Linkshänder (Protein) - Lefty (protein)

Lefty (Links-Rechts-Bestimmungsfaktoren) sind eine Klasse von Proteinen , die eng verwandte Mitglieder der TGF-beta- Superfamilie von Wachstumsfaktoren sind. Diese Proteine ​​werden sezerniert und spielen eine Rolle bei der Bestimmung der Links-Rechts-Asymmetrie von Organsystemen während der Entwicklung . Mutationen der Gene, die diese Proteine ​​kodieren, wurden mit Fehlbildungen der Links-Rechts-Achse in Verbindung gebracht, insbesondere in Herz und Lunge .

Geschichte

Lefty, ein divergentes Mitglied der Transforming Growth Factor-β ( TGF beta ) Superfamilie von Proteinen, wurde ursprünglich im Hamada-Labor an der Universität Osaka durch Deletionsscreening von cDNA- Bibliotheken in embryonalen P19-Karzinomzellen entdeckt, um Klone zu finden, die sich bei mit Retinsäure zur Differenzierung angeregt. Bei diesen Screens fanden die Forscher ein Gen, das ein vorläufiges Mitglied der TGF-beta-Superfamilie war, das überwiegend auf der linken Seite des Embryos exprimiert wurde und es treffend als Lefty bezeichnete. Wie andere Mitglieder der TGF-beta-Superfamilie wird Lefty als Präproprotein synthetisiert , was bedeutet, dass das Protein proteolytisch gespalten und ausgeschieden wird, um die aktive Form des Proteins zu produzieren. Linkshänder haben jedoch nur 20-25% Sequenzähnlichkeit mit anderen Mitgliedern der TGF-beta-Superfamilie. Lefty ist in allen Wirbeltieren konserviert und viele Arten haben mehr als ein Homolog. Mensch und Maus haben beispielsweise zwei Homologe, Lefty 1 und Lefty 2, deren unterschiedliche Expression zu unterschiedlichen Zwecken führt, während der Wirkmechanismus erhalten bleibt.

Funktion

Eine vereinfachte Darstellung der Gradienten von Nodal und Lefty im Mausembryo.

Lefty-Proteine ​​fungieren als Antagonisten des Nodal Signaling Pathways. Nodal ist ein weiteres Signalprotein, das für die Gastrulation, die Links-Rechts-Musterbildung und die Induktion des primitiven Knotens verantwortlich ist. Wenn das NODAL- Protein durch einen Embryo diffundiert, löst es mit den erforderlichen Rezeptoren und Korezeptoren die Nodal-Signalgebung im Gewebe aus. Aktivierte Knotensignale führen zur Transkription des Lefty-Gens. Das Protein wird dann exprimiert, proteolytisch gespalten und schließlich sezerniert. Der abgesonderte Lefty bindet an EGF-CFC-Proteine ​​wie der einäugige Stecknadelkopf bei Zebrafischen und verhindert, dass der essentielle Cofaktor mit dem NODAL / Activin-ähnlichen Rezeptorkomplex assoziiert . Dies wird wirksam blockieren Nodal - Signalisierung . Während der Induktion des Primitivstreifens beschränkt die Linke die Nodalaktivität auf das hintere Ende des Embryos, baut ein hinteres Signalzentrum auf und induziert die Bildung des Primitivstreifens und des Mesoderms . ( Weitere Informationen zum nodalen Signalweg finden Sie unter Nodaler Signalweg oder TGF-beta -Signalweg.)

Es gibt viele Unterschiede zwischen der linken und rechten Seite, einschließlich der Positionierung von Herz und Lunge. Mutationen in diesen Genen führen zu einer falschen Positionierung dieser Organe (z. B. Situs inversus ), oder im Falle einer konstitutiv inaktiven Linken wird der Embryo vollständig mesoderm und entwickelt sich nicht mehr. Während der Entwicklung von Wirbeltieren regulieren Lefty-Proteine ​​die Links-Rechts-Asymmetrie, indem sie den raumzeitlichen Einfluss des NODAL- Proteins kontrollieren . Lefty1 in der ventralen Mittellinie verhindert, dass das Signal des Cerberus (parakriner Faktor oder "Caronte") zur rechten Seite des Embryos gelangt. Diese raumzeitliche Kontrolle wird durch die Verwendung von zwei Quellen für ausgeschiedene Linkshänder erreicht. Während Lefty als Reaktion auf aktivierte Knotensignale produziert wird, wird es auch im anterioren viszeralen Endoderm (AVE) produziert und sezerniert . Das Gleichgewicht von Lefty von AVE und von Nodal Signaling führt zu der Musterung des Embryos und der Links-Rechts-Asymmetrie.

Klinische Bedeutung

Das richtige Funktionieren von Lefty ist entscheidend für die richtige Entwicklung von Herz, Lunge, Milz und Leber. Mutationen in Lefty, Lefty-A genannt, sind mit Links-Rechts-Musterungsdefekten verbunden. Diese Mutation kann angeborene Herzfehler aufgrund von Fehlbildungen, unterbrochener Vena cava inferior und fehlender Lungenasymmetrie (linke Lungenisomerie) verursachen. Lefty2 kann bei Endometriumblutungen eine Rolle spielen .

Linkshänder-1

Lefty-1 ist ein regulatorisches Gen, das eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der bei Säugetieren beobachteten internen Links-Rechts-Asymmetrie spielt. Das Lefty-1-Protein arbeitet mit zwei anderen Genen zusammen: Lefty-2 und Nodal. Da der primitive Knoten während der Entwicklung zum kranialen Ende des Embryos wandert, schleudern seine Zilien vorzugsweise Lefty-2 und Nodal zur linken Seite des Embryos. Diese beiden Gene kodieren für „Links“ und initiieren die Bildung von Herz, Milz und anderen inneren Organen, die sich bei einem typischen Menschen auf der linken Seite befinden. Lefty-1-Protein kann als Barriere zwischen dem linken und rechten Teil des Embryos angesehen werden, die die Diffusion von Lefty-2 und Nodal zur rechten Seite verhindert. Dadurch wird sichergestellt, dass die linksbestimmenden Moleküle auf ihre richtige Entwicklungsdomäne beschränkt sind. Bei Mäusen, bei denen Lefty-1 deletiert war, wurde eine Vielzahl von Defekten beobachtet, darunter linke Lungenisomerie, Situs inversus und Vorhofseptumdefekt ^[2] . Die hohe Inzidenz der linken Lungenisomerie bei den Knockout-Mäusen weist darauf hin, dass Lefty-1 selbst nicht an der Kodierung für Leftness beteiligt ist, sondern lediglich die korrekte Kompartimentierung der linksbestimmenden Moleküle gewährleistet. In Abwesenheit der Lefty-1-Barriere können Lefty-2 und Nodal zur rechten Seite diffundieren und die Entwicklung einer linken Lunge einleiten, die auf die linke Seite der Brusthöhle beschränkt sein sollte.

Verweise

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