CREB - CREB

Nicht zu verwechseln mit Clean Renewable Energy Bonds .

CREB (oben) ist ein Transkriptionsfaktor , der DNA binden kann (unten) und die Genexpression regulieren kann .

CREB-TF (CREB, cAMP response element-binding protein ) ist ein zellulärer Transkriptionsfaktor . Es bindet an bestimmte DNA- Sequenzen, die als cAMP-Response-Elemente (CRE) bezeichnet werden, und erhöht oder verringert dadurch die Transkription der Gene . CREB wurde erstmals 1987 als cAMP- responsiver Transkriptionsfaktor beschrieben, der das Somatostatin- Gen reguliert .

Gene, deren Transkription durch CREB reguliert wird, umfassen: c-fos , BDNF , Tyrosinhydroxylase , zahlreiche Neuropeptide (wie Somatostatin , Enkephalin , VGF , Corticotropin-Releasing-Hormon ) und Gene, die an der zirkadianen Uhr von Säugetieren ( PER1 , PER2 ) beteiligt sind.

CREB ist in Struktur und Funktion eng verwandt mit CREM ( cAMP Response Element Modulator ) und ATF-1 ( Activating Transcription Factor-1 ) Proteinen. CREB-Proteine ​​werden in vielen Tieren, einschließlich Menschen, exprimiert.

CREB spielt eine gut dokumentierte Rolle bei der neuronalen Plastizität und der Bildung des Langzeitgedächtnisses im Gehirn und hat sich als integraler Bestandteil der Bildung des räumlichen Gedächtnisses erwiesen . Die Herunterregulierung von CREB wird mit der Pathologie der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht, und die Erhöhung der Expression von CREB wird als mögliches therapeutisches Ziel für die Alzheimer-Krankheit in Betracht gezogen. CREB spielt auch eine Rolle beim Photoentrainment bei Säugetieren.

Untertypen

Die folgenden Gene kodieren für CREB oder CREB-ähnliche Proteine:

Struktur

Allgemeine Struktur des CREB-Proteins.

CREB-Proteine ​​werden durch Phosphorylierung von verschiedenen Kinasen, einschließlich PKA , und Ca 2+ /Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen am Serin-133-Rest aktiviert . Wenn es aktiviert ist, rekrutiert das CREB-Protein andere transkriptionelle Coaktivatoren, um an die 5'-stromaufwärts gelegene Region des CRE-Promotors zu binden. Hydrophobe Leucin-Aminosäuren befinden sich entlang der inneren Kante der Alpha-Helix. Diese Leucinreste binden fest an Leucinreste eines anderen CREB-Proteins und bilden ein Dimer. Diese Kette von Leucinresten bildet das Leucin-Zipper-Motiv . Das Protein hat auch ein Magnesiumion, das die Bindung an DNA erleichtert.

cAMP-Antwortelement

Das cAMP-Response-Element (CRE) ist das Response-Element für CREB, das die hochkonservierte Nukleotidsequenz 5'-TGACGTCA-3' enthält. CRE-Stellen werden typischerweise stromaufwärts von Genen gefunden, innerhalb der Promotor- oder Enhancer- Regionen. Es gibt ungefähr 750.000 palindromische und Half-Site-CREs ​​im menschlichen Genom. Die Mehrheit dieser Stellen bleibt jedoch aufgrund der Cytosin- Methylierung ungebunden , die die Proteinbindung physikalisch behindert.

Wirkmechanismus

Ein typischer (wenn auch etwas vereinfachter) Ablauf ist folgender: Ein Signal trifft an der Zelloberfläche ein, aktiviert den entsprechenden Rezeptor, was zur Produktion eines zweiten Botenstoffes wie cAMP oder Ca 2+ führt , der wiederum ein Protein aktiviert Kinase . Diese Proteinkinase transloziert in den Zellkern , wo sie ein CREB-Protein aktiviert. Das aktivierte CREB-Protein bindet dann an eine CRE-Region und wird dann von CBP (CREB-bindendes Protein) daran gebunden , das es koaktiviert und es ihm ermöglicht, bestimmte Gene ein- oder auszuschalten. Die DNA-Bindung von CREB wird über seine basische Leucin-Zipper-Domäne ( bZIP-Domäne ) vermittelt, wie im Bild dargestellt.

