Okkludieren - Occludin
Occludin ist ein Enzym ( EC 1,6 ), das NADH oxidiert . Es wurde zuerst in Epithelzellen als ein 65 kDa integrales Plasmamembranprotein identifiziert, das an den Tight Junctions lokalisiert ist . Zusammen mit Claudinen und Zonula occludens-1 (ZO-1) wurde Occludin als Grundnahrungsmittel von Tight Junctions angesehen , und obwohl gezeigt wurde, dass es die Bildung, Aufrechterhaltung und Funktion von Tight Junctions reguliert, blieb sein genauer Wirkmechanismus schwer fassbar und die meisten seiner Wirkungen wurden ursprünglich Konformationsänderungen nach selektiver Phosphorylierung und seiner redoxempfindlichen Dimerisierung zugeschrieben. Immer mehr Beweise zeigten jedoch, dass Occludin nicht nur in Epithel-/Endothelzellen vorhanden ist, sondern auch in großen Mengen in Zellen exprimiert wird, die keine Tight Junctions haben, aber einen sehr aktiven Stoffwechsel haben: Perizyten, Neuronen und Astrozyten, Oligodendrozyten, dendritische Zellen, Monozyten / Makrophagen-Lymphozyten und Myokard. Jüngste Arbeiten mit Molekularmodellierung, unterstützt durch biochemische und Lebendzellexperimente in menschlichen Zellen, zeigten, dass Occludin eine NADH-Oxidase ist, die kritische Aspekte des Zellstoffwechsels wie Glukoseaufnahme, ATP-Produktion und Genexpression beeinflusst. Darüber hinaus kann die Manipulation des Occludin-Gehalts in menschlichen Zellen die Expression von Glukosetransportern und die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie NFkB und Histondeacetylasen wie Sirtuinen beeinflussen, die sich unter Laborbedingungen als geeignet erwiesen haben, die HIV-Replikationsraten in infizierten menschlichen Makrophagen zu verringern.
Genstandort
Beim Menschen wird durch das OCLN- Gen kodiert, das sich auf dem langen (q) Arm von Chromosom 5 an Position q13.1 befindet. Das kanonische Gen ist 65.813 Basenpaare lang und umfasst die Basenpaare 69.492.292 bis 69.558.104. Sein Produkt ist 522 Aminosäuren lang.
Proteinstruktur
Die Struktur von Occludin kann in 9 Domänen unterteilt werden . Diese Domänen sind in zwei Gruppen unterteilt. 5 der Domänen sind intrazellulär und extrazellulär lokalisiert. Diese 5 Domänen werden durch die 4 Transmembrandomänen des Proteins getrennt. Die neun Domänen sind wie folgt:
- N-terminale Domäne (66 aa)
- Transmembrandomäne 1 (23 aa)
- extrazelluläre Schleife 1 (46 aa)
- Transmembrandomäne 2 (25 aa)
- intrazelluläre Schleife (10 aa)
- Transmembrandomäne 3 (25 aa)
- extrazelluläre Domäne 2 (48 aa)
- Transmembrandomäne 4 (22 aa)
- C-Terminus-Domäne (257 aa)
Es wurde experimentell gezeigt, dass die C-Terminus-Domäne für den korrekten Aufbau der Tight-Junction-Barrierefunktion erforderlich ist. Der C-Terminus interagiert auch mit mehreren zytoplasmatischen Proteinen der Junktionsplaque und interagiert mit Signalmolekülen, die für das Überleben der Zellen verantwortlich sind. Der N-Terminus von Occludin wurde experimentell mit einer Beteiligung an den Dicht-/Barriereeigenschaften von Tight Junctions in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass die extrazellulären Schleifen an der Regulierung der parazellulären Permeabilität beteiligt sind, und es wurde gezeigt, dass die zweite extrazelluläre Schleife an der Lokalisierung von Occludin an der Tight Junction beteiligt ist.
Funktion
Occludin ist ein wichtiges Protein in der Tight-Junction-Funktion. Studien haben gezeigt, dass Occludin nicht für die Tight-Junction-Montage wichtig ist, sondern für die Tight-Junction-Stabilität und Barrierefunktion. Tatsächlich zeigen MDCK-Zellen, denen Occludin und sein Homolog Tricellulin fehlt, ein weniger komplexes Tight-Junction-Strangnetzwerk und eine beeinträchtigte Barrierefunktion. Darüber hinaus zeigten Studien, in denen Mäusen die Occludin-Expression entzogen wurde, morphologische Stabilität in mehreren Epithelgeweben, aber auch chronische Entzündungen und Hyperplasie im Magenepithel, Verkalkung im Gehirn, Hodenatrophie, Verlust von zytoplasmatischen Granula in den Gallengangszellen der Speicheldrüse, und Ausdünnung des kompakten Knochens. Die phänotypische Reaktion dieser Mäuse auf den Mangel an Occludin legt nahe, dass die Funktion von Occludin komplexer ist als gedacht und mehr Arbeit erfordert.
Rolle bei Krebs
Occludin spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Barriereeigenschaften einer Tight Junction. Somit erhöht eine Mutation oder Abwesenheit von Occludin die epitheliale Undichtigkeit, was eine wichtige Barriere bei der Verhinderung der Metastasierung von Krebs ist. Es hat sich gezeigt, dass ein Verlust von Occludin oder eine abnormale Expression von Occludin eine verstärkte Invasion, reduzierte Adhäsion und eine signifikant reduzierte Funktion der Tight Junction in Brustkrebsgewebe verursacht. Darüber hinaus wiesen Patienten mit metastasierter Erkrankung signifikant niedrigere Occludinspiegel auf, was darauf hindeutet, dass der Verlust von Occludin und dadurch der Verlust der Integrität der Tight Junction bei der metastasierenden Entwicklung von Brustkrebs wichtig ist.
Occludin spielt auch bei der Apoptose eine wichtige Rolle. Der C-Terminus von Occludin ist wichtig beim Empfangen und Übertragen von Zellüberlebenssignalen. In Standardzellen führt der Verlust oder die Zerstörung von Occludin und anderen Tight-Junction-Proteinen zur Initiation der Apoptose über extrinsische Wege. Studien mit hoher Expression von Occludin in Krebszellen haben gezeigt, dass Occludin mehrere wichtige Eigenschaften der Krebsproliferation abschwächt. Die Anwesenheit von Occludin verringerte die zelluläre Invasivität und Motilität, erhöhte die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber apoptogenen Faktoren und verringerte die Tumorentstehung und Metastasierung der Krebszellen. Insbesondere hat Occludin eine starke hemmende Wirkung auf die Raf1-induzierte Tumorentstehung. Der genaue Mechanismus, wie Occludin das Fortschreiten von Krebs verhindert, ist jedoch nicht bekannt, aber es wurde gezeigt, dass das Fortschreiten von Krebs mit dem Verlust von Occludin oder der Stilllegung des OCLN-Gens verbunden ist.
Krankheitsverknüpfung
Die Störung der Occludinregulation ist ein wichtiger Aspekt einer Reihe von Krankheiten. Strategien zur Verhinderung und/oder Umkehrung der Occludin-Herunterregulierung können ein wichtiges therapeutisches Ziel sein. Mutationen von Occludin werden als Ursache für bandförmige Verkalkung mit einfacher Gyration und Polymikrogyrie (BLC-PMG) angesehen. BLC-PMG ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurologische Erkrankung.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass Occludin mit Tight-Junction-Protein 2 , YES1 und Tight-Junction-Protein 1 (ZO-1) interagiert .
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
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