Translation von Histon H4-mRNA hergestellt wird und die C-terminale Sequenz ALKRQGRTLYGFGGvon Histon H4 teilt . Die Translation wird an der 85. Aminosäure der Histon-H4-mRNA initiiert, was zu einem 19-AA-Peptid (preOGP) führt. Dieses wird durch die Spaltung von 5 aminoterminalen Resten in OGP umgewandelt. Es kommt im Kreislauf von Mensch und Ratte sowie im regenerierenden Knochenmark vor. Im Blutserum wird es zusammen mit zwei anderen nicht eindeutig identifizierten Bindungsproteinen an α2M gebunden . Ein spezifischer Rezeptor wurde nicht identifiziert, aber einige Signalwege, die an seiner Knochenregenerationsfunktion beteiligt sind, wurden aufgeklärt.
Posttranslationale Modifikationen
Eukaryotische Organismen können kleine Mengen spezialisierter Varianten von Kernhistonen produzieren, die sich in der Aminosäuresequenz von den Haupthistonen unterscheiden. Diese Varianten mit einer Vielzahl von kovalenten Modifikationen am N-Terminus können an Histone angefügt werden, wodurch unterschiedliche Chromatinstrukturen möglich werden, die für die DNA-Funktion in höheren Eukaryoten erforderlich sind. Mögliche Modifikationen umfassen Methylierung (Mono-, Di- oder Trimethylierung) oder Acetylierung an den Schwänzen.
Methylierung
Die Histon-Methylierung tritt an Arginin-, Lysin- und Histidin-Aminosäureresten auf. An den Histonen H2A, H3 und H4 wurde Mono-, Di- oder Trimethylierung entdeckt. Die Histonmethylierung wurde mit verschiedenen zellulären Funktionen wie Transkription, DNA-Replikation und DNA-Schadensreaktion, einschließlich Reparatur, Heterochromatinbildung und somatischer Zellreprogrammierung, in Verbindung gebracht. Unter diesen biologischen Funktionen werden die transkriptionale Repression und Aktivierung am besten untersucht. Studien haben gezeigt, dass die H4R3-Methylierung durch PRMT1 (eine Histon-Methyltransferase) in vivo für die Etablierung oder Aufrechterhaltung einer breiten Palette „aktiver“ Chromatinmodifikationen wesentlich zu sein scheint. Auch die Methylierung von Histon H4 durch PRMT1 war ausreichend, um eine nachfolgende Acetylierung am N-terminalen Schwanz zu ermöglichen. Allerdings hemmt die Acetylierung von H4 dessen Methylierung durch PRMT1.
Acetylierung
Es wird angenommen, dass die Acetylierung von Histonen kondensiertes Heterochromatin relaxiert, da die negative Ladung von Acetylgruppen die DNA-Phosphatrückgratladungen abstoßen kann, wodurch die Histonbindungsaffinität für DNA verringert wird. Diese Hypothese wurde durch die Entdeckung der Histon-Acetyltransferase (HAT)-Aktivität mehrerer Transkriptionsaktivatorkomplexe bestätigt. Die Histonacetylierung beeinflusst die Chromatinstruktur auf verschiedene Weise. Erstens kann es eine Markierung für die Bindung von Proteinen bereitstellen, die Bereiche enthalten, die die acetylierten Schwänze erkennen. Zweitens kann es die Funktion von Chromatin-Remodelern blockieren. Drittens neutralisiert es die positive Ladung von Lysinen. Die Acetylierung von Histon H4 an Lysin 16 ( H4K16ac ) ist besonders wichtig für die Chromatinstruktur und -funktion in einer Vielzahl von Eukaryoten und wird durch spezifische Histon-Lysin-Acetyltransferasen (HATs) katalysiert. H4K16 ist besonders interessant, da dies die einzige acetylierbare Stelle des N-terminalen Schwanzes von H4 ist und die Bildung einer kompakten Chromatinstruktur höherer Ordnung beeinflussen kann. Die Hypoacetylierung von H4K16 scheint eine verzögerte Rekrutierung von DNA-Reparaturproteinen an DNA-Schäden in einem Mausmodell des vorzeitigen Alterungssyndroms Hutchinson Gilford Progeria zu verursachen . H4K16Ac spielt auch eine Rolle bei der Transkriptionsaktivierung und der Aufrechterhaltung von Euchromatin .