Corepressor - Corepressor
In der Molekularbiologie ist ein Corepressor ein Molekül, das die Expression von Genen unterdrückt . In Prokaryoten sind Co-Pressoren kleine Moleküle, während in Eukaryoten Co-Pressoren Proteine sind . Ein Corepressor bindet nicht direkt an DNA , sondern reguliert indirekt die Genexpression, indem er an Repressoren bindet .
Ein Corepressor reguliert die Expression von Genen herunter (oder unterdrückt), indem er an einen Repressor- Transkriptionsfaktor bindet und diesen aktiviert . Der Repressor wiederum bindet an die Operatorsequenz eines Gens ( DNA- Segment, an das ein Transkriptionsfaktor bindet, um die Genexpression zu regulieren), wodurch die Transkription dieses Gens blockiert wird.
Funktion
Prokaryoten
In Prokaryoten wird der Begriff Corepressor verwendet, um den aktivierenden Liganden eines Repressorproteins zu bezeichnen . Beispielsweise kann der E. coli- Tryptophan-Repressor (TrpR) nur an DNA binden und die Transkription des trp- Operons unterdrücken, wenn sein Corepressor Tryptophan daran gebunden ist. TrpR in Abwesenheit von Tryptophan ist als Aporepressor bekannt und ist bei der Unterdrückung der Gentranskription inaktiv. Das Trp-Operon kodiert für Enzyme, die für die Synthese von Tryptophan verantwortlich sind. Daher bietet TrpR einen negativen Rückkopplungsmechanismus , der die Biosynthese von Tryptophan reguliert .
Kurz gesagt fungiert Tryptophan als ein Co-Pressor für seine eigene Biosynthese.
Eukaryoten
Bei Eukaryoten ist ein Corepressor ein Protein, das an Transkriptionsfaktoren bindet . In Abwesenheit von Corepressoren und in Gegenwart von Coaktivatoren regulieren Transkriptionsfaktoren die Genexpression hoch. Coaktivatoren und Corepressoren konkurrieren um die gleichen Bindungsstellen an Transkriptionsfaktoren. Ein zweiter Mechanismus , durch den Co - Repressoren kann repress Transkriptionsinitiations wenn sie an Transkriptionsfaktor / DNA - Komplexe gebunden ist , durch die Einstellung von Histon - Deacetylasen , die katalysieren die Entfernung der Acetyl - Gruppen von Lysin - Resten. Dies erhöht die positive Ladung der Histone, was die elektrostatische Anziehung zwischen den positiv geladenen Histonen und der negativ geladenen DNA verstärkt, wodurch die DNA für die Transkription weniger zugänglich wird.
Beim Menschen sind mehrere Dutzend bis mehrere Hundert Korepressoren bekannt, je nachdem, mit welcher Sicherheit die Charakterisierung eines Proteins als Korepressoren erfolgen kann.
Beispiele für Corepressoren
NCoR
NCoR (nuklearer Rezeptor- Corepressor ) bindet direkt an die D- und E-Domänen nukleärer Rezeptoren und unterdrückt deren transkriptionelle Aktivität. Histondeacetylasen der Klasse I werden von NCoR über SIN3 rekrutiert, und NCoR bindet direkt an Histondeacetylasen der Klasse II .
Silencing Mediator für Retinoid- und Schilddrüsenhormonrezeptoren
SMRT (Silencing Mediator of Retinoic Acid and Thyroid Hormone Receptor), auch bekannt als NCoR2 , ist ein alternativ gespleißtes SRC-1 (Steroidrezeptor-Koaktivator-1). Es wird durch MAPKKK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase-Kinase) bzw. Casein-Kinase-2-Phosphorylierung negativ und positiv beeinflusst. SMRT hat zwei Hauptmechanismen: Erstens rekrutiert SMRT ähnlich wie NCoR auch Klasse-I- Histondeacetylasen über SIN3 und bindet direkt an Klasse-II- Histondeacetylasen . Zweitens bindet und maskiert es Komponenten der allgemeinen Transkriptionsmaschinerie, wie den Transkriptionsfaktor II B .
