Ziconotid - Ziconotide

Ziconotid
Strukturformel von Ziconotide.png
Ziconotid 1DW5.png
Klinische Daten
AHFS / Drugs.com Monographie
Lizenzdaten
Wege
Verwaltung		 Intrathekal – über einen Katheter direkt in die Liquor cerebrospinalis
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 50%
Beseitigung Halbwertszeit 2,9 bis 6,5 Stunden
Ausscheidung <1% Urin
Bezeichner
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte 100.212.174 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 102 H 172 N 36 O 32 S 7
Molmasse 2 639 .14  g · mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • C[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@H](C(= O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(= O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(= O)NCC(=O)N1)CCCCN)CCCCN)N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N3 )CO)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]( NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC2=O)CO)CCCNC(=N)N)CC (C)C)CCSC)CC4=CC=C(C=C4)O)CC(=O)O)C(=O)N)CCCCN)CO)CCCNC(=N)N)CCCCN
  • InChI=1S/C102H172N36O32S7/c1-50(2)34-63-91(161)127-62(26-33-171-5)90(160)129-64(35-53-22-24-54( 143)25-23-53)92(162)130-65(36-78(148)149)93(163)135-72-48-175-173-45-69(80(108)150)133- 86(156)58(18-8-12-29-105)121-76(146)39-117-85(155)66(41-139)131-88(158)61(21-15-32- 114-102(111)112)126-96(166)70-46-176-177-47-71(97(167)132-68(43-141)95(165)125-60(87(157) 128-63)20-14-31-113-101(109)110)134-89(159)59(19-9-13-30-106)123-81(151)51(3)119-74( 144)37-115-83(153)56(16-6-10-27-103)120-75(145)38-116-84(154)57(17-7-11-28-104)124- 82(152)55(107)44-172-174-49-73(137-98(72)168)99(169)138-79(52(4)142)100(170)118-40-77( 147)122-67(42-140)94(164)136-70/h22-25,50-52,55-73,79,139-143H,6-21,26-49,103-107H2,1-5H3,(H2 ,108,150)(H,115,153)(H,116,154)(H,117,155)(H,118,170)(H,119,144)(H,120,145)(H,121,146)(H,122,147)(H,123,151)(H ,124,152)(H,125,165)(H,126,166)(H,127,161)(H,128,157)(H,129,160)(H,130,162)(H,131,158)(H,132,167)(H,133,156)(H ,134,159)(H,135,163)(H,136,164)(H,137,168)(H,138,169)(H,148,149)(H4,109,110,113) (H4,111.112,114)/t51-,52+,55-,56-,57-,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67- ,68-,69-,70-,71-,72-,73-,79-/m0/s1 ☒n
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Ziconotid ( SNX-111 ; Prialt ), wegen seines Verabreichungsweges auch intrathekales Ziconotid (ITZ) genannt, ist ein atypisches Analgetikum zur Linderung von starken und chronischen Schmerzen . Abgeleitet von Conus magus , einer Kegelschnecke, ist es die synthetische Form eines ω- Conotoxin- Peptids . Es ist 1000-mal so stark wie Morphin .

Im Dezember 2004 genehmigte die Food and Drug Administration Ziconotid, wenn es mit einem intrathekalen Pumpensystem als Infusion in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit verabreicht wird .

Entdeckung

Ziconotide wird aus dem Toxin der abgeleiteten Kegelschnecke Spezies Conus magus . Wissenschaftler sind seit den ersten Untersuchungen Ende der 1960er Jahre durch Baldomero Olivera von den Auswirkungen der Tausenden von Chemikalien in Meeresschneckengiften fasziniert . Olivera, jetzt Professor für Biologie an der University of Utah , wurde von Berichten über die tödlichen Auswirkungen dieser Giftstoffe aus seiner Kindheit auf den Philippinen inspiriert. Ziconotide wurde in den frühen 1980er Jahren vom Forscher Michael McIntosh von der University of Utah entdeckt, als er gerade die High School beendet hatte und mit Baldomero Olivera zusammenarbeitete.

Ziconotide wurde von der Elan Corporation zu einem künstlich hergestellten Medikament entwickelt. Es wurde am 28. Dezember 2004 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration und am 22. Februar 2005 von der Europäischen Kommission unter dem Namen Prialt zum Verkauf zugelassen . Azur Pharma erwarb 2010 die weltweiten Rechte (außer Europa) an Prialt.