Funktion im Gehirn

CREB hat viele Funktionen in vielen verschiedenen Organen, und einige seiner Funktionen wurden in Bezug auf das Gehirn untersucht. Es wird angenommen, dass CREB-Proteine ​​in Neuronen an der Bildung von Langzeitgedächtnissen beteiligt sind; dies wurde bei der Meeresschnecke Aplysia , der Fruchtfliege Drosophila melanogaster , bei Ratten und bei Mäusen gezeigt (siehe CREB in Molecular and Cellular Cognition ). CREB ist für das späte Stadium der langfristigen Potenzierung notwendig . CREB spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Drogensucht und noch mehr bei der psychischen Abhängigkeit . Es gibt Aktivator- und Repressorformen von CREB. Fliegen, die gentechnisch verändert wurden, um die inaktive Form von CREB zu überexprimieren, verlieren ihre Fähigkeit, das Langzeitgedächtnis zu behalten. CREB ist auch für das Überleben von Neuronen wichtig, wie in gentechnisch veränderten Mäusen gezeigt wurde, bei denen CREB und CREM im Gehirn deletiert wurden. Wenn CREB im gesamten sich entwickelnden Mausembryo verloren geht, sterben die Mäuse unmittelbar nach der Geburt, was wiederum die kritische Rolle von CREB bei der Förderung des neuronalen Überlebens unterstreicht.

Krankheitsverknüpfung

Eine Störung der CREB-Funktion im Gehirn kann zur Entwicklung und zum Fortschreiten der Huntington-Krankheit beitragen .

Anomalien eines Proteins, das mit der KID-Domäne von CREB, dem CREB-bindenden Protein (CBP) , interagiert, wird mit dem Rubinstein-Taybi-Syndrom in Verbindung gebracht .

Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Unterfunktion von CREB mit einer Major Depression assoziiert ist . Depressive Ratten mit einer Überexpression von CREB im Gyrus dentatus verhielten sich ähnlich wie Ratten, die mit Antidepressiva behandelt wurden. Aus Obduktionsuntersuchungen wurde auch gezeigt, dass die Kortizes von Patienten mit unbehandelter Major Depression im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und Patienten, die mit Antidepressiva behandelt wurden, reduzierte Konzentrationen von CREB aufweisen. Die Funktion von CREB kann über einen Signalweg moduliert werden, der aus der Bindung von Serotonin und Noradrenalin an postsynaptische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren resultiert . Eine Dysfunktion dieser Neurotransmitter wird auch mit einer schweren depressiven Störung in Verbindung gebracht.

CREB soll auch am Wachstum einiger Krebsarten beteiligt sein.

Beteiligung an circadianen Rhythmen

Das Entrainment der zirkadianen Uhr von Säugetieren wird durch Lichtinduktion von PER hergestellt . Licht erregt melanopsinhaltige lichtempfindliche retinale Ganglienzellen, die über den retinohypothalamischen Trakt (RHT) Signale an den suprachiasmatischen Kern (SCN) senden . Die Anregung des RHT signalisiert die Freisetzung von Glutamat, das von NMDA-Rezeptoren auf SCN aufgenommen wird, was zu einem Calciumeinstrom in das SCN führt. Calcium induziert die Aktivität von Ca 2+ / Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen , was zur Aktivierung von PKA , PKC und CK2 führt . Diese Kinasen phosphorylieren CREB dann auf zirkadiane Weise, die die nachgelagerte Genexpression weiter reguliert. Das phosphorylierte CREB erkennt das cAMP-Antwortelement und dient als Transkriptionsfaktor für Per1 und Per2 , zwei Gene, die die zirkadiane Uhr von Säugetieren regulieren. Diese Induktion des PER-Proteins kann die zirkadiane Uhr zu Hell-Dunkel-Zyklen mitreißen, hemmt ihre eigene Transkription über eine Transkriptions-Translations-Feedback-Schleife, die die zirkadiane Uhr vorrücken oder verzögern kann. Allerdings ist die Reaktionsfähigkeit der PER1- und PER2-Proteininduktion nur während der subjektiven Nacht signifikant.

Entdeckung der CREB-Beteiligung an circadianen Rhythmen

Michael Greenberg demonstrierte erstmals 1993 die Rolle von CREB in der zirkadianen Uhr von Säugetieren durch eine Reihe von Experimenten, die phasenspezifische Lichtpulse mit der CREB-Phosphorylierung korrelierten. In vitro erhöhte Licht während der subjektiven Nacht eher die Phosphorylierung von CREB als die CREB-Proteinspiegel. In vivo korrelierten Phasenverschiebungs-induzierende Lichtpulse während der subjektiven Nacht mit der CREB-Phosphorylierung im SCN. Experimente von Gunther Schutz im Jahr 2002 zeigten, dass mutierte Mäuse, denen die Ser142-Phosphorylierungsstelle fehlt, das taktregulierende Gen mPer1 als Reaktion auf einen Lichtimpuls nicht induzieren konnten. Darüber hinaus hatten diese mutierten Mäuse Schwierigkeiten, zu Hell-Dunkel-Zyklen zu gelangen.

Siehe auch

Verweise

Literaturverzeichnis
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Externe Links