Rolle in biologischen Prozessen
Es ist bekannt, dass Corepressoren die Transkription durch verschiedene Aktivierungs- und Inaktivierungszustände regulieren.
NCoR und SMRT fungieren als Corepressor-Komplex, um die Transkription zu regulieren, indem sie aktiviert werden, sobald der Ligand gebunden ist. Knockouts von NCoR führten zum Tod des Embryos, was auf seine Bedeutung für die Entwicklung von Erythrozyten, Thymus und neuralen Systemen hinweist.
Mutationen in bestimmten Korepressoren können zu einer Deregulierung von Signalen führen. SMRT trägt zur Entwicklung des Herzmuskels bei, wobei Knockouts des Komplexes zu weniger entwickelten Muskeln und Fehlentwicklungen führen.
NCoR hat sich auch als wichtiger Kontrollpunkt bei Prozessen wie Entzündungen und Makrophagenaktivierung erwiesen.
Neuere Erkenntnisse deuten auch auf die Rolle des Corepressors RIP140 bei der metabolischen Regulierung der Energiehomöostase hin.
Klinische Bedeutung
Krankheiten
Da Korepressoren an einem großen Bereich der Genexpression beteiligt sind und diese regulieren, überrascht es nicht, dass abweichende Korepressoren-Aktivitäten Krankheiten verursachen können.
Akute myeloische Leukämie (AML) ist ein hochtödlicher Blutkrebs, der durch unkontrolliertes myeloisches Zellwachstum gekennzeichnet ist. Zwei homologe Corepressorgene, BCOR (BCL6 Corepressor) und BCORL1, werden bei AML- Patienten wiederholt mutiert . BCOR arbeitet mit mehreren Transkriptionsfaktoren und spielt bekanntlich eine wichtige regulatorische Rolle in der Embryonalentwicklung. Klinische Ergebnisse zeigten somatische BCOR- Mutationen bei ~4 % einer nicht ausgewählten Gruppe von AML- Patienten und ~17 % bei einer Untergruppe von Patienten, bei denen bekannte AML- verursachende Mutationen fehlen. In ähnlicher Weise ist BCORL1 ein Korepressor, der zelluläre Prozesse reguliert und bei ~6% der getesteten AML- Patienten mutiert ist . Diese Studien weisen auf einen starken Zusammenhang zwischen Corepressor-Mutationen und AML hin . Weitere Corepressor-Forschung könnte potenzielle therapeutische Angriffspunkte für AML und andere Krankheiten aufdecken .
Therapeutisches Potenzial
Corepressoren bieten viele potenzielle Möglichkeiten für Medikamente, die auf eine Vielzahl von Krankheiten abzielen.
Eine BCL6- Hochregulierung wird bei Krebsarten wie diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCLs) , Dickdarmkrebs und Lungenkrebs beobachtet . BCL-6-Corepressor , SMRT , NCoR und andere Corepressoren sind in der Lage, mit BCL6 zu interagieren und diese transkriptionell zu unterdrücken . Es wurde gezeigt, dass niedermolekulare Verbindungen wie synthetische Peptide , die auf BCL6- und Corepressor-Interaktionen abzielen , sowie andere Protein-Protein-Interaktionsinhibitoren Krebszellen effektiv abtöten.
Aktivierter Leber-X-Rezeptor (LXR) bildet einen Komplex mit Kopressoren, um die Entzündungsreaktion bei rheumatoider Arthritis zu unterdrücken , was LXR- Agonisten wie GW3965 zu einer möglichen therapeutischen Strategie macht. Ursodesoxycholsäure (UDCA) hemmt durch Hochregulierung des mit dem Corepressor kleinen Heterodimer-Partner interagierenden Leucin-Zipper-Proteins (SMILE) die Expression von IL-17, einem entzündlichen Zytokin , und unterdrückt Th17-Zellen, die beide an rheumatoider Arthritis beteiligt sind . Diese Wirkung ist beim Menschen dosisabhängig, und es wird angenommen, dass UCDA ein weiteres prospektives Mittel zur Therapie der rheumatoiden Arthritis ist .
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- Co-Repressor+Proteine der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
