Kathepsin B - Cathepsin B
Cathepsin B gehört zu einer Familie lysosomaler Cysteinproteasen und spielt eine wichtige Rolle bei der intrazellulären Proteolyse. Beim Menschen wird Cathepsin B vom CTSB- Gen kodiert . Cathepsin B wird bei bestimmten Krebsarten, bei prämalignen Läsionen und bei verschiedenen anderen pathologischen Zuständen hochreguliert.
Struktur
Gen
Das CTSB- Gen befindet sich auf Chromosom 8p 22 und besteht aus 13 Exons . Der Promotor des CTSB-Gens enthält eine GC-reiche Region mit vielen SP1-Stellen, die den Housekeeping-Genen ähnlich ist . Für dieses Gen wurden mindestens fünf Transkriptvarianten gefunden, die das gleiche Protein kodieren.
Protein
Cathepsin B wird am rauen endoplasmatischen Retikulum als Präproenzym von 339 Aminosäuren mit einem Signalpeptid von 17 Aminosäuren synthetisiert. Procathepsin B von 43/46 kDa wird dann zum Golgi-Apparat transportiert , wo Cathepsin B gebildet wird. Reifes Cathepsin B besteht aus einer schweren Kette von 25-26 kDa und einer leichten Kette von 5 kDa, die durch ein Dimer von Disulfid verbunden sind.
Funktion
Cathepsin B kann die Aktivität anderer Proteasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinase , Urokinase (Serinprotease Urokinase-Plasminogen-Aktivator) und Cathepsin D verstärken , und hat daher eine wesentliche Position für die Proteolyse von extrazellulären Matrixkomponenten, interzelluläre Kommunikationsunterbrechung und reduzierten Protease-Inhibitor Ausdruck. Es ist auch an der Autophagie und am Katabolismus beteiligt , was bei Tumormalignomen von Vorteil ist, und es ist möglicherweise an der spezifischen Immunresistenz beteiligt . Darüber hinaus wurde kürzlich festgestellt, dass es eine geringe Ligaseaktivität mit der Fähigkeit besitzt, Peptidfragmente über eine Amidbindung zu binden.
Klinische Bedeutung
Cathepsin B wurde als potenziell wirksamer Biomarker für eine Vielzahl von Krebsarten vorgeschlagen . Die Überexpression von Cathepsin B korreliert mit invasiven und metastasierten Krebsarten. Cathepsin B wird während des Stoffwechsels im Muskelgewebe produziert. Es ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und ist mit der Neurogenese, insbesondere im Gyrus dentatus der Maus, verbunden . Eine breite Palette von Krankheiten führt zu erhöhten Cathepsin-B-Spiegeln, die zahlreiche pathologische Prozesse einschließlich Zelltod , Entzündung und Produktion toxischer Peptide verursachen. Mit Fokus auf neurologische Erkrankungen haben Cathepsin B-Gen-Knockout-Studien in einem epileptischen Nagetiermodell gezeigt, dass Cathepsin B einen erheblichen Anteil des apoptotischen Zelltods verursacht, der als Folge der Induktion von Epilepsie auftritt . Die Cathepsin-B-Inhibitor-Behandlung von Ratten, bei denen ein Anfall induziert wurde, führte zu verbesserten neurologischen Scores, Lernfähigkeit und stark reduziertem neuronalen Zelltod und pro-apoptotischen Zelltodpeptiden. In ähnlicher Weise haben Cathepsin-B-Gen-Knockout- und Cathepsin-B-Inhibitor-Behandlungsstudien in Mausmodellen mit Schädel-Hirn-Trauma gezeigt, dass Cathepsin B der Schlüssel zu der resultierenden neuromuskulären Dysfunktion, Gedächtnisverlust, neuronalem Zelltod und erhöhter Produktion von pro-nekrotischen und pro-apoptotischen ist Zelltodpeptide. In ischämischen nicht-menschlichen Primaten- und Nagetiermodellen verhinderte die Cathepsin-B-Inhibitor-Behandlung einen signifikanten Verlust von Gehirnneuronen, insbesondere im Hippocampus . In einem Streptococcus pneumoniae- Meningitis- Nagetiermodell verbesserte die Behandlung mit einem Cathepsin-B-Inhibitor den klinischen Verlauf der Infektion erheblich und reduzierte die Gehirnentzündung und das entzündliche Interleukin-1β (IL1-β) und den Tumornekrosefaktor-α ( TNF-α ). In einem transgenen Alzheimer- Tiermodell (AD), das menschliches Amyloid-Vorläuferprotein (APP) exprimiert, das die Wildtyp-Beta-Sekretase-Stellensequenz enthält, die bei den meisten AD-Patienten oder in Meerschweinchen gefunden wird, die ein natürliches Modell der menschlichen Wildtyp-APP-Verarbeitung sind , die genetische Deletion des Cathepsin B-Gens oder die chemische Hemmung der Gehirnaktivität von Cathepsin B führte zu einer signifikanten Verbesserung der Gedächtnisdefizite, die sich bei solchen Mäusen entwickeln, und reduzierte die Konzentration von neurotoxischem Abeta in voller Länge (1-40/42) und dem besonders schädlichen Pyroglutamat Abeta (3-40/42), von denen angenommen wird, dass sie die Krankheit verursachen. Bei einem nicht-transgenen seneszenzbeschleunigten Mausstamm, der auch APP mit der Wildtyp-Beta-Sekretase-Sequenz enthält, senkte die Behandlung mit Bilobalid, einem Extrakt aus Gingko-biloba- Blättern, auch die Gehirnabeta durch Hemmung von Cathepsin B. siRNA- Silencing oder chemische Hemmung von Cathepsin B in primären Hippocampuszellen von Nagetieren oder chromaffinen Rinderzellen , die eine Beta-Sekretase-Aktivität des menschlichen Wildtyps aufweisen, reduziert die Sekretion von Abeta über den regulierten sekretorischen Weg. Mutationen im CTSB- Gen wurden mit tropischer Pankreatitis, einer Form der chronischen Pankreatitis, in Verbindung gebracht .
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass Cathepsin B interagiert mit:
Cathepsin B wird gehemmt durch:
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
Externe Links
- Die MEROPS Online-Datenbank für Peptidasen und ihre Inhibitoren: C01.060
- Cathepsin+B an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
