KLF1 - KLF1
Krueppel-ähnlicher Faktor 1 ist ein Protein , das beim Menschen vom KLF1- Gen kodiert wird . Das Gen für KLF1 befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 19 und auf dem Mauschromosom 8. Der Krueppel-ähnliche Faktor 1 ist ein Transkriptionsfaktor , der für die ordnungsgemäße Reifung der erythroiden (roten Blutkörperchen) notwendig ist.
Struktur
Das Molekül hat zwei Domänen; die Transaktivierungsdomäne und die Chromatin- Remodellierungsdomäne. Der Carboxyl (C) -Terminus besteht aus drei C2H2-Zinkfingern , die an DNA binden, und der Amino (N) -Terminus ist prolinreich und sauer.
Funktion
Studien an Mäusen zeigten zunächst die kritische Funktion von KLF1 bei der hämatopoetischen Entwicklung. KLF1-defiziente (Knockout-) Mausembryonen weisen einen letalen anämischen Phänotyp auf, fördern die Transkription von adulten β-Globin nicht und sterben am embryonalen Tag 15. Eine Überexpression von KLF1 führt zu einer Verringerung der Anzahl zirkulierender Blutplättchen und beschleunigt den Beginn des β-Globin-Gens.
KLF1 koordiniert die Regulation von sechs Zellwegen, die alle für die terminale Erythroid-Differenzierung essentiell sind:
- Zellmembran & Zytoskelett
- Apoptose
- Hämsynthese & Transport
- Zellradfahren
- Eisenbeschaffung
- Globinkettenproduktion
Es wurde auch mit drei Hauptprozessen in Verbindung gebracht, die alle für die Transkription des β-Globin-Gens wesentlich sind:
- Chromatin Umbau
- Modulation des Gamma- Beta-Globin- Schalters
- Transkriptionsaktivierung
KLF1 bindet spezifisch an das "CACCC" -Motiv des β-Globin-Genpromotors. Wenn natürliche Promotionen im Promotor auftreten, kann beim Menschen eine β + -Thalassämie auftreten. Die Prävalenz von Thalassämie (2 Millionen weltweit tragen das Merkmal) macht KLF1 klinisch signifikant.
Klinische Bedeutung
Sequenzierungsbemühungen der nächsten Generation haben eine überraschend hohe Prävalenz von Mutationen in menschlichem KLF1 gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein KLF1-Nullkind gezeugt wird, liegt in Südchina bei etwa 1: 24.000. Mit vorgeburtlichen Bluttransfusionen und Knochenmarktransplantationen ist es möglich, ohne KLF1 geboren zu werden. Die meisten Mutationen in KLF1 führen zu einem rezessiven Funktionsverlust-Phänotyp, jedoch wurden bei Menschen und Mäusen semi-dominante Mutationen als Ursache für eine seltene vererbte Anämie CDA Typ IV identifiziert . Zusätzliche Familienstudien und klinische Forschungen enthüllten die Molekulargenetik des HPFH-KLF1-bedingten Zustands und etablierten KLF1 als neuartigen quantitativen Merkmalsort für HbF (HBFQTL6). Die Zulässigkeit der Rolle von KLF1 bei der Expression mehrerer RBC-Antigene wird durch eine Reihe bekannter KLF1-Mutationen belegt, die nach ihrer modifizierenden Geneffekt auf die lutherische Blutgruppe In (Lu), dh "Inhibitor of Lutheran", benannt sind. Interessanterweise sind keine lebenden homozygoten menschlichen Beispiele bekannt, was die embryonale Letalität von homozygoten KLF1-Mäusen bestätigt. Die In (Lu) -Mutanten sind für die KLF1-Funktion signifikant heteroinsuffizient, so dass RBC gebildet werden, aber es gibt einen offensichtlichen dominanten negativen Effekt auf die Expression des lutherischen Antigens (Basalzelladhäsionsmolekül), nach dem es benannt wurde, aber auch signifikant, aber etwas variabel Grad der Hemmung der Expression von Colton (Aquaporin1), Ok (CD147, dh EMMPRIN), Indianer (CD44), Duffy (Duffy-Antigen / Chemokinrezeptor oder Fy), Scianna (ERMAP), MN (Glycophorin A), Diego (Bande 3) , P1, i, AnWj (CD44) usw. Antigene auf der RBC-Membran, von denen einige mit KLF1-Mutationen überlappen könnten, was den Anteil der erblichen Persistenz von fötalem Hämoglobin mit CDA Typ IV verursacht .
Verweise
Externe Links
- Übersicht aller im PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : Q13351 (Krueppel-ähnlicher Faktor 1) im PDBe-KB .