Wirkmechanismus

Ziconotid ist ein hydrophiles Molekül, das in Wasser frei löslich ist und in Methyl-t-butylether praktisch unlöslich ist . Ziconotide wirkt als selektive N-Typ - spannungsabhängigen Calciumkanal - Blocker . Diese Aktion hemmt die Freisetzung von pro- nozizeptiven Neurotransmittern wie Glutamat , Calcitonin gene-related peptide (CGRP) und Substanz P im Gehirn und Rückenmark , was zu einer Schmerzlinderung.

Therapeutischer Einsatz

Aufgrund der schwerwiegenden Nebenwirkungen oder der fehlenden Wirksamkeit bei häufigerer Verabreichung, wie oral oder intravenös, muss Ziconotid intrathekal (dh direkt in die Rückenmarksflüssigkeit) verabreicht werden . Da dies die teuerste und invasivste Methode der Arzneimittelverabreichung ist und zusätzliche Risiken birgt, wird die Ziconotid-Therapie im Allgemeinen als angemessen (wie durch den von der FDA in den USA zugelassenen Anwendungsbereich belegt) nur für die „Behandlung schwerer chronischer Schmerzen“ angesehen bei Patienten, bei denen eine intrathekale (IT) Therapie gerechtfertigt ist und die andere Behandlungen wie systemische Analgetika , Zusatztherapien oder IT- Morphin nicht vertragen oder darauf refraktieren . Es wird derzeit geforscht, ob Ziconotid so formuliert werden kann, dass es auf weniger invasive Weise verabreicht werden kann.

Dies muss jedoch abgewogen werden gegen das hohe Niveau der Schmerztherapie , sowohl in Bezug auf Grad und Dauer, als auch die offensichtliche Unverträglichkeit und andere Anzeichen einer Abhängigkeit auch nach längerer Behandlung sowie die Notwendigkeit von Alternativen zu anderen Therapien, die nicht funktioniert haben für den Patienten. Ziconotid ist auch bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden psychischen Störungen (z. B. Psychosen ) kontraindiziert , da nachgewiesen ist, dass sie anfälliger für bestimmte schwere Nebenwirkungen sind.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindel, Übelkeit , Verwirrtheit, Nystagmus und Kopfschmerzen. Andere können Schwäche, Hypertonie , Ataxie , Sehstörungen, Anorexie , Somnolenz , Unsicherheit in den Füßen, Schwindel , Harnverhalt, Juckreiz, vermehrtes Schwitzen, Durchfall , Übelkeit , Erbrechen, Asthenie , Fieber , Schüttelfrost, Sinusitis , Muskelkrämpfe, Myalgie, Schlaflosigkeit umfassen , Angst , Amnesie, Nystagmus , Zittern , Gedächtnisstörungen und induzierte psychiatrische Störungen. Andere Nebenwirkungen, die weniger häufig, aber immer noch klinisch signifikant sind, umfassen auditive und visuelle Halluzinationen , Selbstmordgedanken, akutes Nierenversagen, Vorhofflimmern , kardiovaskuläre Unfälle, Sepsis , neue oder sich verschlimmernde Depressionen, Paranoia, Desorientierung, Meningitis und Krampfanfälle . Daher ist es bei Personen mit einer Vorgeschichte von Psychosen , Schizophrenie , klinischer Depression und bipolarer Störung kontraindiziert . Jüngste Vorfälle, die einen Zusammenhang zwischen einer intrathekalen Ziconotid-Behandlung und einem erhöhten Suizidrisiko nahelegen, haben zu Forderungen nach einer strengen und fortlaufenden psychiatrischen Überwachung von Patienten geführt, um Suizide bei gefährdeten Personen zu vermeiden. Ein Gegenmittel ist nicht bekannt.

Struktur

Ziconotide ist ein Peptid mit der Aminosäuresequenz H- Cys - Lys - Gly -Lys-Gly- Ala -Lys-Cys- Ser - Arg - Leu - Met - Tyr - Asp -Cys-Cys- Thr -Gly- Ser -Cys -Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH 2 (CKGKGAKCSRLMYDCCTGSCRSGKC-NH2) und enthält 3 Disulfidbindungen (Cys1-Cys16, Cys8-Cys20 und Cys15-Cys25).

Patente

Das Medikament wurde von Neurex Corp. patentiert, einem US-amerikanischen Unternehmen, das 1998 von der irischen Élan Corporation, plc. Elan übertragene US-Patente umfassen 5,859,186 , 5,795,864, 5,770,690 , 5,587,454 und 5,587,454 .

Verweise

Externe Links